ауто-ТСКК — трансплантация аутологичных стволовых клеток периферической крови

БСВ — бессобытийная выживаемость

ВНЛ — В-клеточная лимфома неклассифицируемая

ДВККЛ — диффузная В-крупноклеточная лимфома

ДИ — доверительный интервал

КМ — костный мозг

КТ — компьютерная томография

ЛБ — лимфома Беркитта

ЛДГ — лактатдегидрогеназа

ЛУ — лимфатические узлы

ОВ — общая выживаемость

ПЛ — продолжает лечение

ПР — полная ремиссия

СМЖ — спинномозговая жидкость

ХТ — химиотерапия

ЦНС — центральная нервная система

DHL — double-hit лимфома

IGH — тяжелые цепи иммуноглобулина

IGL, IGK — легкие цепи иммуноглобулина

В-клеточная лимфома неклассифицируемая (ВНЛ), занимающая промежуточное положение между диффузной В-крупноклеточной лимфомой (ДВККЛ) и лимфомой Беркитта (ЛБ), — одна из наиболее агрессивных. Отличительной особенностью ВНЛ является одновременное наличие морфологических, иммунофенотипических и цитогенетических признаков как ДВККЛ, так и Л.Б. Однако диагноз ВНЛ может быть установлен только в случае, если по своим биологическим характеристикам опухоль не соответствует критериям ни ДВККЛ, ни ЛБ [1, 2]. ВНЛ относится к редким лимфомам (менее 1% от всех лимфом и около 4% от всех агрессивных лимфом). До 2008 г. пациентам с ВНЛ устанавливали диагноз «беркиттоподобная лимфома (Burkitt-like lymphoma)», и только в классификации ВОЗ 2008 г. данная лимфома выделена в качестве отдельной нозологической формы [1, 3]. Наличием перестройки гена MYC характеризуется 35—50% ВНЛ. Как известно, перестройка гена MYC является основной при ЛБ. В 80% случаев ЛБ ген MYC перестраивается в область тяжелых цепей иммуноглобулина (IGH), реже — в область легких цепей (IGL, IGK). При ВНЛ транслокации с участием гена MYC часто происходят с партнерами non-IG. ВНЛ отличают комплексные нарушения кариотипа, в 15—30% ВНЛ выявляют сочетание перестройки BCL2 и MYC (BCL2+/MYC+), реже BCL6 и MYC (BCL6+/MYC+). Данный вариант лимфомы называется «double-hit» (DHL). Наличие изолированной перестройки гена MYC определяют как «single-hit» лимфома. Самым редким вариантом ВНЛ является «triple-hit» лимфома, при котором выявляют перестройку генов BCL2, BCL6 и MYC (BCL2+/BCL6+/MYC+) [1—3].

ВНЛ может развиться как de novo, так и в результате трансформации фолликулярной лимфомы со вторичной перестройкой гена MYC. В статье впервые в нашей стране представлены данные одноцентрового наблюдения за этой группой больных.

С 2004 по 2014 г. в ФГБУ ГНЦ МЗ РФ наблюдали 25 больных с диагнозом ВНЛ: 11 мужчин и 14 женщин в возрасте от 23 до 76 лет (медиана 47 лет). Диагноз ВНЛ устанавливали в соответствии с критериями ВОЗ 2008 г. на основании гистологического, иммуногистохимического и цитогенетического исследований биоптата опухолевого образования. Протокол обследования больного включал сбор анамнеза и физические методы исследования, общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови, коагулограмму, миелограмму, иммунохимическое исследование сыворотки крови и мочи, компьютерную томографию (КТ) грудной, брюшной полостей и органов малого таза, электрокардиографию, биопсию лимфатического узла — ЛУ (опухолевого новообразования), гистологическое, иммуногистохимическое и цитогенетическое исследования, трепанобиопсию, люмбальную пункцию с цитологическим и биохимическим исследованиями спинномозговой жидкости (СМЖ). У всех больных оценивали наличие вируса иммунодефицита человека, HBsAg (качественный тест), антител к антигену вируса гепатита С. По показаниям выполняли гастродуоденоскопию, колоноскопию с множественной биопсией слизистой оболочки желудка и кишечника, КТ мягких тканей шеи и головного мозга, магнитно-резонансную томографию головного мозга, мягких тканей шеи, малого таза с внутривенным болюсным контрастированием, диагностическую лапароскопию или лапаротомию с биопсией опухолевого образования. Все женщины консультированы гинекологом, по показаниям назначалась овариопротекция на период проведения химиотерапии (ХТ). Определение стадии заболевания осуществляли на основании классификации Ann Arbor в модификации Costwold. Иммуногистохимическая панель включала антитела к CD20, CD3, CD10, BCL2, BCL6, с-MYC, Ki-67, MUM1, cyclin D1, в отдельных случаях TdT. Цитогенетическое исследование выполнено 23 больным. В 2 случаях из-за низкого качества готовых парафиновых блоков, привезенных из других лечебных учреждений, не удалось получить результаты. Стандартное цитогенетическое исследование (G-дифференциальная окраска хромосом) выполнено 8 больным, в 5 случаях исследовали клетки ЛУ, в 1 — опухолевые клетки СМЖ, в 2 — клетки костного мозга (КМ). У 23 пациентов выполнено цитогенетическое исследование методом флуоресцентной гибридизации in situ (FISH): в 7 случаях в качестве материала использовали суспензию опухолевых клеток, в 4 — отпечатки опухоли, в 12 — гистологические срезы парафиновых блоков. FISH-исследование проводили с ДНК-зондами Vysis LSI IGH/MYC, CEP 8 Tri-color, Dual Fusion Translocation Probe («Abbott Molecular») для определения t (8;14)(q24;q32), Vysis LSI MYC Dual color, Break Apart Rearrangement Probe («Abbott Molecular») для выявления перестройки локуса гена MYC, Vysis LSI BCL2 Dual color, Break Apart Rearrangement Probe («Abbott Molecular») для оценки перестройки локуса гена BCL2, Vysis LSI BCL6 (ABR) Dual color, Break Apart Rearrangement Probe («Abbott Molecular») для выявления перестройки локуса гена BCL6, Vysis LSI IGH Dual color, Break Apart Rearrangement Probe («Abbott Molecular») для оценки перестройки локуса гена IGH, Vysis LSI IGH/BCL2 Dual Color, Dual Fusion Translocation Probe («Abbott Molecular») для определения t (14;18)(q32;q21), а также XL IGK probe («Metasystems») для выявления перестройки гена IG κ и XL IGL probe («Metasystems») для выявления перестройки гена IG λ.

Лечение проводили по протоколу терапии ЛБ (ЛБ-М-04±R) [4—6] (4 последовательных блока А-С-А-С) либо по протоколу m-NHL-BFM-90, пациентам старше 60 лет — по подобным CHOP программам ± ритуксимаб. Блок, А включал дексаметазон 10 мг/м² в 1—5-й дни, метотрексат 1500 мг/м² за 12 ч в 1-й день, ифосфамид 800 мг/м² в 1—5-й дни, винкристин 1 мг/м² в 1-й день, доксорубицин 50 мг/м² в 3-й день, цитарабин 150 мг/м² в 4—5-й дни, этопозид 100 мг/м² в 4—5-й дни. Блок С состоял из дексаметазона 10 мг/м² в 1—5-й дни, метотрексата 1500 мг/м² за 12 ч в 1-й день, винбластина 5 мг/м² в 1-й день, цитарабина 2000 мг/м² 2 раза в день во 2—3-й дни, этопозида 150 мг/м² в 3—5-й дни. Ритуксимаб вводили в 0-й день курса в дозе 375 мг/м². Всем пациентам проводили профилактику нейролейкемии в 1-й день каждого блока (курсов СНОР/EPOCH ± ритуксимаб) путем интратекального введения 3 препаратов: преднизолона 30 мг, цитарабина 30 мг, метотрексата 15 мг. При выявлении нейролейкемии люмбальные пункции с интратекальным введением химиопрепаратов выполняли 2 раза в неделю до полной санации СМЖ и получения 3 нормальных анализов СМЖ. При достижении ремиссии после 2 блоков по протоколу ЛБ-М-04 проводили еще 2 блока и завершали лечение. В случае достижения ремиссии после 4 блоков и хорошей переносимости ХТ проводили еще 2 блока (А и С) по протоколу ЛБ-М-04±R (суммарно 6 блоков A-C-A-C-A-C ± ритуксимаб), при высокой токсичности блоковой терапии — 2 курса ритуксимаб-EPOCH (суммарно 4 блока А-С-А-С± ритуксимаб + 2 ритуксимаб-EPOCH). Курс EPOCH включал преднизолон внутрь 60 мг/м² в 1—5-й дни, этопозид 50 мг/м²/сут в 1—4-й дни непрерывной 96-часовой инфузией, доксорубицин 10 мг/м²/сут в 1—4-й дни непрерывной 96-часовой инфузией, винкристин 1,4 мг/м²/сут в 1—4-й дни непрерывной 96-часовой инфузией, циклофосфамид 750 мг/м² в 5-й день. Ритуксимаб вводили в 0-й день курса в дозе 375 мг/м². Трансплантацию аутологичных стволовых клеток периферической крови (ауто-ТСКК) выполняли больным группы non-DHL высокого риска (поражение КМ, множественные экстранодальные очаги, позднее — после 6 курсов — достижение ремиссии). Во всех случая использовали режим кондиционирования BEAM. Учитывая крайне агрессивное течение DHL, в этой группе больных при достижении ремиссии ауто-ТСКК проводили после 4 блоков А-С-А-С ± ритуксимаб, затем продолжали терапию по программе ритуксимаб-EPOCH, суммарно 2 курса. При прогрессировании заболевания на любом этапе больного исключали из протокола.

Для статистического анализа результатов лечения применили анализ выживаемости Каплана—Мейера (с использованием логрангового критерия). Время для общей выживаемости (ОВ) рассчитывали от начала лечения до летального исхода; время для бессобытийной выживаемости (БСВ) — от начала лечения до какого-либо из следующих исходов: прогрессия, рецидива, развитие второй опухоли, смерть от заболевания или осложнений, связанных с лечением. В обоих случаях в отсутствие изучаемого исхода время рассчитывали до последней информации о больном. Выполнен также одномерный регрессионный анализ Кокса. Для расчетов использовали статистический пакет SAS 9.1.

Учитывая неоднородность больных, а именно наличие группы пациентов с прогностически наиболее неблагоприятным вариантом ВНЛ (DHL), ОВ и БСВ рассчитывали отдельно для групп больных с DHL и non-DHL. В группу DHL включены 7 больных, завершивших лечение. Группа non-DHL состоит из 14 пациентов. В анализ выживаемости не вошли 2 больных (клинические случаи № 1 и № 4), которым не удалось выполнить цитогенетическое исследование, а также 2 других больных (клинические случаи № 17 и № 25), которые в настоящее время продолжают лечение по протоколу ЛБ-М-04+R/R-EPOCH.

Из 25 больных, включенных в исследование, II стадия заболевания выявлена у 3 (12%), III — у 2 (8%), IV — у 20 (80%). В-симптомы определялись у 15 (60%), повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) — у 19 (76%) больных. Статус ECOG 1—2, 3 и 4 выявлен у 13, 5 и 7 больных соответственно. Поражение К.М. диагностировано у 10 (40%) пациентов, нейролейкемия — у 4 (16%). Вовлечение в опухолевый процесс более 1 экстранодального очага отмечено у 17 (68%) пациентов. Поражение абдоминальных ЛУ определялось у 13 (52%) больных, внутригрудных — у 7 (28%), периферических — у 13 (52%). Экстранодальные очаги наиболее часто локализовались в костях и почках — у 5 (20%) больных; в мягких тканях, печени, кишечнике, носоглотке и области Вальдейерова кольца — у 4 (16%), поджелудочной железе — у 3 (12%). У женщин в 36% случаев в опухолевый процесс вовлечена матка, в 29% — яичники, в 21% — молочные железы. Характеристика больных представлена в табл. 1. DHL диагностирована у 8 (32%) больных. Группа DHL включала 6 женщин и 2 мужчин в возрасте от 30 до 74 лет (медиана 47 лет). Сравнительная характеристика групп DHL и non-DHL представлена в табл. 2. Как видно, обе группы больных сопоставимы по возрасту, стадиям заболевания, статусу ECOG, частоте вовлечения КМ, центральной нервной системы (ЦНС) и экстранодальных областей. Единственным отличием явилось преобладание в группе DHL женщин, а в группе non-DHL — мужчин.

При исследовании биопсийного материала гистологическая картина разделена на 2 морфологических варианта: I — сходная с ЛБ; II — состоящая из центробластов среднего размера. В 10 случаях морфологическая картина соответствовала ЛБ, в 15 по морфологическим особенностям отнесена ко II типу: опухолевый субстрат представлен мономорфным пролифератом центробластов средних размеров с морфологическими признаками апоптоза, высокой митотической активностью. Иммунофенотипическая характеристика отражена в табл. 3. У всех больных выявлена экспрессия CD20. В соответствии с данными иммунофенотипа и алгоритмом Hans [7] у 22 (88%) больных лимфома отнесена к подтипу GCB, у 3 — к иммуногистохимическому подтипу non-GCB (2 больных из группы non-DHL и 1 больная BCL6+/MYC + DHL). Средний уровень пролиферативной активности (Ki-67) составил 90% (70—100). Экспрессия с-MYC (пороговые значения ≥40%) выявлена у 17 (74%) из 23 пациентов. Экспрессия BCL2 определялась у 14 (58%) из 24 больных. Сочетанная экспрессия BCL2+/MYC+, так называемая иммуногистохимическая DHL или «double-expressor» (DE) лимфома, выявлена у 12 (52%) из 23 больных: у 5 из 7 в группе DHL и у 7 из 14 в группе non-DHL.

Стандартное цитогенетическое исследование (СЦИ)выполнено 8 пациентам. В 6 случаях выявлены комплексные нарушения кариотипа. Перестройка локуса гена MYC по данным СЦИ и FISH наблюдалась у 11 (48%) из 23 пациентов: «single-hit» — у 3, «double-hit» — у 8. В 2 случаях «single-hit» лимфомы (№ 3, № 16) выявлена транслокация t (8;14)(q24;q32), в клиническом наблюдении № 12 обнаруживалась перестройка локуса гена MYC в отсутствие транслокации t (8;14)(q24;q32). В клиническом наблюдении № 3 имелись дополнительные сигналы от локуса гена BCL6. DHL выявлена у 8 пациентов: у 6 BCL2+/MYC+, у 2 BCL6+/MYC+. Классическая для ЛБ транслокация t (8;14)(q24;q32) не выявлена ни у одного больного, в 1 клиническом наблюдении (№ 20) отмечена вариантная транслокация t (2;8)(p21;q24), в 2 (№ 21, № 25), вероятно, имелась транслокация t (8;22)(q24;q11) (выявлены перестройки локусов генов MYC и IGL). В 5 клинических наблюдениях (№ 18, № 19, №№ 22—24), все BCL2+/MYC+, перестройка локуса гена MYC произошла с участием партнеров non-IG (у всех больных выявлена перестройка MYC и t (14;18)(q32;q21), отсутствовала транслокация t (8;14)(q24;q32) и перестройки локусов иммуноглобулинов: IGH, IGL, IGK). В группе DHL корреляция перестройки генов BCL2+/MYC+ и экспрессии белков BCL2+/MYC+ наблюдалась у 5 из 6 пациентов.

Результаты лечения больных представлены в табл. 1. У 5 пациентов (4 больным старшей возрастной группы — клинические наблюдения 62, 63, 74 и 76 лет и одной пациентке 43 лет, поступившей с перитонитом) проводилась терапия подобными СНОР курсами ± ритуксимаб: 2 больным СНОР, 2 — ритуксимаб-EPOCH, 1 пациенту 76 лет начата терапия по программе ритуксимаб-EPOCH, затем в связи с высокой токсичностью лечение продолжено по программе ритуксимаб-CHOP. Больная с острым перитонитом (клиническое наблюдение № 19) умерла от осложнений в период проведения первого курса лечения. Живы в первой полной ремиссии 3 пациента, в том числе и 1 больная с DHL (клиническое наблюдение № 24), 1 больная продолжает лечение (клиническое наблюдение № 17). В клиническом наблюдении № 6 в связи с наличием нескольких факторов плохого прогноза (IV стадия, поражение КМ, ECOG 4, множественные экстранодальные очаги) с целью консолидации ремиссии после 6 курсов ритуксимаб-EPOCH и 2 курсов ритуксимаб-DHAР выполнена ауто-ТСКК.

В протокол терапии ЛБ-М-04±R включены 19 больных (10 с ритуксимабом, 9 — без), 1 больной проведено лечение по протоколу mNHL-BFM-90. В группе больных без ритуксимаба у 3 имелся хронический вирусный гепатит В, в остальных случаях отсутствие ритуксимаба обусловлено техническими причинами. Завершили лечение по протоколу 19 больных, один продолжает лечение. У 12 из 19 больных получены полные ремиссии, 4 из них выполнена ауто-ТСКК. В первой полной ремиссии живы 11 больных, 1 больная жива в раннем рецидиве заболевания после ауто-ТСКК (клиническое наблюдение № 7), 6 пациентов (3 с DHL) умерли от прогрессирования заболевания, 1 — от осложнений ХТ после первого курса. Во всех случаях прогрессирование отмечено либо во время проведения протокола, либо сразу после завершения четвертого блока. Таким образом, из 25 больных длительные полные ремиссии получены у 14, 2 больных продолжают лечение (клинические наблюдения № 17, № 25), 1 больная жива в рецидиве после ауто-ТСКК (клиническое наблюдение № 7), 8 умерли: 6 — от прогрессирования заболевания (клинические наблюдения №№ 1, 12, 13, 18, 20, 21), 2 — от осложнений ХТ (клинические наблюдения № 14, № 19).

Для всей группы больных в целом 3-летняя ОВ составила 62%, 3-летняя БСВ — 51%. Сравнительные результаты анализа выживаемости (см. рисунок) для групп пациентов с DHL и с non-DHL следующие: 3-летняя ОВ 43 и 75% (р=0,19) соответственно; относительный риск DHL к non-DHL летального исхода 2,0 (при 95% доверительном интервале — ДИ от 1,2 до 8,1%; р=0,11), 3-летняя БСВ 29 и 66% (р=0,09) соответственно; относительный риск неблагоприятного исхода 2,4 (при 95% ДИ от 1,4 до 9,3; р=0,11). Таким образом, как ОВ, так и БСВ в группе пациентов с DHL существенно ниже, а риск неблагоприятного исхода, включая смерть, выше, чем у пациентов группы non-DHL. Отсутствие статистической значимости различий, вероятно, обусловлено маленьким объемом выборки.

Эпидемиология и клиническая картина. В большинстве публикаций средний возраст больных ВНЛ составляет 55—65 лет с примерно равным соотношением мужчин и женщин. В нашем исследовании средний возраст составил 47 лет, распределение по полу в группе ВНЛ не отличалось от данных литературы [8—18]. Однако в группе DHL (8 больных) преобладали женщины, отношение женщины/мужчины составило 6/2. Возможно, это связано с небольшим количеством наблюдений. ВНЛ характеризуется агрессивным клиническим течением с частой экстранодальной локализацией опухоли, вовлечением КМ и ЦНС. У большинства пациентов имеются генерализованные стадии заболевания и высокий международный прогностический индекс, характерно наличие В-симптомов и повышение активности ЛДГ [10, 11, 19—21]. Наши данные согласуются с международными наблюдениями: у 88% больных выявлялись генерализованные стадии заболевания, вовлечение КМ и ЦНС диагностировано в 40 и 16% соответственно. В-симптомы наблюдались у 60%, повышение активности ЛДГ — у 76% больных. Следует отметить, что при выделении и сравнении внутри ВНЛ 2 групп больных с DHL и non-DHL не выявлено различий по клинической картине, частоте вовлечения КМ, ЦНС и экстранодальных областей, наличию В-симптомов и повышению активности ЛДГ. В то же время результаты лечения по аналогичным программам значительно хуже в группе DHL. В нашем исследовании все больные DHL имели de novo развившуюся лимфому.

Морфологическая картина. По нашим данным, при анализе биопсийного материала в группе ВНЛ можно выделить 2 варианта морфологической картины: вариант I — идентичный гистологической картине лимфомы Беркитта (10 из 25), вариант II представлен диффузным пролифератом среднего размера опухолевых клеток с бластной структурой хроматина и морфологией «малых центробластов» (15 из 25).

Иммунофенотип. По данным литературы, ВНЛ может относиться к иммуногистохимическому подтипу как GCB, так и к non-GCB. При BCL2+/MYC+ чаще по сравнению с BCL6+/MYC+ DHL выявляется экспрессия CD10 и BCL2, при более редкой экспрессии — MUM1 [22]. Оценка профиля экспрессии генов DHL показала, что BCL2+/MYC+ DHL практически всегда относится к типу GCB [12, 18, 22], в то время как BCL6+/MYC+ DHL — только в 50% случаев [23]. В нашем исследовании в соответствии с алгоритмом Hans (2004 г.) в 22 из 25 случаев диагностирован подтип GCB, в 3 — иммуногистохимический подтип non-GCB. Этот подтип выявлен у 2 больных в группе non-DHL и у 1 больной BCL6+/MYC+ DHL. Индекс пролиферативной активности был несколько ниже, чем при ЛБ, варьировал от 70 до 100%, в среднем составляя 90%. Экспрессия с-MYC (точка отсечения ≥40%) выявлена у 74% пациентов, экспрессия BCL2 — у 58%. Коэкспрессия BCL2+/MYC+ («double-expressor» лимфома) определена у 12 (52%) из 23 больных: у 5 из 7 в группе DHL и у 7 из 16 в группе non-DHL. Выделение иммуногистохимической DHL (BCL2+/MYC+) представляется крайне интересным, поскольку в исследовании A. Valera показано, что БПВ и ОВ в этой группе больных ниже, чем у пациентов без экспрессии с-MYC и/или BCL2 [23].

Цитогенетика. Как уже отмечалось, в 35—50% ВНЛ выявляют перестройку гена MYC. Половина всех случаев ВНЛ с перестройкой гена MYC представлена DHL, когда наряду с перестройкой MYC определяется перестройка генов BCL2 (BCL2+/MYC+ DHL) или BCL6 (BCL6+/MYC+ DHL). При СЦИ выявляют множественные нарушения кариотипа. В отличие от ЛБ при ВНЛ перестройка гена MYC происходит не только в область тяжелых и легких цепей иммуноглобулинов c образованием транслокаций t (8;14)(q24;q32), t (8;22)(q24;q11) или t (2;8)(p12;q24), но и часто выявляются транслокации с участием MYC и партнеров non-IG [24]. Наши данные согласуются с данными зарубежных авторов: перестройка гена MYC выявлена в 11 (48%) случаев: у 3 больных «single-hit» лимфома, у 8 — DHL. Значительно чаще диагностировалась BCL2+/MYC+ DHL (6 из 8), реже — BCL6+/MYC+ DHL (2 из 8). Ни у одного больного DHL не выявлена классическая для ЛБ t (8;14)(q24;q32). У 3 из 8 пациентов перестройка MYC произошла с легкими цепями IG: в 1 случае с IGK, в 2 — с IGL. У 6 из 8 больных ВНЛ наблюдались комплексные нарушения кариотипа t (8;14)(q24;q32)

Лечение. ВНЛ, особенно ее варианты DHL и «triple-hit» лимфомы, характеризуются агрессивным течением и в отличие от ЛБ плохим ответом на терапию. Учитывая наличие нескольких факторов неблагоприятного прогноза у большинства пациентов (множественные экстранодальные поражения, вовлечение КМ, повышение активности ЛДГ, наличие перестройки MYC c/без транслокациями с участием BCL2/BCL6), данные литературы о низкой эффективности подобных СНОР программ, мы инициировали протокол терапии ВНЛ. Как уже отмечалось (см. рисунок), результаты лечения больных DHL оказались существенно хуже. В последние годы большинство исследователей придерживаются тактики интенсификации ХТ с выполнением ТСКК в первой линии терапии. M. Gandhi [17] показано, что выполнение трансплантации в первой ремиссии статистически значимо повышает ОВ и БПВ. Полностью противоположные данные получены N. Jonson и соавт. [11], в работе которых высокодозная ХТ с/без ауто-ТСКК не повышала ОВ пациентов. Возможно, полученные результаты можно объяснить индукционной терапией по программе CHOP ± ритуксимаб, которую нельзя считать оптимальной для достижения ремиссии. По данным M. Gandhi [17], у больных, не достигших ремиссии, по сравнению с наблюдением трансплантация стволовых клеток не повышает ОВ. В исследовании M. Greenwood и соавт. [14] 3-летняя ОВ в группе больных DHL, которым выполнена алло-ТСКК, и в группе DHL без трансплантации составила 78 и 19% соответственно, 3-летняя БПВ — 76 и 22%. Однако стоит отметить, что в данной работе в протокол включали только больных, у которых удалось достигнуть ремиссии заболевания.

ВНЛ представляет собой гетерогенную группу лимфом. Наиболее агрессивным и прогностически неблагоприятным вариантом ВНЛ является DHL. ВНЛ характеризуется генерализованными стадиями заболевания, частым вовлечением КМ, ЦНС и экстранодальных зон. Для установления диагноза ВНЛ необходим комплекс диагностических мероприятий, включающих гистологическое, иммуногистохимическое и цитогенетическое исследования. Ввиду цитогенетических особенностей ВНЛ предпочтительным является сочетание СЦИ и FISH. Протокол ЛБ-М-04+ритуксимаб c/без ауто-ТСКК (в зависимости от наличия/отсутствия факторов неблагоприятного прогноза) представляется перспективным для использования у больных ВНЛ. В то же время для определения оптимальных подходов к терапии ВНЛ, роли ауто-ТСКК в повышении эффективности лечения необходимо большее количество наблюдений.