FAB-классификация — франко-американо-британская классификация вариантов ОМЛ

ГЛ — гиперлейкоцитоз

ДВС — диссеминированное внутрисосудистое свертывание

ОДН — острая дыхательная недостаточность

ОЛЛ — острый лимфобластный лейкоз

ОМЛ — острый миелоидный лейкоз

ОПН — острая почечная недостаточность

ОЦП — объем циркулирующей плазмы

ПХТ — полихимиотерапия

ХТ — химиотерапия

СЗП — свежезамороженная плазма

Гиперлейкоцитоз (ГЛ), под которым понимают количество лейкоцитов более 100∙10⁹/л в периферической крови, является прогностически неблагоприятным фактором при целом ряде вариантов острых лейкозов (ОЛ). ГЛ диагностируют при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ) у взрослых в 5—13% случаев, у детей — в 12—25%, при остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ) — в 10—30% [1, 2]. Ведение такого больного по-прежнему является крайне сложным как для онкогематолога и клинического трансфузиолога, так зачастую и для реаниматолога. Данная ситуация, особенно в дебюте ОМЛ, всегда должна рассматриваться как ургентная, поскольку при несвоевременных и неадекватных мерах по коррекции состояния больного летальность достигает 40% [1].

Тяжесть состояния больных и выраженность клинических проявлений при ГЛ определяется в первую очередь линейной дифференцировкой бластных клеток (миелоидной или лимфоидной), числом циркулирующих бластов, а также возрастом больного и его соматическим статусом. Все это определяет степень тяжести коагулологических и метаболических нарушений, а также полиорганной дисфункцией за счет лейкостазов и синдрома массивного цитолиза опухоли. При ОМЛ ГЛ протекает более тяжело и клинически значимо, чем при ОЛЛ, и изменение состояния больного не всегда коррелирует с числом лейкоцитов в гемограмме [1]. ГЛ при ОМЛ чаще наблюдается при вариантах с моноцитарной дифференцировкой (М4, М5). У этих больных больше всего выявляются молекулярные маркеры плохого прогноза ОМЛ, такие как FLT3-ITD и др., что обусловливает значимо более низкую частоту достижения ремиссий (33 или 57%) и меньшие показатели общей выживаемости (10 и 19,5 мес) в сравнении с аналогичной по возрасту группой больных с инициальным лейкоцитозом менее 100∙10⁹/л [2] (табл. 1).

По данным литературы [1, 2], до 90% случаев в структуре ранней летальности при ОМЛ (в 1-ю неделю терапии) приходится на Г.Л. Основными причинами этого считаются возникающий на фоне индукционной терапии синдром массивного опухолевого распада, а также лейкостазы, обусловливающие развитие неврологических нарушений, респираторного дистресс-синдрома на фоне поражения легких, ДВС-синдрома с развитием жизнеугрожающих кровотечений. Лейкостазы являются клинико-патологическим синдромом, вызванным «сладжем» опухолевых клеток в микроциркуляторном русле. Существуют две теории патогенеза этого синдрома — реологическая и цитохиновая. Согласно первой, вязкость крови зависит от деформируемости клеток и объема клеточной фракции в кровотоке. Поскольку бластные клетки менее деформируемы, чем зрелые лейкоциты, то при повышении их количества образуются микроагрегаты и тромбы, что в свою очередь вызывает сосудистые повреждения и замедление кровотока. Цитокиновая теория основана на феномене взаимодействия лейкемических клеток и эндотелия. Известно, что бластные клетки способны активировать клетки эндотелия путем секреции цитокинов (в частности, α-фактора некроза опухоли, интерлейкина-1β), в результате чего опосредованно, через специфические рецепторы адгезии (селектины, молекулы сосудистой клеточной адгезии-1) возникает бластно-эндотелиальное взаимодействие, а затем происходит агрегация бластных клеток в микроциркуляторном русле [3].

Клинические проявления лейкостазов крайне многообразны и неспецифичны. Неврологическая симптоматика может проявляться как легкой спутанностью сознания и сонливостью, так и тяжелыми нарушениями вплоть до ступора и комы. Признаками сосудистых повреждений считаются синдромы — геморрагический и диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС).

При наличии лейкостазов основным органом-мишенью являются наряду с центральной нервной системой легкие. Частота развития легочных лейкостазов при ГЛ достигает 27—46%. Это обусловлено острым нарушением перфузии в легких за счет обструкции просвета сосудов агрегатами лейкемических клеток и тромбами, а также диффузной инфильтрацией бластными клетками интерстиция, альвеол, межальвеолярных перегородок и отеком тканей. Клиническая симптоматика при этом может варьировать от незначительной одышки при физической нагрузке до тяжелой дыхательной недостаточности. Рентгенологическая картина легочной ткани может не изменяться либо характеризоваться диффузной интерстициальной или альвеолярной инфильтрацией. При анализе причин поражения легких у 63 больных гемобластозами с паренхиматозной острой дыхательной недостаточностью (ОДН) опухолевая инфильтрация выявлена у 22% больных. У 19% причиной ОДН явился цитолитический синдром после начала индукционной терапии, причем чем медленнее снижалось количество лейкоцитов вследствие цитостатического воздействия, тем более выражена была гипоксемия и выше степень ОДН [4] (рис. 1).

Синдром массивного цитолиза опухоли является результатом быстрого разрушения опухолевых клеток с высвобождением внутриклеточных ионов, нуклеиновых кислот, белков и их метаболитов в межклеточное пространство, что чаще наблюдается при опухолях с высокой пролиферативной активностью, большой опухолевой массой и высокой чувствительностью к цитостатическим препаратам. Цитолиз может возникать и до начала циторедуктивной терапии, но чаще развивается через 12—72 ч после введения цитостатических препаратов. В результате этого из-за быстрого высвобождения внутриклеточных нуклеиновых кислот и катаболизма их до мочевой кислоты, выделяемой почками, развивается гиперурикемия. Вследствие быстрого высвобождения внутриклеточного фосфора из разрушенных опухолевых клеток (которые могут содержать в 4 раза больше фосфора по сравнению с нормальными клетками) развивается гиперфосфатемия и осаждаются кристаллы фосфата кальция в почечных канальцах. Как следствие этого прогрессируют гипокальциемия и гиперкалиемия, являющиеся результатом как непосредственно лизиса опухолевых клеток, так и развивающейся в результате описанных нарушений острой почечной недостаточности (ОПН) [5].

Таким образом, на начальных этапах терапии ГЛ основной задачей является максимальное снижение числа лейкоцитов с целью профилактики массивного цитолиза в первые дни индукционной химиотерапии (ХТ). Для этой цели в настоящее время применяют как медикаментозное воздействие, способствующее разрушению опухолевых клеток (в частности, гидроксимочевину), так и лейкоцитафераз (лейкоцитобластаферез) для механического их удаления. Целесообразность и эффективность того или иного метода циторедукции активно обсуждается в литературе [1, 6—11]. Однако нет больших проспективных исследований, оценивающих клиническую эффективность терапевтических лейкоцитаферезов у больных с Г.Л. Основываясь на ретроспективных данных, большинство исследователей склоняется к необходимости проведения лейкоцитаферезов при гиперлейкоцитозных формах ОЛ, что позволяет уменьшить риск развития тяжелого синдрома массивного опухолевого распада и раннюю летальность [6]. В то же время в литературе имеются ретроспективные исследования, в которых не выявлены различия в выживаемости больных в период индукции и на отдаленных этапах терапии как при использовании гидроксимочевины, так и после лейкоцитаферезов в сравнении с историческим контролем [7, 8]. В результате одной процедуры лейкоцитафереза удается уменьшить число лейкоцитов в периферической крови в среднем на 10—70% [9] и обеспечить довольно быстрое снижение уровня лейкоцитоза, что особенно ценно при наличии симптомов лейкостазов [10]. Но этот метод малоэффективен в качестве длительной монотерапии, и поэтому все сходятся во мнении о необходимости как можно более раннего начала индукционной полихимиотерапии (ПХТ) [11]. Однако проведение индукционной ХТ в полных дозах на фоне высокого лейкоцитоза сопряжено с большой вероятностью развития тяжелого цитолиза. Поэтому основной задачей на первых этапах терапии ОМЛ с ГЛ является предотвращение или уменьшение проявлений синдрома массивного цитолиза опухоли.

Научная группа ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России (ГНЦ Минздрава России), занимающаяся лечением ОЛ, на протяжении многих лет разрабатывает различные подходы к терапии больных ОМЛ, протекающих в том числе и с ГЛ [12—16]. Результатом этой работы явился «Протокол выполнения индукционной фазы лечения у больных острыми лейкозами, протекающими с гиперлейкоцитозом» [17], который базируется на принципах предупреждения избыточно быстрого цитолиза и профилактики и (или) уменьшения степени проявления синдрома массивного цитолиза опухоли в начале курса индукционной ПХТ, «Клинических рекомендациях российских экспертов по лечению больных ОМЛ в возрасте моложе 60 лет» [18].

По результатам Российского многоцентрового исследования по лечению ОМЛ взрослых (протокол ОМЛ-01.01), включавшего в анализ 310 больных, ГЛ (100∙10⁹/л и выше) диагностирован у 42 больных, причем у 13 число лейкоцитов составило 200∙10⁹/л и выше. Ранняя летальность у больных с ГЛ и без него была одинаковой и составила 10,5 и 9,5% соответственно. Эти результаты свидетельствуют о том, что протокол по лечению гиперлейкоцитозных форм ОМЛ, разработанный в ГНЦ РАМН в 2001 г., позволил избежать избыточной летальности [16, 19, 20].

При диагностике гиперлейкоцитозной формы ОМЛ используется комбинация стандартной циторедуктивной терапии (гидроксимочевина, лейкоцитаферез) в сочетании с плазмаферезом на этапе циторедукции и в первые дни индукционной ПХТ. Также с целью профилактики и при необходимости купирования проявлений синдрома массивного цитолиза опухоли в ходе индукционного курса «7+3» предусматривается перенос введения антрациклинов с первых дней курса на 3—5-й день, что позволяет выполнять одновременно с началом индукционной ПХТ сеансы плазмафереза. Это обусловлено фармакокинетическими характеристиками препаратов, входящих в схему «7+3»: быстрым клиренсом цитарабина, на который не влияет проведение плазмафереза, и длительным периодом полувыведения у антрациклиновых антибиотиков, на концентрацию которых плазмаферез может повлиять [17] (рис. 2).

Основное отличие протокола ОМЛ-01.01 от общепринятых методов ведения больных с гиперлейкоцитозными формами ОЛ — использование плазмафереза в качестве процедуры, направленной на удаление продуктов распада опухолевых клеток, а также перенос инфузии антрациклинов с первых дней Х.Т. Плазмаферез является методом экстракорпоральной гемокоррекции, основанным на замене плазмы крови больного препаратами крови и (или) кровезаменителями. В зависимости от объема плазмоэксфузии этот метод подразделяют: на плазмаферез — при удалении до 70% объема циркулирующей плазмы (ОЦП), который бывает низко-, средне- и высокообъемным (<20, 20—50 и 50—70% ОЦП соответственно), а также плазмообмен — если эксфузируется от 70 до 150% ОЦП, и массивный плазмообмен — при замене более 150% ОЦП [9].

Данные литературы по проведению плазмаферезов у данной категории больных практически отсутствуют. Имеются лишь единичные описания эффективности обменных гемотрансфузий в терапии гиперлейкоцитозных форм лейкозов, использованных в качестве альтернативы лейкоцитаферезам [21, 22].

В «ГНЦ» Минздрава России с 2010 по 2014 г. прошли лечение 92 больных ОМЛ, в том числе 10 мужчин, 8 женщин в возрасте 17—56 лет (медиана 38 лет). У 72 из них получили терапию по протоколу лечения взрослых больных (ОМЛ-01.10) [23].

Количество лейкоцитов более 100∙10⁹/л (от 100 до 408∙10⁹/л, медиана 130∙10⁹/л) в дебюте заболевания выявлено у 18 (19,5%) из 92 больных. Исходная клинико-лабораторная характеристика 18 больных с инициальным ГЛ представлена в табл. 2. Этим больным в день госпитализации начата терапия: аллопуриноловая (600 мг/сут), циторедуктивная (гидроксимочевина в дозе 10 мг/кг/сут), сопроводительная гидратационная (3 л/м²/сут) в сочетании с диуретиками и трансфузиями альбумина, а также массивная заместительная гемокомпонентная. При наличии признаков лейкостазов и (или) лейкоцитоза (≥150∙10⁹/л) назначали сеансы лейкоцитафереза, при снижении лейкоцитоза — плазмаферезы с целью профилактики (терапии) синдрома цитолиза. В ходе индукционного курса ПХТ («7+3») плазмаферезы начинали через 3—4 ч после введения цитарабина. Осуществление процедур лейкоцитафереза и плазмафереза соответствовало рекомендациям ASFA (American Society for Apheresis) [9]. Для плазмафереза с объемом изъятия до 1000 мл плазмы использовали аппарат для афереза PCS2 («Haemonetics», США) с набором для плазмафереза (колокол REF-625, линия взятия крови REF-620, мешок/плазма — REF-690, антикоагулянт REF-420C), с объемом изъятия свыше 1000 мл плазмы, в том числе и плазмообмен, — аппарат MCS+ («Haemonetics») с набором LN 980E. Лейкоцитаферез выполняли на аппарате MCS+ («Haemonetics») с использованием набора LN 970E.

Все больные получали индукционную ПХТ по курсу «7+3»: цитарабин 100 мг/м² 2 раза в день в 1—7-й день внутривенно (в/в), даунорубицин 60 мг/м² 1 раз в день в 3—5-й или 5—7-й день в/в. Программа дальнейшей терапии не отличалась от стандартной в соответствии с вариантом рандомизации по протоколу ОМЛ-01.10. (n=72) или унифицированному протоколу лечения больных ОМЛ в возрасте моложе 60 лет (n=20) [23, 24].

При расчете общей выживаемости время жизни отсчитывалось от 1-го дня терапии до дня смерти от любых причин. Безрецидивную выживаемость оценивали только для больных, у которых получена полная ремиссия; время жизни отсчитывалось от дня достижения ремиссии до рецидива или смерти от любых причин. Точкой цензурирования считалась дата последнего контакта с обследуемым или дата проведения любого лабораторного анализа для больных, находящихся под наблюдением в стационаре на этот момент.

Статистические расчеты вели с помощью программы Statview.

У 18 (19,5%) из 92 больных ОМЛ, которым проводилась терапия в условиях ГНЦ Минздрава России, выявлен инициальный лейкоцитоз (более 100∙10⁹/л). Этот показатель несколько выше, чем в большинстве представленных в литературе исследований, что свидетельствует о некоторой «отрицательной селекции» больных, госпитализированных в федеральный центр [19].

В соответствии с франко-американо-британской классификацией вариантов ОМЛ (FAB) у 18 обследованных с ГЛ диагностированы варианты: М0 у 3 больных, М1—М2 у 5, М4 у 8 и М5 у 2. Таким образом, варианты ОМЛ с моноцитарной дифференцировкой (М4, М5) диагностированы более чем у половины больных с Г.Л. По цитогенетическим характеристикам 14 (77,8%) из 18 больных ОМЛ с ГЛ отнесены к промежуточной группе риска, по 2 (по 11,1%) пациента — к благоприятной и неблагоприятной группам риска. По данному параметру значимых отличий при сравнении пациентов этой группы с больными ОМЛ без ГЛ не получено.

Активность лактатдегидрогеназы у всех обследованных значимо превышала нормальные значения и составила 720—6653 ед/л (медиана 1765 ед/л). Также у больных с ГЛ (n=18) в сравнении с общей популяцией больных ОМЛ (n=310), включенных в протокол ОМЛ-01.10, с большей частотой выявлялись признаки «продвинутости» лейкемического процесса, а именно у 14 (77,8%) больных с инициальным лейкоцитозом (более 100∙10⁹/л) статистически значимо (р=0,02) чаще была представлена генерализованная лимфоаденопатия, наблюдавшаяся у 47,6% больных без ГЛ, гепатоспленомегалия выявлена у 77,8% больных с ГЛ и у 60% без ГЛ, гиперплазия десен также достоверно чаще наблюдалась у больных с ГЛ, чем без нее (38,9% против 11%, р=0,01). Нейролейкемия и специфическое поражение кожи (лейкемиды), доказанное биопсийным исследованием, выявлялись более чем в 3 раза чаще (по 3 случая) при ГЛ (n=18), чем без инициального лейкоцитоза (по 16,7 и 4,7% соответственно) (р=0,08). У всех больных с ГЛ на момент диагностики ОМЛ имелись инфекционные осложнения, потребовавшие проведения антибиотической терапии, согласно принятым в ГНЦ Минздрава России протоколам [19] (см. табл. 2).

Признаки лейкостазов в целом выявлены более чем у половины больных с ГЛ (n=18). Так, при поступлении в стационар инфильтративное поражение легких, по данным компьютерной томографии, выявлено у 13 (72%) из них, в том числе у 5 (27,8%) имелись признаки респираторного дистресс-синдрома (рис. 3). Эти результаты не противоречат данным в литературных источниках, демонстрирующих частоту легочных лейкостазов при ГЛ от 27 до 46% [2, 25].

Неврологическая симптоматика (головная боль, нарушения сознания в виде заторможенности и сонливости) наблюдалась у 6 (27,8%) из 18 больных. Признаки ДВС-синдрома в виде коагулологических нарушений и геморрагического синдрома выявлены у 7 (38,9%) обследованных, в том числе у 1 из них интракраниальное кровоизлияние. Такие результаты несколько отличаются от приведенных в ретроспективном исследовании F. Pastore и соавт. [26], где частота развития ОДН при ГЛ составила 44%, ОПН — 25%, неврологических нарушений — 8%.

Всем больным в день поступления в стационар начата терапия аллопуринолом в дозе 600 мг/сут, направленная на уменьшение образования солей мочевой кислоты и предотвращение отложения их в тканях и прежде всего в почках. При верификации лейкоцитоза 17 из 18 больных получали циторедуктивную терапию гидроксимочевиной (в дозе 10 мг/кг/сут), которая проводилась за 1—5 дней (медиана 2 дня) до начала индукционной химиотерапии.

Лейкоцитаферез выполнен 9 из 18 больных с ГЛ. В среднем для достижения лейкоредукции, позволившей начать проведение индукционной ХТ (до 50—70∙10⁹/л), потребовалось 1—2 (медиана 2) процедуры лейкоцитафереза. Аналогичные данные приводят и зарубежные исследователи [3, 26, 27]. Объемы возмещения составили за 1 процедуру 500—1000 мл кристаллоидов, части больным дополнительно вводили 50—100 мл 10—20% альбумина.

Индукционный курс ПХТ начали 18 больным на 2—5-й день (медиана 3-й день) от начала лечения при количестве лейкоцитов 5,6—124∙10⁹/л (медиана 60∙10⁹/л). В начале курса «7+3» выполняли только инфузии цитарабина. На фоне циторедуктивной терапии и в первые дни введения цитарабина (через 3—4 ч после окончания инфузии) 16 из 18 больным с ГЛ провели 1—4 (медиана 2) процедуры плазмафереза. Объем удаленной плазмы за 1 процедуру составил 900—1500 мл (медиана 1200 мл), объем возмещенной свежезамороженной плазмы (СЗП) — 1100 мл (500—1600 мл), при наличии гипоальбуминемии — 100 мл (50—150 мл) в сочетании с 20% раствором альбумина и 500 мл (500—1000 мл) 0,9% раствора NaCl. Даунорубицин (60 мг/м²) в ходе индукционного курса «7+3» вводился 16 из 18 больных с ГЛ в 5—7-й день и 2 — в 3—5-й день терапии.

Признаков тяжелого цитолиза с развитием полиорганной недостаточности не выявлено ни у одного обследуемого. Лишь у 1 больного с массивными экстрамедуллярными поражениями (гепатоспленомегалия, лимфоаденопатия, поражение кожи) наблюдались лабораторные признаки ОПН без нарушения мочевыделительной функции почек. У 6 (33,3%) из 18 больных с ГЛ в первые дни ХТ отмечались транзиторные признаки волемической перегрузки, успешно купированные на фоне проведения плазмаферезов и диуретической терапии (табл. 3).

Из 18 больных с ГЛ ремиссия достигнута после 1-го курса «7+3» у 9 (50%), после 2-го — еще у 7. Таким образом, частота достижения ремиссии в этой крайне неблагоприятной группе больных составила 89%. Ранняя летальность выразилась в 5,5% — 1 больной умер от инфекционных осложнений в аплазии после индукционного курса ПХТ. Этот показатель значительно ниже данных, приводимых разными исследователями [28], но значимо не отличается от тех, что получены при анализе результатов терапии всей популяции больных в условиях ГНЦ Минздрава России по протоколу ОМЛ-01.10, где процент достижения полных ремиссий составляет 85 при минимальном проценте ранней летальности — 2,9 [19]. Для всех больных ОМЛ 3-летняя общая выживаемость составила 45,6%, безрецидивная — 41,5% [19], у больных с ГЛ в дебюте ОМЛ и та, и другая были равны 50% (рис. 4).

Трансплантация аллогенного костного мозга выполнена 8 (50%) из 16 больных в первой полной ремиссии и 1 больной на фоне раннего рецидива ОМЛ, протекающего с признаками миелодисплазии. В настоящее время живы в полной ремиссии 10 (55,5%) из 18 больных с ГЛ.

Таким образом, предложенная тактика ведения больных ОМЛ с ГЛ продемонстрировала возможность достижения 2-кратного снижения лейкоцитоза на момент начала ПХТ в результате проведения адекватной циторедуктивной терапии и, что особенно важно, полного предотвращения развития клинически значимого синдрома массивного цитолиза опухоли и ранней летальности в первые дни терапии. Ни в одном случае не потребовались перевод больных в реанимационное отделение, проведение искусственной вентиляции легких и заместительной почечной терапии. Результаты индукционной терапии, а также общая и безрецидивная выживаемость больных ОМЛ с ГЛ в дебюте заболевания значимо не отличаются от показателей общей популяции больных ОМЛ, лечение которых выполнялось в условиях ГНЦ Минздрава России.