Ао — аорта

БА — бронхиальная астма

ВИР — время изоволюмического расслабления

ИММ — индекс массы миокарда

КДО — конечный систолический объем

КДР — конечный систолический размер

КСО — конечный диастолический объем

КСР — конечный диастолический размер

КТ — компьютерная томография

ЛЖ — левый желудочек

ЛП — левое предсердие

МО — минутный объем

ПАМ — пециломикозный атипичный миокардит

ПБС — пециломикоз бронхолегочной системы

ПЖ — правый желудочек

ПЦЛ — пециломикоз легких

Т3 — трийодтиронин

Т4 — тироксин

ТЗС — толщина задней стенки

ТМЖП — толщина межжелудочковой перегородки

ТМК — трансмитральный кровоток

ТТГ — тиреотропный гормон

УО — ударный объем

ФВ — фракция выброса

ФПН — фракция позднего наполнения

ФУ — фракция укорочения

ЩЖ — щитовидная железа

ЭАА — экзогенно-аллергический альвеолит

Пециломикоз — новое грибковое заболевание, к которому обращено внимание паразитологов, хирургов, пульмонологов, аллерголов, терапевтов, кардиологов. Появились публикации по пециломикозному миокардиту и миокардиодистрофии [1, 2], пециломикозному сепсису. Более 20 лет назад опубликована статья, а позднее докторская диссертация А.М. Ахуновой, [3, 4]. Опубликованы ряд работ, посвященных бронхиальной астме (БА), осложненной пециломикозом, а также некоторые случаи пециломикоза как этиологического фактора БА [5—7] и хронической обструктивной болезни легких [8—10]. Ежемесячно в интернете приводятся публикации и научные отчеты о пециломикозе, а также рефераты опубликованных работ [11—16].

При пециломикозе главным образом поражаются легкие — основные «ворота инфекции», подвергающиеся воздействию как экзоаллергенов (частицы мицелл грибов рода Paecilomyces, разносимые ветром), так и экзотоксинов (продукты жизнедеятельности грибковых клеток в крови и тканях).

Цель исследования состояла в демонстрации достижений России и Узбекистана в изучении проблемы пециломикоза. В задачу исследований входила разработка диагностики и лечения пециломикоза легких (ПЦЛ).

Обследовали 200 больных с поражением бронхолегочной системы грибами рода Paecilomyces и 25 клинически здоровых лиц (контроль). Исследовали содержание грибов рода Paecilomyces в крови, клеточное звено иммунитета, концентрацию тиреоидных гормонов, а также результаты рентгенологического (в том числе компьютерной томографии — КТ) и радионуклидного исследований легких. У 112 больных пециломикозом, осложненным гельминтозом, изучали тяжелое осложнение ПЦЛ — пециломикозный атипичный миокардит (ПАМ). Эти 112 больных и 25 клинически здоровых лиц обследованы эхокардиографически в режимах М-, В- и допплера с помощью аппарата SO-NOS-100 CF по общепринятой методике [17, 18]. Изучали размеры полостей сердца и связанных с ним сосудов: аорты (Ао), левого предсердия (ЛП), правого желудочка (ПЖ), а также центральную и внутрисердечную гемодинамику: фракцию выброса (ФВ), ударный объем (УО) и минутный объем (МО) левого желудочка (ЛЖ), степень укорочения переднезаднего размера ЛЖ в систолу — фракцию укорочения (ФУ), конечный систолический объем (КДО) и конечный диастолический объем (КСО), конечный систолический размер (КДР) и конечный диастолический размер (КСР) ЛЖ, толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП), толщину задней стенки (ТЗС) и индекс массы миокарда (ИММ) ЛЖ, диастолическую функцию по параметрам трансмитрального кровотока (ТМК), регистрируемого в импульсном допплеровском режиме. Устанавливали скорости и интеграл линейной скорости раннего (Е и Еi) и позднего (A и Ai) диастолического наполнения, нормализованную максимальную скорость раннего наполнения (Енорм.), их соотношения (Е/А, Ei/Ai), время изоволюмического расслабления (ВИР), фракцию позднего наполнения (ФПН).

Для решения поставленных задач использованы клинико-анамнестические, лабораторно-диагностические, микологические, иммунологические методы исследования [17, 18]; для дифференциальной диагностики применяли реакцию антигенсвязывания лимфоцитов [19, 20] рентгенологические, радионуклидные и статистические методы, в частности выделение лимфоцитов по A. Boyum [20] на градиенте фиколла—верографина с плотностью 1,077 г/см³. Количество циркулирующих Т-лимфоцитов оценивали методом спонтанного розеткообразования по G. Jondal и соавт. [21] с глутаризацией сформированных розеток. Количественное определение иммуноглобулинов в сыворотке крови проводили методом радиальной иммунодиффузии по G. Mancini [22].

Перфузионную пульмоносцинтиграфию выполняли у 79 больных на гамма-камере ГКС-200 (Украина) в радиологическом отделении клиники СамГМИ. Использовали реагенты ^99мТс-ТСК-5 и ^99мТс-ТСК-8 активностью 40—80 Мбк. Поглощенная доза в легких составляла 1,32—1,65 МЗв, на все тело — 0,15 МЗв. Лучевая нагрузка на критические органы группы I—II при исследовании не превышала 50% предельно допустимой дозы для пациентов категории БД.

Концентрацию трийодтиронина (Т3), тироксина (Т4) и тиреотропного гормона (ТТГ) в сыворотке крови определяли у всех больных, на гамма-счетчиках «гамма-12» с использованием коммерческих наборов ТТ3-RIA, TT4-RIA и TSA-IRMA («Immunotech», Чехия). Исследования проводили в разовых пластмассовых пробирках Reac «(CEAIBE-SORIN», Франция), в которые вносили реактивы автоматическими пипетками Eppondori с пластмассовыми наконечниками однократного пользования. Оценка клеточного звена иммунитета включала определение содержания Т-лимфоцитов по методу М. Jondal и соавт. [21] в модификации Р.В. Петрова (цит. по [23, 24]), В-лимфоцитов по методу N. Mendes и соавт. (цит. по [25]). Тяжесть, распространенность пециломикозного процесса связана с йодной недостаточностью. Уровень экскреции неорганического йода с мочой определяли на кафедре биохимии СамГМИ.

Пециломикозную инфекцию диагностировали на основании микроскопического исследования морфологии грибов в патологическом материале (кровь, мокрота) и выделения культуры грибов на питательных средах (Сабуро, Чапека, гепаризированная № 199). Микроскопическое исследование включало изучение количественного содержания зрелых сферул грибов Paecilomyces в 1 мкл крови по В.М. Ахунову и соавт. [5] с доказательством правильности методики [24]. Количество зрелых сферул гриба в 1 мкл крови у практически здоровых лиц варьировало от 1000 до 6000.

Всем больным выполняли обзорную рентгенографию грудной клетки в вертикальном положении в двух проекциях на аппаратах EDR-750 (Германия) и РУМ-20П (Россия) в рентгенологическом отделении клиники СамГМИ. Придерживались следующих технических условий: напряжение на трубке 95—115 кВ, сила тока 100—150 МА, время экспозиции 0,2—0,4 с, расстояние от фокуса трубки до пленки 1,2—1,5 м.

Сопоставлены результаты КТ грудной клетки с результатами измерения плотности легочной паренхимы с применением КТ-денситометрии у 56 больных в возрасте от 37 до 56 лет с поражением легких грибами рода Paecilomyces: хронический обструктивный бронхит — у 10, экзогенно-аллергический альвеолит (ЭАА) — у 15, пневмония — у 16 и БА — у 15.

Статистическую обработку полученных данных проводили при помощи программы Microsoft Excel 2000 (Microsoft Office, 2000). Вычисляли среднюю арифметическую (М), ошибку средней (m). Для стандартизации результатов статистических оценок критические значения для всех параметров выбирали на уровне 95% доверительного интервала (р<0,05). Полученные данные обработаны методом вариационной статистики и корреляционно-регрессивного анализа с помощью стандартных компьютерных программ.

Согласно анамнезу у 116 из 200 больных развитию кашля, приступов удушья и других симптомов (уртикарные высыпания, мелкоочаговая геморрагическая сыпь на коже дистальных отделов верхних и нижних конечностей) предшествовало гриппоподобное состояние с кратковременным повышением температуры тела до 38—39 °С, ознобом, слабостью, потливостью, головной, мышечной и болью в носоглотке; заложенностью носовых ходов, обильными водянистыми выделениями из них, кашлем.

При целенаправленном опросе 16 больных отметили появление лишь небольшого недомогания, сонливость, познабливание в вечернее время. У 48 больных развитие кашля и приступов удушья наблюдалось на фоне удовлетворительного состояния.

При осмотре у 24 больных с признаками гриппоподобного состояния обнаружены бледность кожных покровов, покрытых липким пахучим потом, инъекция склер глаз, затрудненное дыхание через нос, увеличение и покраснение лимфоидных фолликул на задней стенке зева. Аускультативно определялись легочной звук с небольшим коробочным оттенком, жесткое дыхание. Изменения сердечно-сосудистой системы характеризовались приглушением I тона на верхушке, относительной брадикардией и повышением артериального давления. На гемограммах больных выявлены умеренный лейкоцитоз с палочкоядерным нейтрофилезом, лимфопения, моноцитоз. Увеличение скорости оседания эритроцитов отмечено лишь у 16 обследованных больных и не являлось характерным показателем.

При микроскопическом исследовании в образцах нативной крови и мокроты обнаружено множество молодых сферул грибов рода Paecilomyces. В тонкой части мазка периферической крови их в среднем было 18±2,4, а содержание сферул гриба в 1 мкл крови составило 18 000±240 при норме 1000—6000. Посев образцов крови и мокроты у 34 больных в 100% случаев выявил рост колоний гриба рода Paecilomyces.

Изменения клеточного иммунитета у 143 больных, характеризовались относительным понижением Т-лимфоцитов (р<0,001) и уменьшением их абсолютного числа (р<0,05). Изменения В-клеточного иммунитета заключались в относительном и абсолютном снижении уровня В-лимфоцитов (р<0,001).

У 158 из 200 больных пециломикозом бронхолегочной системы (ПБС) развитию кашля, приступов удушья, повышению температуры тела и других симптомов предшествовал период выраженных или стертых симптомов инфицирования и интоксикации, что сопровождалось массовым размножением сферул грибов рода Paecilomyces в крови. Изменения периферической крови характеризовались умеренно выраженным лейкоцитозом за счет палочкоядерного нейтрофилеза и моноцитоза. Реакция иммунологической системы организма выражалась в снижении уровней Т- и В-лимфоцитов. Указанные признаки характеризовали стадию острого начала рецидива пециломикоза — стадию микосепсиса.

При пальпаторном исследовании щитовидной железы (ЩЖ) из 200 обследованных у 87 (43%) выявили ее увеличение I и II степени, а у 24 (12%) — III и IV степени. У 30 (15%) детей и у 59 (29%) взрослых больных признаки функционального напряжения ЩЖ не выявлены, однако у всех обследованных определена легкая степень недостаточности экскреции неорганического йода с мочой (от 6,5±0,7 до 7,9±1,2 мкг/дл). Анализ корреляций уровня паразитической тканевой формы сферул грибов рода Paecilomyces в крови с концентрацией Т3 (r=–0,813), Т4 (r=–0,786) и ТТГ (r=–0,707), содержанием Т- и В-лимфоцитов (r=0,822; r=0,628) отражает взаимосвязь и взаимозависимость содержания этих грибов от состоятельности функции ЩЖ и клеточного звена иммунитета на фоне йододефицита. Йододефицитное состояние является неблагоприятным преморбидным фоном, а также одним из предрасполагающих факторов к развитию пециломикоза. Эхинококкоз способствует заражению больных пециломикозом, сама капсула гельминта служит питательной средой для развития мицелиальной формы гриба.

ПБС, возникающий в результате первичного и вторичного инфицирования грибом рода Paecilomyces, клинически проявлялся в виде следующих нозологических форм: хронический обструктивный бронхит (11,5%), рецидивирующая пневмония (25,5%), ЭАА (37%), БА (26%).

Патоморфологическая характеристика изменений бронхолегочной системы при пециломикозе изучена нами на материале аутопсий 13 больных, умерших от БА на высоте некупированного приступа удушья в возрасте от 18 до 67 лет (3 женщины, 10 мужчин). При микробиологическом исследовании крови и кусочков легких у всех умерших выделены грибы рода Paecilomyces. При посеве на специальные питательные среды получены штаммы грибов пециломицессов.

Рентгенологически при поражении бронхолегочной системы грибами рода Paecilomyces развиваются различные формы эмфиземы, которые проявляются в виде эмфизематозно-интерстициального рентгеносимптомокомплекса и являются самыми неспецифичными в рентгенологической диагностике. Изменения свидетельствуют о различной выраженности симптомов нарушения проходимости бронхов и согласуются с характерной для обструктивного синдрома клинической картиной. Радионуклидный метод позволяет обнаружить клинически значимые признаки легочного пециломикоза, демонстрирует диффузные или очаговые изменения, неравномерность перфузии легких. Сцинтиграфическая семиотика нарушений легочного кровообращения способствует уточнению тяжести функционального повреждения легких, характера патогенетических факторов заболевания.

При КТ легких пораженных грибами рода Paecilomyces можно оценить изменения структуры интерстициальной ткани, альвеол, бронхов и терминальных отделов респираторного тракта, ангиоархитектоники, состояния лимфатических узлов и плевры, локализацию изменений. Измерение плотности легочной паренхимы с помощью КТ-денситометрии является дополнительным диагностическим методом при диагностике, так как информативность обычной рентгенографии ограничена. КТ обладает высокими возможностями визуализации всего спектра симптомов поражения легочной ткани, определения характера и степени поражения, локализации и распространенности патологического процесса. КТ как метод с высокими разрешающими возможностями визуализации всего спектра поражения легочной ткани в диагностике ПЦЛ позволяет повысить точность (до 100%) определения характера и степени поражения, локализацию и распространенность патологического процесса, начальные признаки морфологической перестройки, что является пределом классического рентгенологического метода.

При КТ-денситометрии выявлены изменения в 91% случаев, что явилось ценным диагностическим критерием на ранних стадиях пециломикоза. Радионуклидный метод исследования микроциркуляции легкого выявляет нарушение легочного кровотока (96%), демонстрирует диффузные (16%) и очаговые (80%) изменения, а также неравномерность перфузии. Клиническая значимость данного метода заключается в выявлении пациентов, нуждающихся в терапевтической коррекции перфузионных расстройств, которые служат главной причиной удушья при пециломикозе. Современные методы лучевой диагностики занимают центральное место в обследовании больных ПЦЛ для выявления всего спектра поражения и мониторинга изменений в легких. Сопоставление результатов лучевых методов визуализации и морфологического исследования подтверждает высокую достоверность скиалогических изображений без инвазивных вмешательств. Лучевая семиотика ПЦЛ не имеет специфических признаков и недостаточна для его окончательной диагностики, так как сходная картина наблюдается при многих заболеваниях легких другой этиологии. Точность диагностики пециломикоза доходит до абсолютной после положительного результата микологических исследований.

Из 112 больных ПЦЛ (у всех сопутствующий гельминтоз), обследованных кардиологически, у 53 выявлен ПАМ. При этом получены следующие результаты: 1-я группа (25 клинически здоровых лиц), 2-я группа — 59 больных ПЦЛ, неосложненным ПАМ, 3-я группа — 53 больных ПЦЛ, осложненным ПАМ.

У больных с неосложненным ПЦЛ температура тела достигала 37,2—37,7 °С, у больных с осложненным ПАМ — 37,9—38,7 °С и выше. При этом исключены туберкулез, инфекционные заболевания. По анализу крови констатирован пециломикоз. У больных с неосложненным ПЦЛ количество сферул гриба составило 12,50±3,23 тыс. в 1 мкл крови, при осложненном ПАМ — 22,43±5,25 тыс. В качестве контроля (1-я группа; табл. 1) обследованы 25 клинически здоровых лиц, у которых количество сферул гриба пециломицетов составило 4,25±1,24 тыс. в 1 мкл крови. При обследовании 112 больных ПЦЛ и 25 клинически здоровых лиц по данным эхокардиографии, электрокардиографии и мультиспиральной КТ высокого разрешения выявлена сердечно-сосудистая недостаточность с функциональными и структурными изменениями в сердце (см. табл. 1).

Показатели систолической функции миокарда ЛЖ у больных ПЦЛ, осложненным ПАМ, приведены в табл. 1. Видно, что у здоровых лиц ФВ составляла 68,50±4,15%, а у больных неосложненным ПЦЛ — 55,16±6,25%. Еще ниже этот показатель оказался у больных с осложненным ПАМ легких —32,15±5,27%, что по сравнению с контролем статистически высокозначимо (р<0,01). По Ф.У., УО и МО межгрупповые различия также статистически значимы (р<0,01). Такое выраженное нарушение насосной функции сердца, по данным литературы [25], обусловливало необходимость очень осторожного подхода к лечению подобных больных.

Выявлены структурно-функциональные изменения размеров корня Ао (табл. 2). Так, если в контрольной группе размер корня Ао составил 2,89±0,27 см, то у больных с неосложненным ПЦЛ он увеличился до 4,12±0,41 см; еще большие различия констатированы у больных 3-й группы — 4,67±0,38 см (р<0,01).

ТЗСЛЖ у лиц контрольной группы составила 0,86±0,12 см, в то время как у больных неосложненным ПЦЛ — 1,14±0,12 см, а у больных осложненным ПАМ — 1,26±0,15 см (р<0,01). КДР, КСР, ЛП, ТМЖП, КДО и КСО у больных осложненным ПАМ по сравнению с контролем статистически значимо изменены (см. табл. 2).

В табл. 3 приводятся показатели ТМК ЛЖ сердца у больных ПАМ. Если время изолюмического расслабления (ВИР) у здоровых лиц составила 63,43±7,27 см, то у больных неосложненным ПЦЛ — 91,25±7,52 см, а у больных осложненным ПАМ — 119,36±11,23 см (р<0,01). Таким образом у больных 2-й и 3-й групп отмечено перераспределение ТМК в сторону диастолического наполнения, что отражало нарушение диастолической функции ЛЖ. У больных ПЦЛ, осложненным ПАМ, установлена прямая корреляция между ВИР и интенсивностью паразитарной инвазии. Кроме того, выявлена корреляция между ВИР и частотой сердечных сокращений, что свидетельствует о взаимосвязи процессов ремоделирования и параметров наполнения ЛЖ.

Почти у 50% больных ПЦЛ выявляются кардиты. Для лечения таких больных назначали флуконазол, преднизолон в таблетках по схеме, общий курс лечения составил 2 мес. Применяли также кардиотропную терапию: рибоксин, кокарбоксилазу, фосфокреатин, калия и магния аспарагинат в первые 3 сут в составе поляризующей смеси капельно 2 раза в день, затем таблетки 2 раза в день в течение 2 мес.

Лечение сердечной недостаточности проводили дигоксином 2 раза в день длительно до нормализации сократимости, каптоприлом 3 раза в день в течение 2 нед с последующей постепенной отменой, бисопрололом 2 раза в день до стабилизации пульса, фуросемидом до восстановления диуреза (3—4 дня), затем спиронолактоном длительно (20 дней).

Назначали витаминотерапию: в стационаре — витамины С, В1, В2, В6, Е, дома — поливитаминный препарат «Алвитил» сроком на 2 мес.

При ПАМ больные часто испытывают страх и сильнейшую перемежающую боль, в возникновении которой периодически проявляется последовательность. Сначала боль возникает в грудной клетке, иррадиирует в подмышечную впадину, в левую руку до кончиков пальцев, парализуя руку. У некоторых пациентов боль появляется в обеих руках с переходом в живот, сопровождаясь обмороками. Кожные покровы мокрые, холодные, пульс частый, слабого наполнения, плохо поддается подсчету. Боли в области сердца распространяются в подмышечную впадину и вниз по руке с онемением пальцев. Больным кажется, что произошло опущение внутренних органов, судорожные боли идут от грудной клетки к животу (абдоминальный инфаркт). Кожа холодная, как лед, напоминает серый мрамор с голубым оттенком. В области поясницы, крестца и боковой поверхности бедер отмечается чрезвычайная болезненность кожи. Клинические признаки в большей степени выражены в левой стороне тела. Современные обезболивающие средства (мелоксикам, тизанидин, нимесулид, морфий, промедол) в сочетании с флуконазолом давали временный положительный эффект.

ПЦЛ, осложненный ПАМ, сопровождается нарушением толерантности к глюкозе. Для лечения больных пециломикозом нами разработана диета, на которой больные находились в течение всего периода лечения. Применена полноценная белковая диета: говядина чередовалась с рыбой и курятиной, ежедневно больные употребляли зелень, помидоры, свежеквашенную капусту, из фруктов — кисло-сладкие яблоки, груши, сливу, смородину, малину (не больше 300 г/сут), ржаной хлеб. Употребление кофе, чая исключалось. Ежедневно больные получали по 0,5 л мечниковской простокваши.

ПБС, возникающий в результате первичного и вторичного инфицирования грибами рода Paecilomyces, клинически проявляется в виде хронического обструктивного бронхита, рецидивирующей пневмонии, ЭАА, БА.

Йододефицитное состояние является неблагоприятным преморбидным фоном, а также одним из предрасполагающих факторов развития пециломикоза. Эхинококкоз способствует заражению больных пециломикозом, сама капсула гельминта служит питательной средой для развития мицеллярной формы гриба.

Изменения периферической крови характеризуются умеренно выраженным лейкоцитозом за счет палочкоядерного нейтрофилеза и моноцитоза. Реакция иммунологической системы организма выражается в снижении уровней Т- и В-лимфоцитов, что характеризует стадию острого начала рецидива пециломикоза — стадию микосепсиса.

Лучевая семиотика ПЦЛ не имеет специфических признаков и недостаточна для его окончательной диагностики, так как сходная картина наблюдается при многих заболеваниях легких другого генеза. Точность диагностики пециломикоза доходит до абсолютной после положительного результата микологических, иммунологических исследований.

Тяжелым осложнением заболевания легких являются ПАМ с хронической сердечно-сосудистой недостаточностью с функциональными и структурными изменениями в сердце. Установлена прямая корреляция между ВИР и интенсивностью паразитарной инвазии, а также между ВИР и ЧСС, что свидетельствует о взаимосвязи процессов ремоделирования и параметров наполнения ЛЖ.

Почти у 50% больных легочным пециломикозом выявляются кардиты.

При ПАМ временами больные испытывают страх и сильнейшую перемежающую боль. При этом современные обезболивающие средства (мелоксикам, тизанидин, нимесулид, морфий, промедол) в сочетании с флуконазолом дают временный положительный эффект.

Для разработки схем эффективного снятия боли при ПАМ у больных пециломикозом легких необходимы дальнейшие исследования, в которых должны участвовать также неврологи и анестезиологи.