БРВ — безрецидивная выживаемость

ВДТ — высокодозная терапия

ДBККЛ — диффузная В-крупноклеточная лимфома

ЗСН — застойная сердечная недостаточность

КМП — кардиомиопатия

КТ — кардиотоксичность

ЛЖ — левый желудочек

ЛП — левое предсердие

ОВ — общая выживаемость

ФВ — фракция выброса

ХТ — химиотерапия

ЭхоКГ — эхокардиография

Диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДBККЛ) — гетерогенная группа лимфатических опухолей с различными клиническими, морфологическими, иммунофенотипическими, цитогенетическими проявлениями и разным ответом на терапию. Субстратом опухоли служат крупные В-лимфоидные клетки с размером ядра, в 2 раза и более превышающим размер ядра малого лимфоцита.

ДВККЛ составляет 30—40% от всех неходжкинских лимфом. Болеют чаще мужчины, соотношение мужчин и женщин 1,5:1 [1, 2].

За последние 30 лет множество режимов химиотерапии (ХТ) предложены для лечения больных ДBККЛ, однако программа СНОР/R-СНОР до сих пор остается стандартом терапии [3—6]. В то же время эффективность лечения группы пациентов с неблагоприятным прогнозом невысока: общая 10-летняя выживаемость, получающих лечение по программам R-СНОР/CHOP подобных курсов, по данным ГНЦ РАМН и данным литературы, составляет около 50% [7, 8]. Даже в группе больных без признаков неблагоприятного прогноза 6-летняя бессобытийная выживаемость на подобных R-CHOP программах не превышает 75% [9].

В связи с низкой эффективностью ХТ СНОР/R-CHOP в ГНЦ РАМН для лечения больных ДВККЛ с признаками неблагоприятного прогноза с 2002 г. применяется интенсивная программа mNHL-BFM-90, представляющая собой модифицированную программу mNHL-BFM-90, изначально разработанную и доказавшую высокую эффективность при лечении больных лимфомой Беркитта, Т-клеточной анаплаcтической лимфомой, а также ДBККЛ у детей [7].

С января 2002 г. по декабрь 2009 г. 86 (61,8%) из 139 больных с признаками неблагоприятного прогноза проведена интенсивная терапия по программе mNHL-BFM-90. К неблагоприятным прогностическим признакам отнесены массивное поражение (размер опухоли более 7,5 см), прорастание опухоли в соседние органы/ткани при любых размерах опухоли, III—IV стадия заболевания по классификации Ann-Arbor и активность лактатдегидрогеназы выше нормы. Медиана возраста составила 53 года (диапазон 15—71 год), всего было 46 (53,5%) мужчин и 40 (46,5%) женщин. Интенсификация терапии позволила увеличить 9-летнюю общую выживаемость (ОВ) в этой группе пациентов до 65%, а безрецидивную выживаемость (БРВ) — до 86%.

Интенсификация терапии, направленная на повышение ее эффективности, тем не менее может сопровождаться увеличением острой и отдаленной лекарственной токсичности, поскольку увеличивает количество, тяжесть и длительность возможных осложнений. Острая токсичность программы mNHL-BFM-90 частично освещена в отечественной литературе. Наиболее часто встречающиеся осложнения — миелотоксические, с удлинением периода агранулоцитоза, с увеличением количества и тяжести инфекционных осложнений; нефротоксические с развитием почечной недостаточности на фоне синдрома массивного цитолиза опухоли, замедлением элиминации химиопрепаратов, особенно метотрексата [7, 10—12].

Отдаленная токсичность режима mNHL-BFM-90 у взрослых не изучена, хотя является актуальной в связи с увеличением продолжительности жизни пациентов после перенесенной терапии по данной программе.

Режим mNHL-BFM-90 включает следующие препараты: доксорубицин, метотрексат, цитарабин, ифосфамид, винкристин, винбластин, этопозид, циклофосфамид, дексаметазон. Все они в той или иной степени кардиотоксичны (КТ) [13—15]. Наибольшее повреждающее воздействие на миокард оказывают антрациклиновые антибиотики. Спектр кардиотоксичных эффектов антрациклинов различается в зависимости от цитостатического агента, дозы и используемого режима [16].

Поздняя КТ доксорубицина зависит от дозы, возникает у пациентов, получивших как малую (100 мг/м²), так и большую (более 550 мг/м²) кумулятивную дозу, может приводить к застойной сердечной недостаточности (ЗСН) и дисфункции левого желудочка (ЛЖ). Механизм К.Т. заключается в прямом повреждающем воздействии свободных радикалов на кардиомиоциты [17], в способности связываться с сократительными белками миоцитов (что в дополнение к лизису миофибрилл может значительно снижать сократимость миокарда) [18], в повреждении митохондрий [19] (что приводит к нарушению энергетических обменов в клетке).

На КТ циклофосфамида влияют общая доза, полученная за курс, предлеченность антрациклинами, предшествующее облучение средостения. Механизм токсического воздействия заключается в повреждении эндотелия и миоцитов токсичными метаболитами. Клинические проявления — сердечная недостаточность, миокардиты, перикардиты. Для циклофосфамида более характерна острая КТ [20].

Z. Quezado и соавт. [21] сообщили о КТ зависимой от дозы в виде сердечной недостаточности и аритмии у пациентов, получивших лечение ифосфамидом.

Винкристин вызывает автономную невропатию, стенокардию с изменениями на электрокардиограмме, ишемию и инфаркт миокарда. Механизм развития ишемии может быть связан со спазмом коронарных артерий [22].

Кардиальные эффекты терапии этопозидом могут проявляться в виде гипотонии, ишемии и инфаркта миокарда. Риск токсического действия повышается при повторной ХТ или облучении средостения [23].

Индивидуальный спектр КТ каждого препарата зависит от кумулятивной дозы (антрациклины), общей дозы, введенной за день или курс (циклофосфамид, ифосфамид, кармустин, цитарабин), скорости введения (антрациклины), последовательности введения (антрациклины), облучения средостения, возраста пациента на момент проведения ХТ, конкурентного введения КТ препаратов, анамнестических или текущих сердечно-сосудистых нарушений [16, 24, 25].

Некоторые противоопухолевые препараты проявляют КТ только при их применении в высоких дозах (например, сердечная недостаточность и перикардиты при использовании препаратов платины, систолическая дисфункция и перикардиты при использовании циклофосфамида, дисфункция ЛЖ при использовании антрациклинов). Ифосфамид вызывает аритмии в дозе 1,2—2 г/м², сердечную недостаточность — в дозе 10—18 г/м². Кардиотоксический эффект антрациклинов и циклофосфамида также зависит от режима назначений. Введение антрациклинов длительной инфузией от 24 до 92 ч может уменьшать проявления КТ [26].

Отдаленная КТ после высокодозных режимов достаточно хорошо изучена у детей в отличие от взрослых.

В детской клинике в Бостоне обследованы 115 детей в среднем через 11,8 года после окончания содержащей антрациклин терапии по поводу острого лимфобластного лейкоза. Медиана возраста детей составила 4,8 года, медиана кумулятивной дозы доксорубицина — 352 мг/м². У всех пациентов отмечалось снижение фракции изгнания ЛЖ, связанное с нарушением сократимости и увеличением посленагрузки ЛЖ вследствие снижения массы желудочка и толщины его стенки по отношению к площади поверхности тела [27].

В исследовании S. Lipshultz и соавт. [28] показано, что отдаленная индуцированная антрациклином КТ у пациентов, получивших противораковую терапию в детском возрасте, проявляется в виде редукции плотности и массы стенки ЛЖ, которые служат индикатором уменьшения сердечной мышцы и подавленной сократимости Л.Ж. Неадекватная масса желудочка с хронической избыточной посленагрузкой ассоциирована с прогрессирующим снижением сократительной способности миокарда и возможными рестриктивными диастолическими нарушениями.

У взрослых пациентов в отличие от детей отдаленная КТ в большей степени связана с нарушением сократимости ЛЖ.

L. Elbl и соавт. [29] оценили эхокардиографические изменения функции ЛЖ у 79 пациентов неходжкинскими лимфомами и лимфогранулематозом, леченных с помощью содержащих доксорубицин схем ХТ. У 22% больных выявлены значительные изменения фракции выброса (ФВ) ЛЖ после кумулятивной дозы доксорубицина 185±52 мг/м² (медиана 200 мг/м²). Изменения Ф.В. проявлялись увеличением конечного систолического объема Л.Ж. Изменения коррелировали с выраженностью диастолической дисфункции ЛЖ и определялись после введения кумулятивной дозы доксорубицина (100 мг/м²).

По данным других авторов, результаты проанализированных эхокардиограмм 141 больного лимфомами после стандартных и высокодозных, содержащих антрациклин, курсов ХТ со сроком наблюдения 8 лет показали, что нарушения сердца наблюдаются у 28% и характеризуются дисфункцией ЛЖ, проявлениями субклинической кардиомиопатии (КМП) без клинических проявлений ЗСН [30].

Анализ результатов лечения 9348 больных неходжкинскими лимфомами, получивших содержащую антрациклин терапию при сроке наблюдения 7 лет, показал более высокий (на 23%) риск развития у них ЗСН в отличие от тех, у кого антрациклины не применялись [31, 32].

В настоящее время вопрос отдаленной токсичности высокодозной терапии (ВДТ) у взрослых больных ДBККЛ мало изучен. В имеющихся немногочисленных сообщениях отдаленная токсичность оценивается в общей группе больных с различными неходжкинскими лимфомами, лимфогранулематозом как после стандартной ХТ, так и после единичных высокодозных курсов, а также у больных, перенесших трансплантацию. Данные об отдаленной токсичности ВДТ взрослых больных ДBККЛ представлены в единичных сообщениях в виде описания отдельных клинических случаев.

В связи с высокой эффективностью программы mNHL-BFM-90 в лечении взрослых больных ДBККЛ, в том числе пациентов старше 60 лет, вопрос отдаленной токсичности является актуальным. В данном исследовании представлены результаты оценки отдаленной КТ.

С 2002 по 2009 г. в Гематологическом научном центре РАМН 86 пациентов с ДBККЛ с признаками неблагоприятного прогноза получили ВДТ по программе mNHL-BFM-90. Полная ремиссия достигнута у 64 (74,4%); 9-летняя ОВ и БРВ в группе больных с признаками неблагоприятного прогноза составила 65 и 86% соответственно [7].

На момент начала исследования в 2014 г. из 86 умерли 30 пациентов: от различных осложнений во время лечения 4 (4,6%), от рецидива и прогрессии заболевания 24 (20,6%), от других, не связанных с заболеванием причин 2 (1,7%). Все дожившие до начала исследования пациенты были приглашены на контрольное комплексное обследование в 2014 г. Из 56 пациентов согласились и смогли приехать 40; 12 больных отказались от лабораторного и инструментального обследования, однако были опрошены для оценки КТ; клинических проявлений сердечной недостаточности ни у кого из них не было. С 4 пациентами не удалось связаться, последние сведения о них мы получали в 2011 г.

Каждому больному проведен комплекс исследований, включающий общепринятые лабораторные исследования крови и мочи; вирусологическое исследование крови; иммунохимическое исследование крови и мочи, суточный клиренс креатинина, пробу Реберга, инструментальные исследования — электрокардиографию, эхокардиографию (ЭхоКГ), компьютерную томографию органов грудной клетки, брюшной полости, малого таза, мягких тканей шеи; трепанобиопсию с последующим цитологическим, гистологическим, иммунофенотипическим исследованием костного мозга.

В итоге проанализированы результаты обследования 40 больных ДBККЛ, получивших терапию по программе mNHL-BFM-90 в ГНЦ РАМН в период с 2002 по 2009 г. Основную группу составили 20 мужчин, 20 женщин, в возрасте от 31 года до 76 лет, медиана возраста 57 лет на момент обследования, медиана срока наблюдения после окончания терапии — 6 лет; индивидуальная кумулятивная доза доксорубицина — 150— 300 мг/м².

Группу сравнения составили 19 пациентов, получивших терапию по программе СНОР/R-СНОР в ГНЦ РАМН в период с 2002 по 2009 г. Из них 8 мужчин и 11 женщин в возрасте от 39 до 78 лет, медиана 70 лет на момент обследования, медиана срока наблюдения после окончания лечения 5,5 года. Индивидуальная кумулятивная доза доксорубицина достигала 200—400 мг/м². Характеристика больных представлена в табл. 1.

Проводился анализ результатов электрокардиографии и ЭхоКГ, выполненных перед началом и через 5 лет и более после окончания Х.Т. Интерпретация результатов электрокардиографии и ЭхоКГ проводилась в соответствии с рекомендациями Всероссийского научного общества кардиологов [33].

Характерными проявлениями антрациклиновой КМП при электрокардиографии считали аритмию, нарушения проводимости, нарушение процесса реполяризации, появившиеся или усугубившиеся после ХТ.

В качестве характерных проявлений антрациклиновой КМП при ЭхоКГ рассматривали расширение левого предсердия (ЛП) и ЛЖ, снижение ФВ ЛЖ, относительную митральную, трикуспидальную и аортальную недостаточность, нарушение диастолической и систолической функций ЛЖ.

Клинически диагноз КМП устанавливали при наличии признаков ЗСН (одышка при физической нагрузке, отечный синдром), которые появились после курса ХТ, в отсутствие гипоальбуминемии и легочной гипертонии, а также при снижении ФВ ЛЖ по данным ЭхоКГ ниже 60% по методу Тейхольцу.

Субклиническое течение КМП устанавливалось в отсутствие признаков ЗСН, но при наличии характерных изменений электро- и эхокардиографических признаков.

Для интегральной оценки КТ для каждого больного рассчитывали два агрегированных показателя:

— суммарный показатель токсичности — суммарное количество вновь выявленных субклинических признаков КМП;

— индикатор токсичности — наличие хотя бы одного вновь выявленного субклинического признака КМП.

При статистической обработке данных применяли методы описательной статистики, стандартный частотный и дисперсный анализ. Использовали процедуры статистического пакета SAS v9.3. Пороговый уровень достоверности p≤0,05.

По результатам ЭхоКГ из 40 человек, получивших ВДТ по программе mNHL-BFM-90, дилатация ЛЖ с 52 до 58 мм (при норме до 56 мм), развившаяся после ХТ, выявлена у 1 пациентки в возрасте 65 лет без снижения ФВ ЛЖ. У нее в анамнезе имелись факторы риска КТ — ИБС, ГБ.

Дилатация ЛП (от 39 до 48 мм) выявлена у 14 (35%) больных, при этом у 1 пациента с выраженной дилатацией отмечено снижение ФВ ЛЖ с 61 до 53%. Вероятно, проявления КТ у этого больного связаны с сопутствующим СД, хроническими интоксикациями в анамнезе (курение, алкоголь).

Появление митральной и трикуспидальной недостаточности выявлено у 5 (13%) пациентов, аортальной — у 6 (15%). Нарастание степени митральной и трикуспидальной недостаточности обнаружено у 7 (18%) больных, нарастание степени аортальной недостаточности — у 6 (15%). Появление нарушения диастолической функции ЛЖ отмечено у 13 (33%) пациентов.

Все выявленные изменения носили субклинический характер, клиники сердечной недостаточности ни у одного пациента не выявлено.

По данным электрокардиографии, у 3 (8%) обследованных появились нарушения ритма: у 2 — синусовая аритмия, у 1 — фибрилляция предсердий, тахисистолическая форма. У 3 (8%) пациентов появились нарушения проводимости: у 1 — атриовентрикулярная блокада I степени, у 2 — неполная блокада правой ножки пучка Гиса. Нарушение реполяризации после ХТ выявлено у 6 (15%) пациентов.

В группе сравнения, которую составили 19 пациентов после стандартной ХТ в режиме СНОР/R-СНОР, выраженная (70 мм) дилатация ЛЖ (61 мм до ХТ) выявлена у 1 (5%) пациента в возрасте 58 лет, которая сопровождалась выраженной дилатацией ЛП и небольшим снижением ФВ ЛЖ до 54%. У этого больного в анамнезе имелись ГБ, ИБС и СД.

Дилатация ЛП с диапазоном от 39 до 50 мм выявлена у 6 (32%) пациентов, медиана возраста 75 лет. Появление митральной и трикуспидальной недостаточности отмечено у 1 (5%) пациента, аортальной — у 6 (32%). Нарастание степени митральной и трикуспидальной недостаточности выявлено у 7 (37%) больных, нарастание степени аортальной недостаточности — у 9 (47%). Нарушение диастолической функции ЛЖ диагностировано у 7 (37%) обследованных. Как и в основной группе, указанные изменения являлись субклиническими, клинической картины сердечной недостаточности не выявлено ни у одного пациента.

По данным ЭКГ в группе сравнения у 3 (16%) пациентов (медиана возраста 74 года) констатированы нарушения ритма: у 1 — фибрилляция предсердий, у 1 — наджелудочковая экстрасистолия, у 1 — наджелудочковая и желудочковая экстрасистолия. У 2 (10%) пациентов (медиана возраста 78 лет) выявлены нарушения проводимости — неполная блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса. Нарушения реполяризации появились у 5 (26%) больных. У 1 пациентки в возрасте 59 лет отмечено удлинение интервала QT до 465 мс.

Результаты сравнения частоты обнаружения вновь выявленных признаков КТ в обследуемой группе больных после ВДТ (mNHL-BFM-90) и в группе сравнения после стандартной терапии (СНОР/R-СНОР) приведены в табл. 2.

Из 40 больных ДBККЛ, получивших терапию по программе mNHL-BFM-90, признаки субклинической КМП выявлены у 24 (60%), в группе сравнения из 19 пациентов признаки субклинической КМП выявлены у 14 (74%).

Нарушения диастолической функции ЛЖ в группе после ВДТ отмечены у 33% больных, а после стандартной ХТ — у 37%.

Нарастание степени митрально-трикуспидальной и аортальной регургитации в группе пациентов после стандартной ХТ выражено в большей степени (37 и 47% соответственно) против 18 и 15% у пациентов после ВДТ (р=0,001). Возможно, это связано с тем, что в группе стандартной ХТ пациенты были старше (медиана возраста 70 лет), чем в группе ВДТ (медиана возраста 57 лет), и с прогрессированием клапанной недостаточности вследствие возрастных изменений, а не только из-за КТ проведенной терапии.

Наряду с возрастом одним из главных факторов риска КТ, по данным литературы, является наличие сердечно-сосудистой патологии (ИБС, ГБ) на момент проведения лечения или в анамнезе. В обследованной нами после ВДТ группе пациентов ГБ и ИБС в анамнезе выявлены у 16 (40%), СД у 5 (13%). В группе сравнения после стандартной терапии ГБ и ИБС встречались у 9 (47%) больных, СД — у 2 (11%).

Для интегрированной оценки риска возможного развития субклинической КМП применен индикатор токсичности, регистрирующий появление хотя бы одного признака К.Т. Достоверных различий по частоте индикатора токсичности в сравниваемых группах не обнаружено: 26 (65%) — в группе пациентов после ХТ в режиме mNHL-BFM-90 против 15 (79%) — в группе после терапии в режиме СНОР/R-СНОР (р=0,27). При анализе связи этого показателя с анамнестическими данными выявлена достоверная его зависимость от наличия патологии сердца в анамнезе: частота индикатора 20 (83%) из 24 у лиц с патологией сердца в анамнезе против 21 (60%) из 35 в ее отсутствие (р=0,05).

Средний суммарный показатель токсичности (количество выявленных субклинических признаков КМП) в исследуемой группе был достоверно ниже, чем в группе сравнения (1,4±0,2 против 2,2±0,4; р=0,05).

Соответственно различались и распределения этого показателя в группах. Так, в группе стандартной ХТ у 8 (42%) пациентов обнаружено одновременно 3 признака кардиальных нарушений, тогда как в группе ВДТ у 14 (35%) больных такие нарушения отсутствовали, а 3 признака одновременно отмечены только у 8 (20%) пациентов. Суммарный показатель токсичности зависит от возраста. Так, у больных старше 65 лет на момент начала терапии среднее значение этого показателя в основной группе составило 1,3±0,3, у больных младше 65 лет — 1,4±0,3, а в группе сравнения — 2,6±0,4 и 1,4±0,5 соответственно (р=0,03).

Кроме того, выявлена достоверная зависимость суммарного показателя токсичности от наличия патологии сердца в анамнезе: среднее значение показателя для пациентов с отягощенным анамнезом составило 2±0,3, а у пациентов без патологии сердца в анамнезе — 1±0,3 (р=0,03).

Таким образом, результаты отдаленной КТ в группах ВДТ и стандартной ХТ незначительно различаются. В общем показатели отдаленной токсичности несколько хуже в группе сравнения, что, вероятно, связано с различием сравниваемых групп по таким факторам риска, как возраст и кумулятивная доза доксорубицина: медиана возраста 57 лет в группе после ВДТ против 70 лет в группе после стандартной ХТ, индивидуальная кумулятивная доза доксорубицина 150—300 мг/м² для основной группы и 200—400 мг/м² для группы сравнения.

По данным литературы, возраст старше 65 лет является одним из основных факторов риска антрациклиновой КТ у взрослых пациентов. Кроме того, КТ коррелирует с кумулятивной дозой доксорубицина, однако с большой индивидуальной вариабельностью [29, 34—36]. Ряд исследователей считают, что кумулятивная доза 200 мг/м² является критической для появления КТ [37]. Даже на низких кумулятивных дозах антрациклинов у значительного числа пациентов может развиваться сердечная недостаточность [38].

В соответствии с представленными данными отдаленная КТ высокодозной программы mNHL-BFM-90 не превышает существенно токсичность стандартной терапии СНОР/R-СНОР. У пациентов с наиболее выраженными изменениями после ХТ по данным инструментального обследования в обеих группах имелись факторы риска КТ — ИБС, ГБ, СД в анамнезе. Клинически значимой сердечной недостаточности ни у одного пациента не выявлено.