ГМ — головной мозг

ГЭС — гиперэозинофильный синдром

ДН — дыхательная недостаточность

ИВЛ — искусственная вентиляция легких

ИГЭС — идиопатический гиперэозинофильный синдром

КМ — костный мозг

КТ — компьютерная томография

ЛУ — лимфатические узлы

МПЗ — миелопролиферативное заболевание

НЯК — неспецифический язвенный колит

ПГО — полный гематологический ответ

ПКГО — полный клинико-гематологический ответ

ПМО — полный молекулярный ответ

ПЦР — полимеразная цепная реакция

УЗИ — ультразвуковое исследование

ЦНС — центральная нервная система

Идиопатический гиперэозинофильный синдром (ИГЭС) — редкая патология, природа которой часто остается неизвестной, несмотря на всестороннее обследование. Его критерии сформулированы в 1975 г. M. Chusid [1] и включают наличие эозинофилии более 1,5·10⁹/л длительностью более 6 мес, признаков поражения сердца, нервной системы, легких и других органов, а также отсутствие других заболеваний, обусловливающих реактивную эозинофилию. Однако подобные критерии диагноза лишь позволяют констатировать наличие эозинофилии неустановленной этиологии, но не приближают к расшифровке ее механизма.

Достаточно давно сформировался взгляд на ИГЭС как на реактивный процесс в ответ на не идентифицированный стимул либо миелопролиферативное заболевание (МПЗ), при котором эозинофилы составляют часть патологического клона [2]. В последнее десятилетие обнаружено несколько генов, аномалии которых ассоциируются с МПЗ с эозинофилией: PDGFRА, PDGFRВ, FGFR1. В классификации МПЗ Всемирной организации здравоохранения (2008) [3] эти заболевания выделены в отдельные нозологии — миелоидные опухоли, ассоциированные с эозинофилией и аномалиями генов PDGFRA, PDGFRВ или FGFR1.

Первое сообщение о вовлечении гена PDGFRА при МПЗ с эозинофилией появилось в 2002 г., когда J. Baxter и соавт. [4] обнаружили транслокацию t (4;22)(q12;q11) с образованием слитного гена BCR-PDGFRA у 2 пациентов с МПЗ. У одного из них наряду с типичными клинико-лабораторными признаками миелопролиферации выявлена Т-клеточная опухоль с поражением периферических лимфатических узлов (ЛУ). Экспрессия гена BCR-PDGFRA обнаружена как в клетках костного мозга (КМ), так и ткани ЛУ, что свидетельствовало о возникновении мутации в ранних предшественниках гемопоэза и объясняло механизм развития заболевания с картиной как миело-, так и лимфопролиферации.

В следующем году J. Cools и соавт. [5] описали другой вариант мутации с участием гена PDGFRA — FIP1L1-PDGFRА, который был выявлен у нескольких пациентов с гиперэозинофильным синдромом (ГЭС). В этой работе представлена информация о том, что образование слитного гена FIP1L1-PDGFRА является следствием интерстициальной делеции фрагмента длинного плеча 4-й хромосомы, которая ввиду небольшого размера не может быть выявлена при G-дифференциальной окраске. В качестве патогенетического метода терапии этого вновь диагностированного заболевания предложен иматиниб, который в минимальной дозе (100 мг/сут) позволил быстро получить клинико-гематологическую ремиссию. Это подкреплялось данными о различиях в ингибирующей концентрации (концентрация препарата, способная подавлять рост 50% позитивных на данную аномалию клеток) для FIP1L1-PDGFRА в сравнении с BCR-ABL: 3,2 нмоль/л против 582 нмоль/л. Кроме того, описана точечная мутация T674I в гене PDGFRА, обусловившая резистентность к терапевтическим дозам иматиниба (для достижения эффекта требуется доза 1000 мг/сут, что практически не применимо).

За последующие годы проводились как теоретические исследования, так и клинические наблюдения за больными с позитивной по FIP1L1-PDGFRА патологией [6—36]. Так, А. Pardanani и соавт. [7] впервые установили, что слитный ген FIP1L1-PDGFRА имеется не только в эозинофилах, но и в других клетках миелоидного ряда, а также в клетках CD34⁺, т. е. эозинофилы являются только частью патологического клона. J. Robyn [16] также сообщил об обнаружении слитного гена FIP1L1-PDGFRА как в клетках миелоидного ряда (CD14⁺, CD16⁺, тучные клетки), так и в лимфоцитах (CD3⁺ и CD19⁺), у больных с гиперэозинофилией. В дальнейшем стало очевидно, что наиболее часто встречающийся вариант мутаций с вовлечением гена PDGFRА — делеция del 4 (q12) с образованием слитного гена FIP1L1-PDGFRА.

Распространенность этого заболевания, по нашим данным и данным литературы, составляет в среднем 40% от случаев ГЭС; при этом абсолютное большинство составляют мужчины [10, 16, 18].

Клинические проявления и изменения лабораторных показателей при позитивном по PDGFRA МПЗ характерны для миелопролиферативного процесса в целом: нейтрофильно-эозинофильный лейкоцитоз с миелоцитарным сдвигом, гепатоспленомегалия, миелоидная гиперплазия в К.М. Однако есть особенности, которые отличают эту патологию от других МПЗ. Так, симптомы поражения органов дыхания наблюдаются у 35—38% пациентов. Выраженность варьирует от непродуктивного кашля до бронхообструктивного синдрома. Поскольку при применении патогенетической терапии иматинибом их удается полностью купировать, поражение органов дыхания можно отнести к проявлениям данного варианта МПЗ. Наиболее тяжелым осложнением гиперэозинофилии, наблюдающимся примерно у 25% больных с позитивным по PDGFRA МПЗ, является фибропластический эндокардит. Поражение других органов встречается значительно реже [9—11, 15, 18, 23].

По данным литературы [5, 18, 23], во многих случаях до молекулярной верификации диагноза наблюдалось длительное (до 15 лет) персистирование эозинофилии, не сопровождавшееся клинически значимыми проблемами. У наблюдавшихся нами больных также почти в половине случаев (в 12 из 25) длительность анамнеза до верификации диагноза и начала терапии составила более 2 лет (от 2 мес до 10 лет) без явных признаков прогрессии заболевания. Прогноз ухудшается при развитии специфического поражения сердца с недостаточностью кровообращения, так как органические изменения необратимы, а также при возникновении дополнительных мутаций, обусловливающих резистентность к терапии и прогрессию заболевания с развитием бластной трансформации. В литературе описаны лишь единичные случаи подобного течения заболевания [29, 30].

Иматиниб успешно применяется в лечении этой формы МПЗ уже более 10 лет и позволяет в большинстве случаев при использовании в низкой дозе (100 мг/сут) быстро достичь клинико-гематологической и молекулярной ремиссий. По различным данным, эффективность его составляет от 92 до 100% [18, 23, 33, 36]. Нормализация количества эозинофилов — первый признак эффективности лечения достигается в первые 7—10 дней.

Критерии полного клинико-гематологического ответа (ПКГО) и оптимальные сроки его достижения до настоящего времени четко не определены. По разным данным, ПКГО регистрируется при нормальных показателях крови, в частности в отсутствие эозинофилии (S. Mitra и соавт. [20] приняли за норму количество эозинофилов менее 1,5·10⁹/л или 5%; в сообщении T. Intermesoli и соавт. [25] это цифра составила менее 0,35·10⁹/л), нормализации количества эозинофилов в КМ и исчезновении симптомов, связанных с лейкозом [20, 23, 25]. Время до получения ПКГО в среднем составляет 2 нед (4—90 дней) [8, 11, 12, 15, 18, 23, 33]. По данным G. Metzgeroth и соавт. [23], ПКГО после 3-го месяца лечения составил 95%.

Результаты исследования КМ на фоне терапии иматинибом в литературе описаны лишь в единичных наблюдениях. J. Griffin и соавт. [6] представили данные пациента, полученные после 3 мес лечения иматинибом в дозе 100 мг/сут; признаков заболевания в КМ не обнаружено. В работе A. Klion [8] приводятся показатели миелограммы 2 пациентов: у одного на 4-й неделе лечения, у другого на 8-й неделе. В обоих случаях выявлено снижение клеточности и нормализация лейкоэритробластического соотношения. Доза иматиниба составляла 400 мг/сут. N. Frickhofen и соавт. [11] также отмечали нормализацию клеточности и уменьшение эозинофилии до 8% на 53-й день терапии иматинибом в дозе 200 мг/сут.

Молекулярная ремиссия также наступает быстро, в среднем через 2 мес от начала лечения (1—28 мес) [8, 15, 17, 18, 20, 23, 33]. По данным G. Metzgeroth [23], полный молекулярный ответ (ПМО) после 6 мес лечения составил 75%, после 12 мес — 87%. У 15 (88%) из 17 наблюдавшихся нами больных также получен ПМО. У 2 пациентов экспрессия гена FIP1L1-PDGFRA сохранялась при ПКГО, причем в одном случае терапия иматинибом проводилась в сниженной дозе (100 мг через день) и неоднократно прерывалась в связи с гематологической токсичностью.

Таким образом, позитивное по FIP1L1-PDGFRA МПЗ характеризуется относительно спокойным течением и благоприятным прогнозом при хорошем ответе на патогенетическую терапию ингибиторами тирозинкиназ.

Цель настоящей работы — представить клиническое наблюдение данного заболевания с нетипичным течением, а также первый отечественный опыт успешного применения ингибиторов тирозинкиназ второго поколения (дазатиниб) при Ph′-негативных МПЗ с эозинофилией.

Больная С., 39 лет, заболела 12 мая 2012 г. Начало заболевания острое: фебрильная лихорадка, слабость, одышка, головокружение, диарея. При физическом обследовании патологии органов дыхания не выявлено. На рентгенограмме отмечалось усиление легочного рисунка за счет бронхопульмонального компонента. Частота сердечных сокращений 76 уд/мин, артериальное давление 120/70 мм рт.ст. При ультразвуковом исследовании (УЗИ) выявлена спленомегалия (размер селезенки 173×68 мм, пальпаторно +3 см из-под реберной дуги). Периферические Л.У., печень не увеличены.

Первый анализ крови выполнен через 6 дней от момента появления жалоб. Выявлена трехростковая панцитопения: гемоглобин 95 г/л; эритроциты 3,46·10¹²/л, тромбоциты 33·10⁹/л, лейкоциты 2,77·10⁹/л, миелоциты 2%, метамиелоциты 1%, палочкоядерные 6%, сегментоядерные 42%, эозинофилы 8% (0,2·10⁹/л), лимфоциты 38%, моноциты 3%.

Эозинофилия в периферической крови в абсолютных значениях не превышала норму, однако в КМ обнаружено выраженное увеличение количества эозинофилов, в большей степени за счет миелоцитов (эозинофильные миелоциты 22,5%, эозинофильные сегментоядерные 10%); бластные клетки составляли 1,5%, промиелоциты 2%, миелоциты 12%, метамиелоциты 3,5%, палочкоядерные 23%, сегментоядерные 4,5%, лимфоциты 9%, клетки эритропоэза 11%. В трепанобиоптате КМ выявлены следующие изменения: жировые клетки единичные, значительно увеличено количество элементов гранулоцитарного ростка; преимущественно за счет эозинофильных гранулоцитов, эритрокариоциты в сниженном количестве (рис. 1).

Учитывая выявленную в КМ эозинофилию, больному провели серологические исследования для диагностики паразитарных инфекций (фасциолез, стронгилоидоз, трихинеллез, описторхоз, токсокароз, аскаридоз), которые дали отрицательный результат. Кроме того, исключено аутоиммунное заболевание.

Для определения клональности выполнены стандартное цитогенетическое исследование КМ, а также полимеразная цепная реакция (ПЦР) для выявления аномалий генов PDGFRA и PDGFRВ с использованием праймеров FIP1L1-PDGFRA- и ETV6-PDGFRB. Обнаружены экспрессия гена FIP1L1-PDGFRA как следствие делеции 4 (q12), а также, пентаплоидный набор хромосом в 10% митозов — кариотип 119—121, XXXX, <5n> [2]/46, ХХ [18].

На основании результатов молекулярно-генетического и гистологического исследований КМ в совокупности с клинико-лабораторными данными установлен диагноз МПЗ с эозинофилией, позитивного по FIP1L1-PDGFRA.

После кратковременного периода панцитопении в периферической крови отмечено очень быстрое нарастание эозинофильного лейкоцитоза, сопровождавшееся появлением общемозговой и очаговой неврологической симптоматики. Выявлены также инфильтративные изменения в легких, прогрессия которых привела к развитию острой дыхательной недостаточности (ДН), обусловившей необходимость перевода больной на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ). В таблице отражена динамика клинико-лабораторных изменений за последующие 6 дней с момента первого исследования крови.

Максимально лейкоцитоз через 2 нед после первого исследования крови составил 132·10⁹/л, эозинофилия — 86·10⁹/л.

При магнитно-резонансной томографии (МРТ), выполненной 25 мая 2012 г., обнаружены множественные очаги в белом веществе лобных и затылочных долей мозга и мозжечке, что соответствовало картине демиелинизирующего процесса в головном мозге (ГМ). Полученная для исследования спинномозговая жидкость бесцветная, прозрачная, цитоз составил 2/3, белок 0,33 г/л, атипичные клетки не обнаружены, методом латекс-агглютинации обнаружен антиген криптококка, значительно повышен уровень антигена аспергилл (индекс оптической плотности галактоманнана 3,245).

При КТ органов грудной клетки в легких с обеих сторон выявлены участки сливной инфильтрации, субтотально вовлекающей легочные поля; в обеих плевральных полостях имелось умеренное количество жидкости.

На электрокардиограмме отмечались стойкая депрессия сегмента ST в грудных отведениях, отсутствие зон асинергии миокарда, что наряду с увеличением количества тропонина (8,29 мкг/л) и мозгового натрийуретического пептида (1350 пг/мл) позволило диагностировать некоронарогенное поражение миокарда.

В связи с выраженной отрицательной динамикой в состоянии больной по витальным показаниям решено начать введение глюкокортикостероидных гормонов в режиме пульс-терапии. Учитывая высокий уровень антигена аспергилл и наличие антигена Cryptococcus в ликворе, к ранее начатой терапии цефтриаксоном добавили вориконазол.

Несмотря на лечение, эозинофильный лейкоцитоз и клиническая картина поражения центральной нервной системы (ЦНС) и легких продолжали быстро нарастать. 31 мая 2012 г. после обнаружения экспрессии гена FIP1L1-PDGFRA назначен иматиниб в дозе 400 мг/сут. Поскольку больная к этому времени находилась на ИВЛ, препарат вводили через назогастральный зонд. Кроме того, продолжено внутривенное введение метилпреднизолона в дозе 500 мг/сут.

На фоне терапии иматинибом число эозинофилов в крови стало уменьшаться. Спустя 6 дней после начала лечения отмечены положительная динамика в состоянии легочной ткани, выявленная по данным КТ легких, а также регресс Д.Н. Больная переведена на самостоятельное дыхание и экстубирована. Она находилась в сознании, была контактна, однако сохранялся тетрапарез. При повторном исследовании спинномозговой жидкости 13 июня 2012 г. антиген криптококка не обнаружен, уровень галактоманнана снизился до нормы (индекс оптической плотности галактоманнана 0,204). В спинномозговой жидкости методом ПЦР обнаружена ДНК вируса простого герпеса, в связи с чем к антибактериальной терапии добавлен ацикловир. При контрольном обследовании через 2 нед ДНК вируса не обнаружена.

Спустя 3 нед после начала лечения иматинибом количество лейкоцитов и эозинофилов нормализовалось, значительно уменьшились размеры селезенки: пальпаторно она не определялась, отмечалось лишь незначительное увеличение размеров по данным УЗИ. В КМ эозинофилия через 4 нед лечения осталась практически на прежнем уровне — 28%, но представлена была в основном зрелыми клетками. Выявленных в дебюте заболевания аномалий кариотипа, а также экспрессии гена FIP1L1-PDGFRA не обнаружено.

Дальнейшее течение заболевания осложнилось развитием рецидивирующего кровотечения из толстой кишки и глубокой постгеморрагической анемией, что негативно отразилось на неврологическом статусе. Первый эпизод отмечен на 3-и сутки от начала терапии иматинибом и купирован с помощью трансфузии свежезамороженной плазмы. Второй эпизод, возникший через 1 мес, был более длительным — в течение 20 дней кровотечение практически не прекращалось, несмотря на массивную гемостатическую терапию.

Для исключения эозинофильного поражения толстой кишки выполнено эндоскопическое исследование с биопсией слизистой оболочки толстой кишки. Выявлена картина язвенного колита с поражением нисходящей, поперечной ободочной, восходящей и слепой кишки. В колонобиоптате опухолевая инфильтрация не обнаружена; гистологические изменения характерны для неспецифического воспаления, о выраженности которого свидетельствовала значительно повышенная концентрация кальпротектина — 3255 мкг/г.

Вначале предполагалось, что язвенное поражение кишечника с кровотечением явилось осложнением глюкокортикостероидной терапии, в связи с чем введение метилпреднизолона прервано, но после получения результатов биопсии кишки оно возобновлено в сочетании с месалазином. Поскольку нельзя исключить вероятность токсического действия иматиниба на слизистую оболочку кишечника, введение его ненадолго прерывали и впоследствии дозу снизили до 100—200 мг/сут. Тактика определялась текущей клинической ситуацией. При этом количество эозинофилов в этот период оставалось в пределах нормы.

Ко 2-му месяцу лечения геморрагические осложнения удалось купировать. Введение метилпреднизолона прекращено 12.07.12. После коррекции тяжелой постгеморрагической анемии сознание больной полностью восстановилось и появилась отчетливая тенденция к восстановлению движений в конечностях. Вместе с тем несмотря на неуклонное клиническое улучшение отмечена тенденция к нарастанию количества эозинофилов, в связи с чем с 13.07.12 дозу иматиниба увеличили до 600 мг/сут.

При контрольном обследовании через 1,5 мес от начала терапии иматинибом в трепанобиоптате КМ по сравнению с исходными данными заметно уменьшилась клеточность, обращало внимание незначительное преобладание жирового КМ; расширение гранулоцитопоэза не выявлено, но он был представлен преимущественно клетками эозинофильного ряда — зрелыми и созревающими формами. В миелограмме количество эозинофилов составило 39,6%. Аномалий кариотипа и экспрессии гена FIP1L1-PDGFRA повторно не обнаружено. Селезенка пальпаторно не определялась, а по данным УЗИ ее размер незначительно превышал норму (136×44 мм).

На рис. 2 отражены клинико-лабораторные данные и терапия в первые 2 мес от начала заболевания.

Терапия иматинибом в дозе 600 мг/сут продолжалась в течение 7 нед. В связи с отсутствием принципиальных изменений в последующие 3 мес дозу препарата уменьшили до 400 мг/сут. В анализах крови все это время оставалась невысокая эозинофилия — от 1,2·10⁹ до 2,0·10⁹/л при нормальном числе лейкоцитов. Несмотря на персистирование эозинофилии, на фоне реабилитации наблюдалось восстановление функций ЦНС: к концу 5-го месяца от дебюта заболевания больная самостоятельно могла передвигаться при помощи трости, а движения в верхних конечностях практически полностью восстановились.

В КМ, исследованном через 8 и 13 нед от момента повышения дозы иматиниба (06.09.12 и 16.10.12), эозинофилия заметно уменьшилась — до 14,8 и 10,8% соответственно, но при ПЦР 16.10.12 обнаружена экспрессия гена FIP1L1-PDGFRA.

В связи с отсутствием ПКГО (сохраняющаяся абсолютная эозинофилия) и вновь выявленной экспрессий гена FIP1L1-PDGFRA решено изменить терапию. Принимая во внимание известный в настоящее время спектр молекулярных «мишеней» дазатиниба, включающий гены PDGFRA и -В, а также представленный в литературе опыт использования этого препарата при МПЗ с эозинофилией [31, 32], с 21.11.2012 г. начали терапию дазатинибом в дозе 140 мг/сут. Выбор препарата определялся также значительно большей активностью дазатиниба в отношении PDGFRA-тирозинкиназы по сравнению как с иматинибом, так и с нилотинибом: по неопубликованным данным A. Reiter, ингибирующая концентрация дазатиниба составляет 2,9 нМ против 72 нM для иматиниба и 75 нM для нилотиниба.

На 7-м месяце лечения дазатинибом достигнуты ПКГО и ПМО. В КМ выявлено преобладание жировой ткани над кроветворной. Переносимость препарата хорошая; отмечается лишь нейтропения 1—2. Учитывая гипоплазию в КМ, нейтропению, риск развития плеврального выпота, дозу дазатиниба снизили до 100 мг/сут. ПКГО и ПМО сохраняются.

Основной особенностью данного случая позитивного по FIP1L1-PDGFRA МПЗ является агрессивное течение с быстрым нарастанием эозинофильного лейкоцитоза и развитием уже в дебюте заболевания тяжелых угрожающих жизни осложнений в виде поражения ЦНС и легких. Кроме того, это редкий случай развития данного заболевания у женщины [25].

В литературе описаны лишь 3 случая позитивного по FIP1L1-PDGFRA МПЗ с поражением ЦНС [6, 11, 24].

N. Frickhofen и соавт. [11] наблюдали случай с аналогичной МРТ-картиной мультифокального поражения левого полушария ГМ и мозжечка, предположительно ишемического характера за счет васкулита. Однако при ангиографии сосудов ГМ патологии не обнаружено. Абсолютная эозинофилия в этот период была не высокой — 2,3·10⁹/л (12% при лейкоцитозе 19·10⁹/л). Клинически отмечались амнезия, атаксия и парез правой верхней конечности. На фоне терапии иматинибом в дозе 200 мг/сут быстро был достигнут ПКГО и полное разрешение неврологических симптомов; на 248-й день лечения экспрессия слитного гена FIP1L1-PDGFRA не обнаружена. В статье J. Griffin и соавт. [6] описана клиническая картина поражения внутричерепных нервов с двигательными и чувствительными нарушениями. На МРТ выявлены опухолевые образования в полости черепа и параспинально с синдромом сдавливания спинного мозга. ПКГО также получен в результате терапии иматинибом. В коротком сообщении C. Williams [24] описан случай вовлечения ЦНС у 58-летней женщины с FIP1L1-PDGFRA+ МПЗ и полным клиническим ответом на иматиниб, подтвержденным данными МРТ.

Поражения ЦНС и периферической нервной системы наряду со специфическим поражением сердца (фибропластический эндокардит) являются одной из основных причин смерти при гиперэозинофилии любого генеза. Известно, что ряд белков эозинофильных гранул, в частности эозинофильный катионный протеин и собственно эозинофильный нейротоксин, обладают нейротоксическими свойствами, что показано при интратекальном введении животным гомогената ткани ЛУ, содержащих эозинофилы, от больных лимфомой Ходжкина. Развивалась демиелинизация в структурах белого вещества ГМ, мозжечка и спинного мозга. Другими причинами поражения ЦНС при гиперэозинофилии могут служить васкулит, а также тромбоэмболия вследствие гиперкоагуляции с появлением ишемических очагов в ткани Г.М. Клиническая картина при любом варианте неспецифична и зависит от локализации очагов поражения. В литературе фигурирует термин «первичная дисфункция ЦНС», подразумевающая когнитивные и мнестические нарушения, мозжечковую симптоматику [2].

В наблюдавшемся нами случае поражение ЦНС могло носить, помимо специфического, также инфекционный характер: в ликворе в разное время обнаруживались грибковые и вирусные антигены. Однако корреляция между появлением и прогрессированием неврологической симптоматики и нарастанием эозинофилии, а также МРТ-картина, характерная для демиелинизирующих процессов, дают больше оснований предполагать специфическое поражение ЦНС.

Кроме того, общемозговая симптоматика могла быть обусловлена стазами на фоне быстро нарастающего гиперлейкоцитоза. Подобное осложнение, доказанное при аутопсии, мы наблюдали ранее у другой нашей пациентки с ИГЭС с признаками миелопролиферации [37]. В то время еще не было известно о роли гена PDGFRA в развитии МПЗ с эозинофилией, и иматиниб не появился в терапевтическом арсенале. Течение заболевания было практически идентичным таковому в представленном нами случае — короткий период панцитопении при гиперклеточном КМ с массивной эозинофильной инфильтрацией и затем быстро нарастающий эозинофильный лейкоцитоз, прогрессирующее угнетение сознания до комы. Смерть наступила через 5 дней после нормализации показателей крови; плазмаферез и пульс-терапия метилпреднизолоном эффекта не дали.

Еще больше вопросов возникает относительно характера поражения кишечника. Патологии гемостаза у пациентки не отмечалось. Картина неспецифического воспаления, обнаруженная в стадии активного кровотечения, наряду с отсутствием эозинофильной инфильтрации в биоптате толстой кишки позволила расценивать его как самостоятельное заболевание — неспецифический язвенный колит (НЯК). Вместе с тем локализация язв (в основном в верхних отделах толстой кишки) нехарактерна для НЯК, при котором поражаются преимущественно дистальные отделы. Кроме того, при колоноскопии, выполненной после купирования кровотечения, обнаружены изменения слизистой оболочки, характерные для васкулита. Все это, а также то, что язвенное поражение толстой кишки появилось на фоне гиперэозинофилии, не позволяет исключить возможность токсического воздействия белков эозинофильных гранул на ткани кишечника.

В литературе не описаны подобные осложнения при позитивном по FIP1L1-PDGFRA МПЗ. Представляет интерес наблюдавшийся N. Awano и соавт. [38] случай язвенного колита, по поводу которого проводилась терапия месалазином. Через 6 мес после прекращения лечения развился рецидив, и в этот момент впервые выявлены признаки МПЗ: эозинофильный лейкоцитоз, тромбоцитопения, гиперклеточный КМ с повышением количества эозинофилов, гепатоспленомегалия. Методом FISH del 4 (q12) не обнаружили; ПЦР для выявления экспрессии гена FIP1L1-PDGFRA не выполняли. При гистологическом исследовании кишки помимо характерных для НЯК изменений выявлены очаги массивной эозинофильной инфильтрации стенки прямой кишки, что не свойственно неспецифическому воспалению. Возобновление терапии месалазином в сочетании с преднизолоном эффекта не дало, что также не типично для НЯК. Нормализация количества эозинофилов наряду с прекращением диареи и мелены получены после применения иматиниба в дозе 100 мг/сут. Окончательная стабилизация состояния и лабораторных показателей достигнуты после увеличения дозы до 400 мг/сут. Авторы рассматривают две возможные причины полученного ответа: а) иматиниб дает эффект при двух заболеваниях: при язвенном колите как иммуносупрессор, подавляя активность клеток, участвующих в иммунных реакциях, и при ИГЭС — как циторедуктивный препарат, воздействующий на эозинофилию; б) поражение кишечника — не самостоятельное заболевание, а проявление ГЭС, несмотря на характерные для НЯК изменения. Полученная в результате лечения иматинибом ремиссия позволяет предполагать наличие других, не идентифицированных, аномалий генов тирозинкиназ.

Мы наблюдали лишь одного пациента с аналогичным язвенным поражением кишечника и последующим диагностированием МПЗ с эозинофилией. Молекулярное исследование в то время не проводилось, как и терапия иматинибом. Больной умер вследствие прогрессирующего панколита; продолжительность жизни составила 1,5 года.

Помимо клинических особенностей данный случай необычен и в плане ответа на патогенетическую терапию иматинибом. У нашей пациентки она позволила предотвратить дальнейшее прогрессирование МПЗ и купировать тяжелые осложнения, однако в отличие от абсолютного большинства известных из литературы и наблюдавшихся нами случаев этого заболевания полный гематологический ответ (ПГО) получить не удалось, несмотря на большую, чем обычно требуется, дозу препарата. При этом, несмотря на персистирование эозинофилии, продолжалось улучшение неврологического статуса.

Кроме того, не находит четкого объяснения несоответствие отрицательных результатов ПЦР отсутствию ПГО. В литературе приводятся единичные наблюдения случаев позитивного по FIP1L1-PDGFRA МПЗ, резистентного к терапевтическим дозам иматиниба (до 800 мг/сут), вследствие появления точечных мутаций в гене PDGFRA, главным образом T674I [5, 13, 22, 27, 35]. Мы пока не располагаем возможностью выявлять мутации в гене PDGFRA, но в описываемом нами случае нельзя исключить вероятность наличия субклона с резистентной к иматинибу мутацией, обусловившего персистирование эозинофилии. Дазатиниб как препарат с более широким спектром действия и большей специфичностью по отношению к PDGFRA-киназе позволил добиться ПГО и ПМО.

Поражение ЦНС, в целом не характерное для этого заболевания, может развиться и при невыраженной эозинофилии, как показано в сообщении N. Frickhofen [11]. В связи с этим представляется крайне важной своевременная молекулярная диагностика и адекватная терапия позитивного по FIP1L1-PDGFRA МПЗ.