АНЦА — антинейтрофильные цитоплазматические антитела

ГКС — глюкокортикостероиды

ГПА — гранулематоз с полиангиитом

ДЗН — диск зрительного нерва

ДЦР — дакриоцисториностомия

ЗИОН — задняя ишемическая оптическая невропатия

ОНП — околоносовые пазухи

ПИОН — передняя ишемическая оптическая невропатия

ПЯК — периферический язвенный кератит

ЦАС — центральная артерия сетчатки

ЦВС — центральная вена сетчатки

Гранулематоз с полиангиитом (ГПА; гранулематоз Вегенера) — первичный системный некротизирующий васкулит сосудов мелкого и среднего калибров, характеризующийся развитием очагов гранулематозного воспаления [1—3]. ГПА входит в группу ассоциированных с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (АНЦА) системных васкулитов наряду с эозинофильным гранулематозом с полиангиитом (синдром Черджа—Строс) и микроскопическим полиангиитом [4, 5].

ГПА — редкая патология, заболеваемость составляет 4,9—11,3 на 1 000 000 населения в год [6—8]. Мужчины и женщины болеют одинаково часто. Пик заболеваемости приходится на 50—75 лет, крайне редко заболевание развивается в детском возрасте [6]. Наиболее часто поражаются верхние дыхательные пути (90%), легкие (85%) и почки (75%) [9, 10].

Одним из органов-мишеней при ГПА является орган зрения, который поражается в 28,6—60% случаев [9, 11—15]. Статистические данные различных исследований сильно разнятся, что может быть связано с рядом факторов: географическое расположение и профиль клиники, используемые критерии постановки диагноза, включения/исключения, неспецифичность клинической картины. Кроме того, в связи с тем что ГПА достаточно редкое заболевание, каждый случай имеет большой удельный вес (особенно в исследованиях менее 100 человек).

Поражение глаза и его придаточного аппарата может быть как дебютом заболевания (8—30%) и долгое время оставаться единственной областью поражения, так и присоединяться впоследствии, утяжеляя течение системного заболевания [13, 15—18]. Поражение органа зрения может не только существенно снижать качество жизни пациента, но и в редких случаях приводить к тяжелейшим осложнениям вплоть до летального исхода. Тяжесть поражения варьирует от незначительного воспаления поверхностных структур глаза до тяжелого вовлечения всех структур глазницы и глаза с развитием полной слепоты, в том числе двусторонней [19]. При ГПА поражаться может любой отдел органа зрения. Изменения малоспецифичны, что затрудняет раннюю диагностику и своевременное назначение адекватной терапии. В целом все офтальмологические проявления можно разделить на 4 группы: поражение глазницы и придаточного аппарата, поражение конъюнктивы и фиброзной оболочки глазного яблока, поражение внутренних оболочек глазного яблока и поражение зрительного нерва.

Глазница и придаточный аппарат.Глазница. Изменения в глазнице обнаруживаются у 5—63,2% пациентов с ГПА и занимают второе место по частоте среди всех офтальмологических проявлений после склерита/эписклерита [9, 14, 19—22]. Поражение глазницы может протекать как диффузное воспаление (17%) при распространении патологического процесса из околоносовых пазух (ОНП) и полости носа или в форме ограниченного образования (гранулемы) с воспалительной инфильтрацией окружающих тканей (72%), в 21—59% случаев поражаются глазодвигательные мышцы [16, 20, 23]. В 71,1% случаев гранулематозные разрастания распространяются в глазницу из ОНП и носят вторичный характер [14, 19]. В 14—58% случаев поражение глазницы имеют двусторонний характер [16, 19, 20, 24].

Отдельно стоит выделить поражение слезной железы при ГПА. Оно проявляется острым или хроническим дакриоаденитом, который может быть двусторонним и может быть дебютом заболевания [25, 26]. Примечательно, что чаще всего поражение слезной железы не сочетается с повреждениями других отделов органа зрения и является дебютом заболевания, однако в последующем оно может прогрессировать с поражением других органов-мишеней (верхние дыхательные пути, легкие, почки) [27]. Слезная железа служит источником воспаления в глазнице в 3,8% случаев этой патологии [19]. Согласно данным А.А. Полуниной [28] слезная железа поражается у 6% пациентов.

Клинические проявления поражения глазницы при ГПА неспецифичны: боль распирающего характера (46—80%), экзофтальм (51—60%), диплопия (51—85%), наружная офтальмоплегия (47,5%), снижение зрения (27,5%), венозный застой [7, 16, 19, 29]. Экзофтальм в результате развития гранулематозных масс и инфильтрации глазничной клетчатки развивается более чем у 50% пациентов с ГПА [16]. В отдаленном периоде возможно развитие энофтальма в результате фиброза глазничной клетчатки. Очень плотная фиброзная ткань может инфильтрировать глазодвигательные мышцы, сдавливать зрительный нерв, приводя к косоглазию, оптической невропатии и потере зрения [30]. Диплопия может развиваться в результате смещения глазного яблока глазничными массами, поражения глазодвигательных мышц — в результате васкулита мышечных ветвей глазной артерии или миозита, или поражения черепных нервов [31]. Снижение зрения при выраженном экзофтальме может быть результатом не только компрессии зрительного нерва, но также поражения роговицы вследствие несмыкания век (экспозиционная кератопатия).

Характерными признаками поражения слезной железы являются отек, птоз и S-образная деформация верхнего века (более выраженный птоз латеральной трети верхнего века), экзофтальм, синдром сухого глаза.

Применение различных лучевых методов исследования оправдано как для диагностики, так и для определения тактики ведения пациентов. До настоящего времени не выявлено патогномоничных радионуклидных признаков поражения глазницы при ГПА. Представлены некоторые особенности, позволяющие предположить диагноз ГПА: поражение ОНП и полости носа по типу хронического синусита, полипоза, опухолевидных разрастаний, которые могут сопровождаться деструкцией и выраженной деформацией носовой перегородки; распространение разрастаний в глазницу; изолированные новообразования глазницы, сопровождающиеся выраженной инфильтрацией прилежащей жировой клетчатки и эрозией подлежащей кости (эрозия обнаруживается в 38% случаев) [16]. Деструкция костных стенок глазницы и хрящей носа может быть обусловлена не только разрастанием гранулем и их механическим давлением, но и агрессивным некротизирующим васкулитом.

Для обследования пациентов с поражением глазницы применяют компьютерную томографию (КТ) и магнитно-резонансную томографию (МРТ). В нашей стране КТ более распространено в виду большей доступности и простоты исследования. Кроме того, очевидным преимуществом КТ является возможность визуализировать состояние костных структур, а также оценить возможность и предполагаемый результат костной декомпрессии глазницы при необходимости. Преимуществом МРТ является лучшая визуализация мягких тканей. Так, гранулема на Т1- и Т2-взвешенных режимах выглядит как затемнение, усиливающееся при контрастировании гадолинием [24, 32]. Однако при помощи МРТ нельзя определить границу гранулемы с окружающей инфильтрацией жировой клетчатки, что могло бы играть роль в прогнозировании эффекта консервативной терапии и определении необходимого объема декомпрессии [33].

Для подтверждения диагноза ГПА необходимо проведение биопсии пораженного органа. Классическая гистологическая диагностическая триада (васкулит мелких сосудов, очаги гранулематозного воспаления и участки некроза) при биопсии легкого обнаруживается в 90% случаев. Диагностическая ценность гистологического исследования биоптата глазницы составляет лишь 25—54%, однако взятие биопсии из глазницы значительно менее опасная процедура, чем биопсия почки или легкого. Сопоставление результатов биопсии глазницы с клинической картиной и лабораторными данными зачастую оказывается достаточным для постановки диагноза даже при наличии 2 гистологических критериев из 3 [22, 34]. H. Isa и соавт. [29] в исследовании гистологических особенностей воспалительных поражений глазницы показали, что для ГПА характерна инфильтрация нейтрофилами, эозинофилами и макрофагами с признаками васкулита и некроза. Однако при сравнении с другими воспалительными заболеваниями глазницы выявлено, что только инфильтрация нейтрофилами и васкулит независимо связаны с диагнозом ГПА. Эти данные позволяют предположить диагноз при локальном и ограниченном вариантах, особенно в отсутствие АНЦА в крови [29].

Несмотря на то что агрессивная системная терапия улучшает подвижность глазного яблока и другие глазничные симптомы, экзофтальм в 41% остается рефрактерным, а частота рецидивов достигает 44% [19]. При выраженном экзофтальме, помимо общей иммуносупрессивной и противовоспалительной, назначают местную слезозаместительную и корнеопротективную терапию. Хирургическое вмешательство возможно с диагностической и лечебной целью. Развитие оптической невропатии в связи с гранулематозными разрастаниями и воспалительной инфильтрацией глазничной клетчатки при недостаточном эффекте системной терапии служит показанием к декомпрессии глазницы [35].

Прогноз при сокращении мягких тканей глазницы неблагоприятный, так как эти изменения не отвечают на стандартную консервативную (иммуносупрессивную, противовоспалительную) терапию, а хирургическое удаление столь плотных разрастаний, локализующихся в труднодоступных областях и плотно спаянных с окружающими структурами, представляет крайне сложную задачу [30].

Слезоотводящие пути. В патологический процесс могут вовлекаться все отделы слезоотводящих путей, но изменения в них всегда вторичны. У больных возможны стеноз и облитерация слезных канальцев. Некротические и фиброзные изменения в полости носа приводят к обструкции носослезного канала с развитием дакриоцистита в 7—52% случаев [11, 36, 37]. В редких случаях возможно образование свищевых ходов носослезного канала [38]. Дакриоцистит у пациентов с ГПА развивается в 10,5% случаев [20], стеноз носослезного протока — в 5,3% [20].

Пациенты жалуются на слезотечение различной степени выраженности, слезостояние, отделяемое в конъюнктивальной полости. При развитии флегмонозного дакриоцистита появляются выраженная гиперемия и отек век в области проекции слезного мешка, повышается температура тела, развивается общий интоксикационный синдром.

Для диагностики поражения слезоотводящих путей используют функциональные пробы (цветные канальцевая, носослезная), диагностическое зондирование, промывание.

При стенозе слезных канальцев возможно проведение бужирования с последующими имплантацией синтетического стента и курсом промывания раствором антибиотика и глюкокортикостероидов (ГКС). Недостаточный эффект бужирования служит показанием к проведению более сложных операций на слезных канальцах. При обструкции носослезного протока с развитием хронического дакриоцистита возможно выполнения дакриоцисториностомии (ДЦР) [36]. Суть операции заключается в формировании обширного соутья между слезным мешком и полостью носа. Операцию выгоднее проводить в спокойном периоде. Вопрос о выборе доступа к ДЦР остается открытым [37]. При развитии хронического дакриоцистита, вероятно, более оправдана наружная ДЦР с последующим увеличением дозы ГКС для предотвращения избыточного рубцевания в области операции [12, 36]. В то же время в литературе описаны случаи успешной эндоназальной ДЦР [39].

Веки. Поражение век встречается у 16—22% больных ГПА и очень редко бывает изолированным [28, 40]. Возможны образование гранулем (5%), некроз конъюнктивы, тарзальной пластинки [20]. Формирующиеся впоследствии рубцы могут приводить к завороту век, трихиазу, сращению бульбарной и пальпебральной конъюнктивы (симблефарон), синдрому сухого глаза [41, 42]. Описан случай кожной язвы века, развившейся в проекции воспалительного инфильтрата глазницы, однако их гистологические характеристики различны: в язвенном дефекте не обнаружено признаков васкулита, что может свидетельствовать о вторичном (трофическом) поражении век [43].

Выявлена некоторая корреляция между поражением тарзо-конъюнктивальной пластинки и назолакримальным и подглоточным стенозами [40]. Вероятнее всего это связано с тем, что данные изменения представляют собой последствия поражения слизистых оболочек и их последующего рубцевания.

Поверхностные и фиброзная оболочка глазного яблока. Воспаление поверхностных (покровных) и фиброзной оболочек глазного яблока (конъюнктивит, эписклерит, склерит, периферический язвенный кератит — ПЯК, склерокератит) встречается у 30% больных ГПА с поражением органа зрения, у 36% из них указанные изменения обнаруживаются в начале заболевания [16].

Конъюнктива глаза и эписклера. Покраснение глаза развивается у 30—100% пациентов с офтальмологической формой ГПА [16, 20]. Столь различные данные обусловлены различными критериями постановки диагноза и профилем лечебного учреждения.

Конъюнктивит чаще всего проявляется как неспецифическое воспаление, которое сопровождается диффузной инъекцией конъюнктивальных сосудов, отеком слизистой оболочки («красный глаз»). Реже наблюдаются гранулемы конъюнктивы (10,5%) [20].

Пациенты жалуются на дискомфорт, жжение, чувство инородного тела, песка в глазах. Выраженный отек (хемоз) конъюнктивы может препятствовать закрытию глаза, что влечет за собой экспозиционное поражение роговицы, развитие роговичного синдрома (слезотечение, светобоязнь, блефароспазм).

Нередко воспаление купируется самостоятельно в течение 2—3 нед. Иногда требуется назначение стероидных и нестероидных противовоспалительных капель, которые очень эффективны в этом случае. При наличии гранулемы конъюнктивы и безуспешности противовоспалительной терапии возможно ее хирургическое удаление с/без покрытия биологическими мембранами.

Склера. Склерит — более грозное заболевание, которое в результате прогрессирования может приводить к расплавлению фиброзной оболочки вплоть до ее перфорации с развитием эндофтальмита и выпадением внутренних структур глаза. В 79% случаев склерит при ГПА носит некротизирующий характер, особенностью течения которого является то, что после купирования активного процесса пораженные участки остаются необратимо истонченными и обусловливают необходимость тщательного контроля офтальмолога [44]. Склерит часто бывает ассоциирован с иридоциклитом и кератитом [45].

У больных ГПА поражение склеры развивается, по различным данным, в 0,9—69,6% случаев, а среди тех, у кого поражен орган зрения, — в 32—75% [11, 22, 29, 46]. По данным S. Gubbels и соавт. [47], склерит самое частое глазное проявление ГПА и встречается в 16—38% случаев.

Основными симптомами склерита служат резкая боль, светобоязнь и «красный глаз». При осмотре на щелевой лампе обнаруживаются расширенные склеральные сосуды, которые не суживаются при инстилляции сосудосуживающих капель, участки истончения склеры (голубые или коричневые, иногда проминирующие очаги за счет просвечивающейся подлежащей сосудистой оболочки).

Помимо общей иммуносупрессивной терапии пациентам со склеромаляцией необходимо назначить местную антибиотикотерапию, направленную на предотвращение присоединения вторичной инфекции. В случае угрозы перфорации может потребоваться биопокрытие склеры.

Роговица может поражаться по типу ПЯК, стромального кератита и экспозиционной кератопатии как результат выраженного лагофтальма (несмыкания век) вследствие симблефарона (сращение бульбарной и вековой конъюнктивы) или экзофтальма. Изолированное поражение роговицы встречается крайне редко. ПЯК чаще всего развивается как результат трофических изменений при снижении кровотока в краевой петлистой сети в результате некроза склеры, васкулита передних цилиарных артерий [45, 48—50]. Кератит встречается в 0,9—16,1% случаев ГПА [14, 20, 46]. Среди пациентов с поражением органа зрения роговица поражена у 47,4% [20].

ПЯК представляет собой локальное истончение стромы в 2 мм от лимба, распространяющееся концентрически вдоль лимба. Считается, что определенную роль в развитии кератолизиса играют матриксные металлопротеиназы (ММП-2 и ММП-9) [51]. Зрение при ПЯК может не снижаться. Стромальный кератит развивается значительно реже и характеризуется наличием облаковидных помутнений, врастанием новообразованных сосудов при сохранности роговичного эпителия и эндотелия. У пациента возникает характерный комплекс жалоб, объединенный в роговичный синдром: слезотечение, светобоязнь, резкая боль, затуманивание зрения. Нередко тяжелые формы склерита и кератита сопровождаются васкуляризацией угла передней камеры, рубеозом радужки, в результате чего развивается вторичная неоваскулярная глаукома [31]. Экспозиционная кератопатия возникает в результате неполного смыкания век, в результате чего поверхность роговицы неадекватно смачивается слезной пленкой, пересыхает, образуются эрозии и язвы.

В качестве местной терапии применяют стероидные и нестероидные противовоспалительные капли. Обязательно назначение местной антибиотикотерапии. Возможно использование доксициклина и препаратов, содержащих цинк, который, помимо бактериостатического действия, необратимо ингибирует ММП-2 и снижает ее активность, предотвращая прогрессирование лизиса стромы роговицы [52]. При прогрессировании ПЯК может приводить к десцеметоцеле, что требует безотлагательного хирургического лечения в связи с угрозой перфорации [53]. Возможно проведение послойной кератопластики или закрытие дефекта биопокрытием. Однако нередко результат операции остается неудовлетворительным, что можно объяснить наличием большого количества медиаторов воспаления, некроза тканей, высокой концентрации коллагеназ [54]. С учетом того, что роговица является бессосудистой структурой и получает питание из патологически измененных сосудов краевой петлистой сети и конъюнктивы, предложено резецировать прилежащую конъюнктиву, однако этот способ остается дискутабельным [55]. При развитии экспозиционной кератопатии используют различные методики тарзорафии.

Внутренние оболочки и содержимое глаза.Сосудистая оболочка. Увеит — редкое проявление ГПА, которое развивается лишь у 2—18% пациентов при ГПА с поражением органа зрения [56]. Чаще всего сосудистая оболочка поражается за счет распространения воспалительного процесса со склеры или роговицы, что свидетельствует о неблагоприятном прогнозе заболевания. В зависимости от локализации изменений различают передний увеит (поражаются радужка и цилиарное тело), задний увеит (поражается хориоидея) и панувеит (повреждаются все 3 зоны). Пациента могут беспокоить покраснение глаз, светобоязнь, слезотечение, боль в глазу, затуманивание и снижение зрения.

Увеит может осложняться развитием кистозного отека макулы, а затем макулярного отверстия. Развитие отека макулы влечет снижение центрального зрения (в неосложненных случаях корригируется плюсовыми линзами), метаморфопсии (искажение восприятия формы). При успешной и своевременной терапии отека макулы возможно восстановление зрения.

При увеите любой степени тяжести в дополнение к системной терапии назначают инстилляцию противовоспалительных капель до 6 раза в сутки, а в тяжелых случаях терапию дополняют пара-/ретробульбарными инъекциями ГКС.

Сетчатка. Поражение сетчатки в большинстве случаев имеет ишемический характер вследствие поражения сосудов хориоидеи или сетчатки. В результате васкулита сосудов сетчатки может возникать окклюзия центральной артерии сетчатки (ЦАС), центральной вены сетчатки (ЦВС) или их ветвей [53, 56]. Кроме того, описаны случаи развития острой мультифокальной плакоидной эпителиопатии на фоне генерализованного ГПА [53].

Васкулит сосудов cетчатки развивается у 2,6% больных ГПА с поражением органа зрения, а среди всех пациентов с ГПА — у 0,9% [14], тромбоз ЦВС и ее ветвей в 0,8% ГПА с поражением органа зрения, 0,3—0,7% всех пациентов с ГПА [11, 14]. Окклюзия ЦАС сопровождается резким безболезненным снижением остроты зрения до сотых, характерной офтальмоскопической картиной по типу «вишневой косточки» и плохим прогнозом для зрения. При флюоресцентной ангиографии обнаруживается отсутствие контрастного вещества в пораженных артериях, однако возможно прокрашивание их стенок в результате ангиита. При тромбозе ЦВС зрение снижается в течение нескольких часов. На глазном дне наблюдается характерная офтальмоскопическая картина раздавленного помидора: кровоизлияния по типу языков пламени, отек сетчатки, в том числе макулярной и перипапиллярной зоны, отсутствие кровотока в пораженном сосуде. Обязателен контроль внутриглазного давления, так как может развиться вторичная глаукома.

Зрительный нерв. Снижение зрения при ГПА может быть обусловлено оптической невропатией, которая возникает в 0,8% случаев ГПА с поражением органа зрения [14]. Поражение зрительного нерва может возникать в любой его части и иметь компрессионный, ишемический или смешанный механизмы развития [57]. Так, диск зрительного нерва (ДЗН) поражается в результате ишемии при васкулите задних цилиарных артерий с развитием передней ишемической оптической невропатии (ПИОН), а сосудов ретроламинарного отдела — задней ишемической оптической невропатии (ЗИОН). Глазничная часть зрительного нерва страдает от разрастания глазничных масс, которые сдавливают его преимущественно в области вершины глазницы. Зрительный нерв в результате поражения глазницы страдает в 21—36,8% случаев [16, 20].

ПИОН проявляется внезапным снижением зрения до сотых и меньше, чаще всего возникающим в утренние часы. При офтальмоскопии на 2-е сутки обнаруживаются отек и побледнение зрительного нерва. Отек уменьшается в течение 1—3 мес, а на его месте развивается атрофия нервных волокон. При ЗИОН зрение снижается постепенно, в течение нескольких недель. При офтальмоскопии выявляется бледный ДЗН без признаков воспаления. С помощью оптической когерентной томографии оценивают величину отека волокон зрительного нерва. Целесообразно проведение ЦДК с регистрацией кровотока в глазной артерии, ЦАС, задних цилиарных артериях [28].

Лечение пациентов с ГПА и поражением органа зрения всегда проводится совместно ревматологом и офтальмологом.

В системном лечении выделяют две фазы — индукция ремиссии (обычно в течение 3—6 мес) и поддерживающая терапия, которую продолжают в течение по крайней мере 2 лет, а нередко пожизненно [5]. Выбор схемы иммуносупрессивной терапии зависит от активности, распространенности и тяжести васкулита, в частности наличия поражения внутренних органов (прежде всего почек и легких), которое может привести к утрате их функции или смерти [58, 59]. Следует учитывать, что при локальном варианте ГПА с поражением только верхних дыхательных путей, органа зрения и/или слуха также может потребоваться интенсивная иммуносупрессивная терапия ввиду высокого риска развития тяжелых последствий (потеря зрения или слуха, деструктивные изменения тканей) и/или генерализации васкулита [5]. Стандартная схема индукционной терапии предполагает применение циклофосфамида внутрь (2 мг/кг/сут) или внутривенно (15 мг/кг с интервалом 2 нед первые 3 инфузии, а затем каждые 3 нед) в сочетании с ГКС в высоких дозах (0,5—1 мг/кг внутрь ± пульс-терапия в дозе до 1000 мг в течение 1—5 дней), в качестве поддерживающих препаратов обычно используют азатиоприн (2 мг/кг/сут) или метотрексат (15—25 мг/нед) [60, 61]. При лечении циклофосфаном и ГКС 4-летняя выживаемость составляет 93% [62]. В настоящее время подтверждена эффективность ритуксимаба при ГПА рецидивирующего течения, рефрактерном к стандартной терапии, а также в качестве препарата первого ряда в особых клинических ситуациях; эффективность ритуксимаба в качестве поддерживающей терапии изучается в продолжающихся клинических исследованиях [60, 63—66].

Ранняя диагностика и внедрение новых более эффективных схем лечения значительно изменило типичную клиническую картину ГПА, в том числе при поражении органа зрения. Если ранее в классических руководствах говорилось о том, что у пациентов с ГПА встречаются самые устрашающие деформации глазницы и ОНП, то при современном лечении заболевание редко прогрессирует до таких стадий. Современная медикаментозная терапия ГПА во многом позволяет купировать или существенно снизить активность воспаления тканей глазницы и другой патологии глаз, а также избежать тяжелых деформаций. Кроме того, изменились диагностические подходы при первых признаках заболевания, что позволяет предположить диагноз на самых ранних стадиях. В случае атипичного течения процесса в глазнице и ОНП, которые не отвечают на стандартные методы лечения, следует в первую очередь предполагать ГПА.

Таким образом, учитывая высокую частоту и разнообразие глазных проявлений, сложно переоценить роль офтальмолога в диагностике, динамическом наблюдении и лечении пациентов с ГПА. Подход к лечению этих пациентов в большинстве случаев должен быть мультидисциплинарным.

Конфликт интересов отсутствует.