АИГА — аутоиммунная гемолитическая анемия

БК — болезнь Кастлемана

ГВВ — гиалино-васкулярный вариант

ГСМ — гепатоспленомегалия

ГЦ — герминальный центр

ИГХИ — иммуногистохимическое исследование

ЛДГ — лактатдегидрогеназа

ЛУ — лимфатический узел

МБК — мультицентрическая болезнь Кастлемана

ОВ — общая выживаемость

ПБЛ — плазмобластная лимфома

ПКВ — плазмоклеточный вариант

Синдром POEMS — полинейропатия, органомегалия, эндокринопатия, присутствие моноклональных белков в сыворотке крови и изменения кожи и ее придатков

СОЭ — скорость оседания эритроцитов

СРБ — С-реактивный белок

ЦИК — циркулирующие иммунные комплексы

HHV-8 —вирус герпеса человека 8-го типа

IL-6 — интерлейкин-6

Болезнь Кастлемана (БК) — редкое лимфопролиферативное заболевание неясной этиологии, известное также под названием ангиофолликулярная гиперплазия лимфатических узлов (ЛУ). Впервые описана в 1954 г. гистологом B. Castleman [1] как случай неопухолевого поражения ЛУ средостения у 41-летнего мужчины с длительным анамнезом болезни. Образование в средостении с регионарными ЛУ было успешно удалено. Гистологическая картина оказалась необычной и не укладывалась ни в одну из известных в то время нозологий. Тотальное хирургическое удаление данного образования привело к полному излечению пациента.

Случаи с подобной гистологической картиной, но разными клиническими симптомами стали накапливаться, и к началу 80-х годов XX века их было описано около 200 [1, 2]. В 1972 г. A. Keller, L. Hochholzer и B. Castleman [3], проанализировав клинические и морфологические данные 182 больных, выделили два гистологических варианта болезни: гиалино-васкулярный (ГВВ), встречающийся в 91% случаев, и плазмоклеточный (ПКВ). По данным авторов, локализация опухоли может быть разной, однако в 70% случаев обнаруживается в грудной клетке (чаще всего в корне легкого рядом с крупными сосудами или в средостении). В 11% случаев образование выявлялось в забрюшинном пространстве, в 4% — в периферических Л.У. Остальные 15% случаев приходятся на редкие локализации, такие как миндалины, глазница, лимфоидная ткань носоглотки, языка и вульвы [3].

Показано, что ГВВ в большинстве случаев имел локальный тип поражения, рост опухолевого образования происходил медленно, годами и даже десятилетиями. Течение болезни бессимптомное до момента, пока опухоль не начнет сдавливать близлежащие органы. В силу этого симптомы заболевания носят локальный характер: при локализации в грудной клетке — кашель, одышка, сердцебиение, кровохарканье; при локализации в забрюшинном пространстве — боли в животе, диспепсические явления или нарушение функции мочевыводящих путей. Типичная гистологическая картина при ГВВ БК характеризуется стиранием рисунка ЛУ за счет аномальных фолликулов и гиперваскуляризации интерфолликулярной зоны. Аномальность фолликулов обусловлена наличием в них атрофичных гиалинизированных герминальных центров (ГЦ), окруженных широкой зоной мантии, лимфоциты которой образуют правильные ряды, напоминающие луковицу на разрезе. К центру такого измененного фолликула подходит один или несколько сосудов. При малом увеличении гиалинизированный фолликул и подходящий к нему сосуд создают картину «леденца на палочке». В аномальном ГЦ лимфоцитов мало — они единичные, такой ГЦ состоит в основном из фолликулярных дендритических клеток, образующих скопления напоминающие тельца Гассаля в вилочковой железе. Тотальное хирургическое удаление опухоли приводит к излечению [3].

ПКВ характеризуется наличием выраженных конституциональных симптомов: похуданием, потливостью, лихорадкой, болью, а также, органомегалией, периферической лимфаденопатией и изменениями лабораторных тестов: анемией, гипергаммаглобулинемией, увеличением скорости оседания эритроцитов (СОЭ), уровня С-реактивного белка (СРБ) и циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), и чаще всего протекает в виде генерализованного поражения ЛУ и гепатоспленомегалии (ГСМ) [3]. Гистологическая картина при ПКВ отличается от таковой при ГВВ и характеризуется гиперплазией фолликулов и ГЦ, узкой мантийной зоной и выраженной плазмоклеточной инфильтрацией межфолликулярных пространств. ПКВ отличается наличием выраженных клинических симптомов, изменениями в лабораторных тестах, протекает более агрессивно и имеет худший прогноз. При данном варианте болезни требуется проведение цитостатической терапии [3]. Существуют также смешанно-клеточные морфологические варианты БК, клиническое течение которых не отличается от течения ПКВ. Эти данные подтверждены и другими авторами [4—8].

Исследования A. Keller, A. Flendrig и G. Frizzera и соавт. [4—8] привели к введению дополнительной классификации БК: локальный (уницентрический) и генерализованный (мультицентрический) варианты.

Этиология БК неизвестна. Первые патогенетические теории, связывающие развитие данного заболевания с гамартомой ЛУ, дистопированной тимомой, неходжкинской лимфомой, не получили подтверждения [2, 9, 10]. В 90-х годах прошлого столетия началось изучение плеоморфного цитокина — интерлейкина-6 (IL-6) как этиопатогенетического фактора в развитии БК. K. Yoshizaki и соавт. [11] исследовали уровень экспрессии IL-6 клетками ГЦ реактивных ЛУ и уровень IL-6 в сыворотке крови в зависимости от морфологического варианта Б.К. Иммуногистохимическое исследование (ИГХИ) с анти-IL-6 моноклональным антителом показало наличие IL-6 в фолликулах ЛУ в 2 случаях БК и его отсутствие в 2 нормальных Л.У. Оба случая БК протекали с системными проявлениями (лихорадка, потливость и т. п.). Оказалось, что имеется прямая связь между уровнем IL-6 в сыворотке крови и наличием или отсутствием клинических симптомов у пациентов с Б.К. Удаление пораженных ЛУ при локальном их вовлечении привело к нормализации уровня IL-6 в сыворотке крови. Авторы сделали вывод, что дисрегуляция экспрессии гена IL-6 при БК может быть первичным звеном в этиологии данного заболевания.

При мультицентрическом варианте БК продукция IL-6 может быть опосредована вирусом. В 1994 г. Y. Chang и соавт. [12] при исследовании участков кожи, пораженных саркомой Капоши, обнаружили фрагменты ДНК нового γ-герпесвируса. Речь идет о вирусе герпеса человека 8-го типа (HHV-8), или герпесвирусе, ассоциированном с саркомой Капоши, который относится к группе онкогенных вирусов, способных продуцировать вирусный аналог эндогенного IL-6 человека — v IL-6 [13]. Данный вирус чаще выявляется у больных БК, серопозитивных по ВИЧ (по данным Н. El-Osta и соавт. [14], в 100% случаев), однако описаны случаи инфицированности HHV-8 и у серонегативных по ВИЧ пациентов [15—21].

Позитивные по HHV-8 случаи БК протекают агрессивно, характеризуются наличием выраженных конституциональных симптомов, изменениями в лабораторных тестах и высоким риском трансформации в истинную плазмобластную лимфому (ПБЛ). Поэтому сравнительно недавно в группе больных МБК выделен подвариант — плазмобластная МБК, ассоциированная с HHV-8. Впервые этот подвариант описан у группы пациентов, у которых БК сопровождалась наличием синдрома POEMS (полинейропатия, органомегалия, эндокринопатия, наличие моноклональных белков и изменений кожи и ее придатков). Морфологическая картина в ЛУ напоминала таковую при ПКВ, но имела отличие: в мантийной зоне содержатся крупные плазматические клетки — плазмобласты с обильной цитоплазмой и заметными одним или несколькими ядрышками [22—24]. Поэтому в настоящее время авторы предпочитают классифицировать БК в соответствии с гистопатогенным типом на ГВВ, ПКВ, МБК и ассоциированный с HHV-8 (плазмобластный) варианты (в противоположность традиционной уницентрической/мультицентрической модели) [15—21].

БК может сочетаться с целым рядом патологических состояний: множественной миеломой, болезнью Ходжкина и неходжкинскими лимфомами, синдромом POEMS, ассоциированными с IgG4 лимфопролиферативными заболеваниями и может трансформироваться в саркому Капоши, агрессивную ПБЛ, опухоль из фолликулярных дендритических клеток. Для дифференциальной диагностики этих патологических состояний обязательно исключение у больного БК.

Число больных БК в России ежегодно увеличивается, однако статистических данных по данной нозологии недостаточно. В 2005 г. А.Л. Меликян [25, 26] при проведении ретроспективного сравнительного исследования группы пациентов с неопухолевой лимфаденопатией выделены и описаны 12 больных с различными вариантами БК.

В последнее время отмечается повышенный научный интерес к БК, в первую очередь из-за ее связи с ВИЧ-инфекцией и HHV-8. Актуальность проблемы заболеваемости БК в России позволила нам провести исследование большой группы пациентов с доказанным диагнозом БК с целью изучения особенностей клинического течения и морфологической картины различных вариантов БК и разработки адекватных терапевтических подходов. В данной работе обсуждаются пациенты с БК без ВИЧ-инфекции.

Материалом исследования послужили клинико-лабораторные данные 76 больных БК, наблюдавшихся в научно-клиническом отделении амбулаторно-поликлинической помощи ГНЦ Минздрава России с 1996 по 2014 г. Клинико-лабораторные данные получены в результате проспективного наблюдения за 59 пациентами и ретроспективного анализа 17 амбулаторных историй болезни. Во всех случаях выполнено гистологическое исследование удаленных ЛУ или опухолевых образований. Набор антител для ИГХИ включал CD20, CD45RA, CD79a, MB2, anti-kappa, anti-lambda, CD23, CD5, cyclin D1, bcl-2, CD38, CD138, CD3, CD4, CD8, CD43, CD10, CD7, CD30, ALK, PCNA, CD68, MAC387, антитела к антигенам вируса герпеса 1, 2, 4, 5 и 8-го типов, IL-6, IgG и IgG4. ИГХИ с использованием антител к IL-6, HHV-8, IgG4 выполнено в 30 случаях: в 12 при ПКВ и в 18 при МБК.

Гистологическое и ИГХИ ЛУ проводили в лаборатории патологической анатомии (зав. — д.б.н. А.М. Ковригина) ГНЦ М.З. России. Общеклинические исследования проводили в лабораториях и подразделениях ФГБУ ГНЦ М.З. России.

При статистической обработке данных для оценки различия распределений признаков проведены частотный и дисперсионный анализы (с использованием критерия Фишера). Методом Каплана—Мейера выполнены анализ общей выживаемости — ОВ (с использованием логрангового критерия) и многофакторный анализ (на основе модели Кокса). Время до летального исхода (от любой причины) отсчитывали от начала лечения. Для цензурированных данных время рассчитывали до последней информации о пациенте. Пороговый уровень статистической значимости принят равным 0,05. Результаты представлены в виде медианы (Мe), средней арифметической (M), стандартной ошибки среднего (SE) и 95% доверительного интервала (ДИ). Для расчетов использовали статистический пакет SAS 9.1.

С 1996 по 2014 г. в поликлиническом отделении ГНЦ М.З. России наблюдали 76 пациентов, которым установлена БК (с указанием варианта заболевания по принятой классификации БК). ГВВ диагностирован у 38 (50%) пациентов, у всех имелось локальное поражение ЛУ. ПКВ также наблюдался в 38 (50%) случаях, из них в 17 (22%) выявлено локальное поражение, в 21 (28%) — генерализированное (мультицентрическое) поражение. В 5 (24%) случаях МБК при ИГХИ биоптатов ЛУ обнаружен антиген LANA HHV-8. У остальных 16 (76%) больных МБК HHV-8 не выявлен.

Результаты исследований показали, что мужчины (n=37) и женщины (n=39) болеют одинаково часто (отношение М: Ж 1:1). Мужчины с ПКВ (на момент установления диагноза) оказались статистически значимо старше мужчин при других вариантах БК, а также старше женщин при том же ПКВ и их возраст составил 55 лет.

Частотный анализ обследованных больных по полу показал, что ГВВ чаще диагностируется у женщин, чем у мужчин (71% против 29%), ПКВ одинаково часто встречается как у мужчин, так и у женщин (47 и 53% соответственно) и, наконец, при МБК доля мужчин статистически значимо больше доли женщин (86 и 14% соответственно; p=0,05)

При ГВВ и ПКВ (локальное поражение) болезнь характеризовалась длительным бессимптомным течением и в большинстве случаев выявлена случайно при профилактическом осмотре пациентов. Особенностями клинического течения МБК являются острое начало, генерализованное поражение периферических ЛУ, ГСМ и наличие В-симптомов. Конституциональные симптомы (похудание, потливость, лихорадка) имелись у 17 (81%) из 21 больных МБК и только у 5 (9%) больных в группах с ГВВ и ПКВ. Локальные симптомы, такие как боль за грудиной или в животе, одышка, кашель, отмечены при наличии большой опухолевой массы, сдавливающей лежащие рядом органы. Для установления диагноза во всех случаях требовались биопсия вовлеченных периферических ЛУ и биопсия или удаление опухолевого образования иной локализации. Количество выполненных биопсий указывает на диагностическую сложность, несмотря на четко описанные морфологические критерии БК. И если классический ГВВ установлен после одной биопсии у 30 пациентов, при ПКВ в половине случаев потребовалось выполнение второй биопсии, а при МБК в большинстве случаев выполнены 3 биопсии и более с обязательным ИГХИ с моноклональными антителами к IL-6, HHV-8, CD38, CD138, kappa, lambda с целью дифференциальной диагностики с ПБЛ. Общая клиническая характеристика больных БК в зависимости от морфологического варианта болезни представлена в табл. 1.

При локальных формах БК более чем в половине случаев размеры опухолевого образования на момент обращения пациентов за медицинской помощью превышали 5 см, при максимуме 15 см (табл. 2). Отметим, что ЛУ достигают больших размеров за счет выраженного гиалиноза и сосудистой пролиферации.

Основными зонами поражения при ГВВ и ПКВ были периферические ЛУ (38% при 95% ДИ от 27 до 51%), ЛУ средостения (29% при 95% ДИ от 19 до 42%), забрюшинные (18% при 95% ДИ от 10 до 30%), абдоминальные (9% при 95% ДИ от 4 до 20%) и ЛУ малого таза (6% при 95% ДИ от 2 до 15%).

Из особенностей локализации ЛУ, вовлеченных в патологический процесс при ГВВ и ПКВ, отметим, что при ПКВ периферические ЛУ и ЛУ средостения поражались одинаково часто — у 7 из 17 (41 и 41% случаев соответственно) в отличие от ГВВ, при котором периферические ЛУ поражались чаще, чем ЛУ средостения, — в 14 и 9 случаях из 38 (37 и 24% соответственно). Вовлечения Л.У. абдоминальной локализации при ПКВ не было (см. табл. 2).

Отметим, что для локальных вариантов БК выраженные изменения в лабораторных тестах нехарактерны. Нами замечено, что у больных с ГВВ и ПКВ с вовлечением забрюшинных или медиастинальных ЛУ в анализе крови может выявляться анемия легкой степени (10 случаев при ГВВ и 9 при ПКВ), гипертромбоцитоз до 600·10⁹/л (4 и 4 случая соответственно), лейкоцитоз до 16·10⁹/л (7 и 2 случая), увеличение СОЭ до 40 мм/ч (11 и 12 случаев). Другие лабораторные показатели изменялись не столь значительно. В отличие от локальных вариантов при МБК снижение содержания гемоглобина более выражено (до 54 г/л), реже встречается лейкоцитоз, но чаще — гипертромбоцитоз и тромбоцитопения, а также значительно чаще наблюдается увеличение показателей острофазового ответа (СОЭ, СРБ, ЦИК, активность лактатдегидрогеназы — ЛДГ). Для МБК характерна гиперпротеинемия за счет гипергаммаглобулинемии. Во всех случаях наблюдалось увеличение содержания поликлональных иммуноглобулинов одного или нескольких классов, в 2 случаях выявлен следовой олигоклон IgG и в 2 — IgА. Таким образом, локальные варианты БК с поражением ЛУ средостения и забрюшинного пространства могут сопровождаться анемией легкой степени, гипертромбоцитозом и увеличением СОЭ. После тотального удаления опухоли эти симптомы исчезали (табл. 3).

Лечебная тактика при ГВВ и локальном ПКВ заключалась в тотальном удалении опухоли у 52 (94,5%) из 55 пациентов, что привело к полному излечению. Только 3 больным с локальным ПКВ, с поражением ЛУ забрюшинной области в 1 случае и средостения в 2 случаях после частичной резекции опухоли (в связи с невозможностью тотального удаления) с консолидирующей целью проведена лучевая терапия в дозе 30—36 Гр на область остаточного образования. Из 55 больных с локальной БК живы на 54 (98%). Рецидивы не зафиксированы. Период наблюдения за больными составляет от 6 до 240 мес, в среднем 67 мес. Только один пациент с ГВВ с локальным поражением забрюшинных ЛУ умер через 36 мес после тотального удаления опухоли. Причиной смерти явилась трансформации БК в опухоль из фолликулярных дендритических клеток.

Таким образом, локальные ГВВ и ПКВ БК протекают доброкачественно, излечиваются путем хирургического удаления вовлеченных в патологический процесс ЛУ с последующей лучевой терапией в неоперабельных случаях. Редко при ГВВ возможна трансформация болезни в саркому из фолликулярных дендритических клеток.

МБК протекала агрессивно и сопровождалась развитием таких осложнений, как аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) (n=5), аутоиммунная тромбоцитопения (n=3), анасарка (n=2). В 1 случае отмечалось вовлечение в патологический процесс мягких тканей предплечья и в 3 — ткани глазниц. В 5 (24%) случаях МБК при ИГХИ биоптатов ЛУ обнаружен антиген LANA HHV-8. Нам удалось проследить трансформацию МБК в ПБЛ у 4 инфицированных HHV-8 больных (все мужчины, медиана возраста 41 год).

За время наблюдения умерли 8 (38%) пациентов из 21 с МБК. Все они длительное время получали лечение преднизолоном по поводу АИГА и тромбоцитопении. Причиной смерти у 5 больных явились инфекционные осложнения кортикостероидной терапии, у 3 — прогрессирование заболевания в виде трансформации в ПБЛ. Сроки наблюдения составили от 5 до 38 мес. В настоящее время живы 13 (62%) больных с МБК. Среди них 5 получили полихимиотерапию по программе CHOP, срок наблюдения в среднем составил 48 мес. Еще у 6 пациентов наблюдается полная ремиссия, достигнутая при применении терапии по программе R-VD (ритуксимаб, бортезомиб, дексаметазон), срок наблюдения в среднем составил 30 мес. Цитостатическую терапию по программе R-CHOP получили 2 пациента с позитивным по HHV-8 вариантом МБК. Длительность ремиссии у них составила 72 и 24 мес соответственно.

5-Летняя ОВ в группе пациентов с МБК составила 55%, с момента начала лечения умерли 8 (38%) пациентов, среднее время от начала лечения до летального исхода равно около 3,5 года. В результате многофакторного анализа из 5 выявленных в однофакторном анализе признаков выделился один — количество биопсий до установления окончательного диагноза. Оказалось, что статистически значимым независимым фактором риска летального исхода является наличие в анамнезе пациента трех биопсий и более (см. рисунок). Вероятнее всего, это обусловлено трудностями клинико-морфологической диагностики: у пациента имеется генерализованная лимфаденопатия, В-симптомы, выраженные изменения лабораторных показателей, а гистологическое исследование удаленного ЛУ показывает реактивные изменения. Нередко клиницисты не связывают описанный выше симптомокомплекс с БК и продолжают искать лимфому, пытаясь купировать имеющиеся осложнения (АИГА и тромбоцитопения) кортикостероидами, что в ряде случаев увеличивает время до начала специфической терапии и достоверно увеличивает летальность.

Отметим, что среди 8 умерших пациентов 3 (из проверенных 6) инфицированы HHV-8, а среди 13 живых пациентов инфицированных лишь 2 (р=0,15). Эти данные поддерживают предположение о существовании связи смерти с герпесвирусной инфекцией (как еще одним, помимо количества биопсий, независимым фактором смерти). Дальнейшее исследование на выборке большего объема позволит дать более точную оценку этой связи.

Таким образом, прогноз при МБК неблагоприятен, особенно у больных, имеющих в анамнезе диагностические 3 биопсии и более до установления нозологического диагноза, получавших монотерапию преднизолоном, инфицированных HHV-8. Анализ наших результатов показал, что при помощи полихимиотерапии по программам R-CHOP и R-VD в случаях МБК удается достичь длительных ремиссий.

Впервые в России изучены клинические и гистологические особенности больных БК (n=76) с учетом принятой в настоящее время классификации БК по вариантам: ГВВ — 38 (50%), ПКВ — 17 (22%), МБК — 21 (28%). ГВВ составляет 50% от всех выявленных случаев БК, статистически значимо чаще встречается у женщин и характеризуется локальным поражением ЛУ: периферических (37%), средостения (24%), забрюшинного пространства (21%), малого таза (10%) и абдоминальных (8%). Локальный ПКВ встречается в 22% случаев БК, у мужчин и женщин одинаково часто. Различий по половозрастному признаку между ГВВ и ПКВ в целом не выявлено, за исключением значительно более старшего возраста (на момент установления диагноза) у мужчин с ПКВ. При ПКВ (в отличие от ГВВ) периферические ЛУ и ЛУ средостения поражаются одинаково часто — 41%, забрюшинные ЛУ вовлекаются в 12%, ЛУ малого таза в 6%, поражения абдоминальных ЛУ не отмечалось. Клиническое течение локальных форм БК схоже и характеризуется длительным бессимптомным течением, большими размерами опухолевого образования на момент диагностики и локальными жалобами: боль, одышка, кашель, увеличение ЛУ, в ряде случаев возможны В-симптомы. Несмотря на то что классическая морфологическая картина при ГВВ и ПКВ описана еще в 1972 г. A. Keller, L. Hochholzer и B. Castleman, для установления диагноза локальной БК могут потребоваться до 2 биопсий и исключение других причин реактивной лимфаденопатии. Изменения в лабораторных тестах обнаруживались при всех вариантах болезни. Однако оказалось, что для ГВВ характерны анемия легкой степени, лейкоцитоз, тромбоцитоз, увеличение СОЭ, как правило, это случаи локализации опухоли в средостении или забрюшинном пространстве. При ПКВ, помимо перечисленных изменений, встречаются тромбоцитопения, увеличение концентрации СРБ и ЦИК, а также гипергаммаглобулинемия. Лечение локальных форм обычно хирургическое, в неоперабельных случаях возможно применение лучевой терапии (до операции и после нее).

МБК статистически значимо чаще встречается у мужчин, протекает агрессивно, с выраженными конституциональными симптомами, генерализованной лимфаденопатией, ГСМ, с вовлечением в патологический процесс экстранодальных областей: параорбитальная клетчатка (n=3), мягкие ткани плеча и предплечья (n=1), осложняется развитием анасарки (n=1), аутоиммунной гемолитической анемии (n=5), может трансформироваться в злокачественную лимфому (n=4). 5-Летняя ОВ в этой группе составляет 55%. Инфицированность HHV-8 при МБК, усугубляет течение заболевания, увеличивает риск развития истинной ПБЛ и увеличивает вероятность смерти.

Существуют разные методы лечения МБК: кортикостероиды, моно- и полихимиотерапия, противовирусные препараты, иммуномодуляторы (интерферон-α), антитела к IL-6, антитела к рецептору IL-6, моноклональные антитела к CD20. Однако рекомендации по лечению МБК давать довольно сложно, так как стандартной терапии не существует (в литературе описаны лишь единичные истории болезни или небольшие группы случаев). В настоящее время продолжаются исследования по применению в качестве этиопатогенетического лечения моноклональных антител силтуксимаб (анти-IL-6) и тоцилизумаб (анти-R-IL-6).

Таким образом, БК это многогранное заболевание с неясной этиологией и различными патогенетическими звеньями. Она включает различные варианты, при которых требуются полноценный дифференциальный диагностический поиск для исключения других ассоциированных с IL-6 состояний и обязательное исследование для выявления инфицированности HHV-8.