АИП — аутоиммунный панкреатит

АНФ — антинуклеарный фактор

БШ — болезнь Шегрена

ИГХИ — иммуногистохимическое исследование

КТ — компьютерная томография

ЛПЗ — лимфопролиферативные заболевания

ЛУ — лимфатические узлы

НХЛ — неходжкинская лимфома

ОУЖ — околоушные слюнные железы

ПНЧСЖ — поднижнечелюстные слюнные железы

ПЦР — полимеразная цепная реакция

РФ — ревматоидный фактор

СлЖ — слезные железы

СРБ — С-реактивный белок

УЗИ — ультразвуковое исследование

IgG4-СЗ — связанное с IgG4 заболевание

Связанное с IgG4 заболевание (IgG4-СЗ) — группа иммуно-опосредованных заболеваний, проявляющихся опухолеподобным поражением органов (диффузное увеличение или узловое новообразование) за счет выраженного фиброза с лимфоплазмоцитарной инфильтрацией с большим количеством зрелых плазматических клеток IgG4⁺, что часто сопровождается повышением уровня IgG4 в сыворотке крови. При IgG4-СЗ могут быть вовлечены практически любые органы: слезные железы (СлЖ), слюнные железы, поджелудочная железа, печень и желчевыводящие пути, лимфатические узлы (ЛУ), легкие, почки, крупные сосуды, забрюшинное пространство и пр. Встречаются как изолированные очаги, например, при ретроперитонеальном фиброзе (болезнь Ормонда) или склерозирующем подчелюстном сиалоадените (опухоли Кюттнера), так и мультиорганные поражения — синхронные или метахронные. В 2011 г. японской исследовательской группой предложены универсальные диагностические критерии IgG4-СЗ (рис. 1), а также ряд органоспецифических критериев (для диагностики болезни Микулича, аутоиммунного панкреатита, связанного с IgG4 и связанного с IgG4 заболевания почек) [1].

Диагноз IgG4-СЗ является достоверным при 1) увеличении органа и/или его дисфункции; 2) увеличении концентрации IgG4 в сыворотке крови; 3) соответствующей гистологической и иммуногистохимической картине.

Диагноз IgG4-СЗ является вероятным при наличии положительного клинического критерия (1) и серологического критерия (2), но в отсутствие характерных иммуногистохимических изменений или в случае, если иммуногистохимическое исследование (ИГХИ) не проводилось. По нашему опыту, при наличии характерных гистологических изменений в ткани (муароподобный фиброз, облитерирующий флебит, плотный лимфоплазмоцитарный инфильтрат) даже в отсутствие ИГХИ диагноз IgG4-СЗ можно считать высоко вероятным.

В отсутствие повышения уровня IgG4 в сыворотке, при наличии увеличения органа (1) и характерных иммуногистохимических изменений в тканях (3) также высока вероятность наличия IgG4-СЗ у пациента.

Диагноз IgG4-СЗ является маловероятным при наличии только поражения органа (1) и нормальном уровне IgG4 в сыворотке крови и в отсутствие характерных гистологических и иммуногистохимических признаков IgG4-СЗ.

Разработаны органоспецифические критерии для диагностики связанного с IgG4 аутоиммунного панкреатита, связанной с IgG4 болезни почек и болезни Микулича. При соответствии этим критериям диагноз IgG4-СЗ можно считать достоверным.

Основа диагноза — патоморфологическое исследование пораженного органа, при котором обнаруживаются: 1) так называемый муароподобный (storiform) фиброз; 2) облитерирующий флебит; 3) плотный лимфоплазмоцитарный инфильтрат, богатый зрелыми плазматическими клетками, экспрессирующими IgG4. Степень выраженности этих признаков может быть гетерогенна в зависимости от локализации процесса [2]. Пороговым уровнем принято считать соотношение плазмоцитов IgG4/IgG в ткани более 40% [1, 2]. Кроме того, в инфильтрате в различном количественном соотношении, как правило, присутствуют эозинофильные гранулоциты, немногочисленные нейтрофильные гранулоциты. Часто (особенно в слюнных железах и СлЖ) отмечается формирование лимфоидных фолликулоподобных структур, в то время как наличие в биопсийном материале гранулем, некротизирующего васкулита и обильного нейтрофильного инфильтрата обычно исключает диагноз IgG4-СЗ [2].

В связи с тем что для IgG4-СЗ характерно опухолеподобное поражение органов, которому часто сопутствует регионарная или генерализованная лимфаденопатия, пациенты попадают к онкологам, которые зачастую проводят тяжелые обширные хирургические вмешательства по поводу несуществующих онкологических заболеваний. В то же время ряд авторов указывают на повышенный риск развития различных опухолей, в том числе лимфоидных, у пациентов с IgG4-СЗ по сравнению с общей популяцией [3, 4].

Связь хронических воспалительных/аутоиммунных заболеваний и лимфопролиферативных заболеваний (ЛПЗ) давно убедительно доказана в ряде работ [5, 6]. При болезни Шегрена (БШ) она особенно впечатляющая: относительный риск развития MALT-лимфомы околоушных слюнных желез (ОУЖ) у пациентов с БШ в 1000 раз выше, чем в общей популяции [7]. При IgG4-СЗ, безусловно, существует хронический воспалительный инфильтрат в тканях пораженных органов и закономерным является вопрос, ассоциировано ли IgG4-СЗ с повышенным риском развития неходжкинских лимфом (НХЛ).

НХЛ — злокачественное новообразование лимфоидной ткани, характеризующееся клональной реаранжировкой генов IgH/L или TCR (gamma, beta). Большинство реактивных лимфоидных пролифераций, доброкачественных процессов, напротив, носят поликлональный характер. На этом базовом принципе основана молекулярная диагностика НХЛ и реактивных состояний. Вместе с тем для установления своевременного и точного диагноза необходимо оценивать полный спектр клинических, патоморфологических, иммуногистохимических и молекулярных характеристик.

Приводим описание двух клинических случаев. В первом наблюдении с учетом особенностей иммуногистоархитектоники при проведении дифференциальной диагностики с синхронными заболеваниями — хроническим связанным с IgG4 дакриоаденитом и MALT-лимфомой — диагноз интерпретируется нами как IgG4-позитивная MALT-лимфома СлЖ. Во втором случае на фоне мультиорганного поражения, в том числе очень редкой локализации поражений в телах шейных позвонков, выявлены В-клеточная клональность в ткани слюнной железы и синтез моноклонального парапротеина IgMκ.

Пациентка Д., 68 лет, обратилась в НИИР в июне 2014 г. с жалобами на припухлость верхнего века правого глаза и болезненное опухолевидное новообразование правого верхнего века (рис. 2).

При осмотре увеличения слюнных желез не отмечено, при компьютерной томографии (КТ) и ультразвуковом исследовании (УЗИ) глазниц выявлено двустороннее увеличение СлЖ (правой до 4,39×1,67 см, левой до 2,36×0,92 см). Уровень IgG4 в сыворотке повышен до 4,8 г/л (норма до 2 г/л), уровень остальных иммуноглобулинов, включая IgE, в пределах нормы, ревматоидный фактор (РФ) и С-реактивный белок (СРБ) отрицательные, антинуклеарный фактор (АНФ) 1/640 ядерного типа свечения, анти-Ro- и анти-La-антитела отрицательные. В целях верификации диагноза проведена чрескожное вскрытие глазницы. При гистологическом исследовании выявлен фрагмент фиброзно-жировой ткани со структурами СлЖ с атрофией ацинусов, крупноочагово-диффузным мелкоклеточным лимфоидным пролифератом из небольших центроцитоподобных клеток и клеток с округло-овальными, неправильной формой ядрами, с примесью отдельных крупных лимфоидных клеток, большого количества зрелых плазматических клеток с небольшим количеством эозинофильных гранулоцитов (рис. 3, а); фокусы эпителиоидных гранулем с отдельными многоядерными гистиоидными клетками. При ИГХИ выявлено диффузное расположение В-клеток (CD20⁺; см. рис. 3, б) c некоторым преобладанием над Т-клеточной популяцией. При сопоставлении иммуногистоархитектоники позитивны по BCL-2 как В-, так и Т-клетки. При использовании антител к IgL выявлена монотипичность зрелоклеточной плазмоклеточной популяции с рестрикцией цепи κ (см. рис. 3, в, г); зрелые плазматические клетки экспрессировали В-клеточный транскрипционный фактор MUM.1, определялись гистиоциты, позитивные по MNDA (myeloid nuclear differentiation antigen), часть мелких клеток лимфоидного пролиферата. При ИГХИ с использованием антител к IgG4 отношение IgG4/IgG >40% (см. рис. 3 д, е); при сопоставлении иммуногистоархитектоники плазматические клетки IgG4⁺ соответствовали Ig-κ⁺ плазмоклеточной популяции. Индекс пролиферативной активности Ki-67 составляет до 20% позитивных клеток лимфоплазмоцитарного пролиферата.

При исследовании парафиновых блоков методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) выявлена В-клеточная клональность по реаранжировкам цепей κ иммуноглобулина (Vκ—Jκ). Таким образом, диагноз MALT-лимфомы СлЖ, IgG4+ подтвержден гистологически, иммуногистохимически и с помощью молекулярного метода. При дальнейшем обследовании у пациентки выявлена лимфаденопатия медиастинальных ЛУ, узлов корней легких (максимальный размер ЛУ до 2 см), подмышечных, паховых, внутрибрюшных Л.У. Проведена комбинированная терапия ритуксимабом и циклофосфаном по схеме: ритуксимаб (мабтера) 325 мг/м² (суммарно 700 мг на введение) в 0, 7, 14, 28 и 35-й день, циклофосфан 1000 мг внутривенно 1 раз в 2 нед суммарно 6 инфузий. На фоне лечения отмечено быстрое исчезновение припухлости и образования в области правого века. Контрольное обследование, в том числе повторная биопсия СлЖ, для повторного определения стадии лимфомы планируется через 3 мес после завершения последнего курса введения ритуксимаба.

Пациентка З., 59 лет, поступила в НИИР в 2012 г. в связи с жалобами на увеличение поднижнечелюстных слюнных желез (ПНЧСЖ) и ОУЖ и сухость рта. Из анамнеза известно, что в 2004 г. при КТ и МРТ шейного отдела позвоночника, выполненного по поводу интенсивных болей в шее, выявлен очаг деструкции в области тел СI—СII позвонков с разрушением зуба СII, переходом на прилегающий участок затылочной кости и выходом мягкотканого образования за пределы костей (рис. 4, а—в).

Дифференциальный диагноз проводили между остеобластомой и хондромой верхнешейного отдела позвоночника. В сентябре 2004 г. выполнена операция — окципитоспондилодез системой Vertex c костной пластикой и последующим удалением вторым этапом патологического очага в области зуба СII (см. рис. 4, г). Макроскопически очаг представлен склерозированной костью и фибросклерозом мягких тканей без явных признаков опухоли. При гистологическом исследовании выявлены мелкие фрагменты губчатой и кортикальной кости и плотной фиброзной ткани; в соединительнотканных прослойках, расположенных между костными трабекулами, и в прилежащей к кости фиброзной ткани нерезко выраженная хроническая воспалительная инфильтрация. Признаки опухолевого роста не обнаружены.

С 2010 г., через 6 лет после операции на позвоночнике, начали увеличиваться ПНЧСЖ, появилась сухость во рту и глазах, в связи с чем пациентка направлена для обследования в НИИР с подозрением на Б.Ш. При осмотре выявлены плотные увеличенные болезненные при пальпации ПНЧСЖ, умеренно увеличенные ОУЖ, увеличения СлЖ визуально не определялось. По данным УЗИ, ОУЖ увеличены до 6,6×2,7×5,0 см справа и 6,8×2,8×4,1 см слева, структура их несколько неоднородная, ПНЧСЖ — 3,5×2,0×2,3 см справа и 3,6×2,0×3,0 слева с неровными четкими контурами, эхогенность резко снижена, структура выраженно неоднородная, при цветовом допплеровском картировании их васкуляризация резко усилена. По данным лабораторного обследования, клинический анализ крови без отклонений от нормы; в биохимическом анализе крови обращало внимание небольшое повышение уровня лактатдегидрогеназы до 277 ед/л (норма до 225 ед/л). В иммунологическом анализе крови повышение уровня антител к dsДНК до 27 ед/мл (норма до 20 ед/мл) и уровня IgG4 до 4,9 г/л (норма до 2 г/л), нормальный уровень СРБ, РФ, АНФ, IgG (10,6 г/л), IgM (4,1 г/л), IgA (0,8 г/л), уровня фракций комплемента С3 и С4 и антител Ro/La. При иммунохимическим исследовании белков сыворотки крови и концентрированной мочи выявлена секреция моноклонального парапротеина Мκ 3,2 г/л (4,8% от общего белка сыворотки крови), подтвержденная в иммунофиксации.

При стоматологическом обследовании выполнена сиалометрия ОУЖ — 4,8 мл с единичным эпителием. По данным сиалографии ПНЧСЖ и ОУЖ признаки сиалодохита, паренхиматозный паротит не выявлен. При офтальмологическом обследовании функция СлЖ сохранена: тест Ширмера OD=5—12—7, OS=5—11—6, слезная пленка стабильна (проба Норна с двух сторон 11—12 с), эпителиопатии роговицы не выявлено.

Таким образом, при обследовании данных, подтверждающих БШ, не получено. Для верификации диагноза проведена инцизионная биопсия левой ПНЧСЖ. При гистологическом исследовании ткань слюнной железы с явлениями атрофии за счет выраженного фиброза, в ткани железы содержатся лимфоидные фолликулы со светлыми центрами размножения, перифолликулярно и в полях фиброза инфильтрат из мелких лимфоидных клеток с большим количеством плазмоцитов. Проводилось ИГХИ с использованием антител к CD20, CD3, CD23, CD43, CD5, CD10, BCL6, Ki67, cyclinD1, IgG, IgG4⁺. Лимфоидные инфильтраты содержат как позитивные по CD20 В-лимфоциты, так и позитивные по CD3, CD43, CD5 Т-лимфоциты. В основе лимфоидно-клеточных инфильтратов с образованием фолликулов с центрами размножения определяются дезорганизованные сети фолликулярных дендритных клеток, позитивных по CD23. Клетки центров размножения фолликулов CD10⁺, BCL6⁺, BCL2^–, т. е. фолликулы являются реактивными. При реакции с Ki-67 пролиферативная активность определяется в проекции центров размножения фолликулов. Не выявлено экспрессии cyclinD1. Таким образом, морфоиммуногистохимическая картина соответствует реактивной лимфоидной гиперплазии с формированием MALT-ткани. Отношение плазмоцитов IgG4⁺/IgG⁺ 50—80%, что соответствует критериям диагноза IgG4-CЗ.

Ткань ПНЧСЖ железы также отправлена на молекулярное исследование для определения В-клеточной клональности по реаранжировкам генов тяжелой цепи иммуноглобулина методом ПЦР, при которой выявлена клональность.

В НИИР начата комбинированная терапия: анти-CD20, цитостатическая и гормональная. Проведены две инфузии ритуксимаба (мабтеры) по 500 мг внутривенно по схеме 0-й и 15-й день, две инфузии циклофосфана 1000 мг внутривенно по схеме 1-й и 16-й день, за время пребывания в стационаре введено суммарно 1500 мг метипреда внутривенно (перед введением ритуксимаба по 500 мг внутривенно и пред введением циклофосфана по 250 мг внутривенно), начата терапия низкими дозами пероральных глюкокортикоидов — метилпреднизолон (метипред) 4 мг/сут. При выписке рекомендована повторная консультация в НИИР через 2 нед после второй инфузии ритуксимаба и циклофосфана для клинико-лабораторной оценки состояния пациентки и решения вопроса о тактике дальнейшего лечения. Несмотря на это пациентка повторно обратилась в Институт лишь через 1 мес в связи с появлением дискомфорта в области правого подреберья. При обследовании: ПНЧСЖ в пределах анатомических границ, в лабораторных анализах крови выявлена эозинофилия до 6%, повышение автивности аланинаминотрансферазы в 11 раз выше нормы (445 ед/л), аспартатаминотрансферазы — в 6 раз (233 ед/л), γ-глутамилтранспептидазы — в 3 раза (154 ед/л), небольшое повышение активности щелочной фосфатазы до 170 ед/л (норма до 129 ед/л), снижение уровня общего белка до 64 г/л, γ-глобулинов до 5,4%, уровня общего IgG в сыворотке до 4,5 г/л (норма 8—17 г/л), снижение уровня IgA до 0,6 (норма 0,85—4,5 г/л), IgM — в пределах нормы. Пациентке проведен курс лечения гептралом 800 мг внутримышечно, на курс 10 инъекций, с последующим переходом на таблетированную форму 800 мг/сут, на фоне чего ферментемия существенно снизилась. От дальнейшей терапии ритуксимабом и циклофосфаном решено воздержаться до полной нормализации показателей крови, однако на плановые обследования пациентка не приходила. Принимала 4 мг метипреда в течение года, никакой другой терапии не получала.

Последний амбулаторный осмотр выполнен в июне 2014 г. Пациентка находится в клинико-лабораторной ремиссии. Жалоб не предъявляет. Пальпируются плотноватые не увеличенные ПНЧСЖ, ОУЖ не пальпируются. В анализах крови сохраняется снижение уровней IgG до 7,5 г/л и IgА до 0,7 г/л, уровень IgG4 1,8 г/л (норма <2,0 г/л). Сохраняется моноклональная секреция Мκ 3,1 г/л по данным иммунохимического исследования белков сыворотки крови.

За период с 2010 по 2014 г. в лаборатории интенсивных методов лечения ревматических заболеваний НИИР им. В.А. Насоновой диагноз IgG4-СЗ установлен у 41 пациента (согласно универсальным диагностическим критериям 2011 г. у 28 достоверное IgG4-СЗ, у 5 предполагаемое, у 8 возможное). Из них лишь у 1 (2%) пациентки диагностирована лимфома, подтвержденная морфологически и молекулярно, и в одном случае выявлена В-клеточная клональность без морфологического подтверждения ЛПЗ.

В первом описанном нами случае состояние пациентки соответствует критериям диагноза IgG4-CЗ: диффузное увеличение СлЖ, повышение уровня IgG4 в сыворотке, фиброз ткани СлЖ с плотным лимфоплазмоцитарным инфильтратом и отношением положительных по IgG4⁺/IgG⁺ плазматических клеток более 40%. В литературе описаны случаи формирования эпителиоидно-клеточных гранулем как проявления MALT-лимфомы [8], что наблюдается и в нашем случае. Диагноз MALT-лимфомы СлЖ не вызывает сомнения. Особенность данного наблюдения является экспрессия моноклональными плазматическими клетками IgG4, что свидетельствует о возникновении MALT-лимфомы СлЖ на фоне предсуществующего IgG4-СЗ.

Во втором описанном случае наблюдался очень необычный вариант дебюта IgG4-СЗ с литического очага в области позвонков СI—СII. Для устранения нестабильности в шейном отделе позвоночника проведена фиксирующая операция, исключалась опухолевая природа заболевания. Несмотря на то что ИГХИ с окраской удаленного фрагмента на IgG/IgG4 не проводилось, учитывая развитие доказанного связанного с IgG4 склерозирующего сиаладенита через 6 лет, а также наличие характерных для IgG4-СЗ морфологических изменений в удаленном фрагменте мягких тканей и кости (выраженный склероз и воспалительный инфильтрат), с высокой степенью вероятности можно утверждать, что IgG4-СЗ у данной пациентки дебютировало с поражения шейного отдела позвоночника и мягких тканей шеи. В связи с выявлением моноклональной секреции Мκ в крови предположено ЛПЗ. Проводилось ИГХИ, в ходе которого диагноз лимфомы не подтвердился.

Обнаружение клональности не является синонимом злокачественности и не всегда означает наличие лимфомы [9, 10]. По данным А. Langerak и соавт. [11], у 10 (9,4%) из 106 пациентов с реактивными процессами встречалась В- или Т-клеточная клональность. При этом практически в 17% случае В-клеточных и 19% Т-клеточных гистологически верифицированных лимфом не удается подтвердить клональность методом ПЦР по реаранжировке генов IgVH и TCR [12]. Именно поэтому диагноз всегда должен основываться на совокупности клинических, лабораторных, морфологических и молекулярных признаков.

В мировой литературе описания ассоциации IgG4-СЗ с ЛПЗ также немногочисленны — около 19 случаев. В основном это экстранодальные лимфомы из клеток маргинальной зоны (MALT-лимфомы) [13—16], есть описание 1 фолликулярной лимфомы [14], 1 фолликулярной лимфомы in situ [17], 1 лимфомы из малых лимфоцитов [18], несколько случаев В-крупноклеточной лимфомы [19—21] и одна Т-клеточная лимфома [22]. В литературе имеется описание сочетания лимфомы Ходжкина и НХЛ [23]. К сожалению, не во всех случаях проводилось гистологическое исследование и ИГХИ для подтверждения диагноза IgG4-СЗ.

Впервые развитие MALT-лимфомы на фоне хронического склерозирующего сиаладенита (опухоли Кюттнера) описано Е. Ochoa и соавт. [13]. К этому времени была предложена концепция аутоиммунного панкреатита (АИП), начали накапливаться данные о внепанкреатических поражениях при АИП, в 2001 г. установили связь гиперпродукции IgG4 и АИП [24], начало складываться представление об IgG4-СЗ как системном склерозирующем процессе. Однако в момент появления описания Е. Ochoa опухоль Кюттнера еще не рассматривалась в спектре IgG4-СЗ, поэтому гистологическая верификация диагноза IgG4-CЗ не проводилась. В последующие годы начало появляться все больше сообщений о связи НХЛ и IgG4-СЗ.

В литературе описано 9 случаев НХЛ, в которых диагноз достоверного IgG4-СЗ предшествовал развитию ЛПЗ или устанавливался одновременно с диагностикой лимфомы [14, 16, 19, 21, 22].

W. Cheuk и соавт. [14] описали 3 случая лимфомы СлЖ (1 фолликулярная лимфома, 1 MALT-лимфома, 1 MALT-лимфома с крупноклеточной трансформацией), возникших в течение 3 лет после установления диагноза IgG4-СЗ. У 2 больных имелся связанный с IgG4 дакриоаденит и у одного — связанное с IgG4 поражение носоглотки. В этом же наблюдении говорится еще о 3 MALT-лимфомах, развившихся на фоне склерозирующего воспаления с большим количеством позитивных по IgG4 плазматических клеток, однако результаты серологического исследования и данные предшествующих биопсий, подтверждавших диагноз IgG4-СЗ, отсутствуют.

N. Takahashi и соавт. [19] оценили группу из 111 пациентов с IgG4—СЗ с АИП (n=101) или без него (n=10). В течение от 3 до 5 лет с момента установления диагноза IgG4-CЗ НХЛ возникли у 3 пациентов — у 2 с АИП (В-клеточная лимфома неуточненная и диффузная В-крупноклеточная лимфома) и у 1 с хроническим склерозирующим сиаладенитом IgG4+ (диффузная В-крупноклеточная лимфома). Во всех случаях наблюдалась экстранодальная локализация (печень, надпочечники, почки, легкие), отличная от локализации IgG4-СЗ.

В недавно опубликованных наблюдениях К. Naresh и соавт. [16] и N. Lightfoot и соавт. [21] описывается случай развития IgG4+ MALT-лимфомы с вовлечением обеих СлЖ, а во втором наблюдении — диффузной В-крупноклеточной/фолликулярной лимфомы, возникшей на фоне IgG4-связанного пахименингита.

Y. Sato и соавт. [25] при обследовании группы из 17 больных со связанным с IgG4 поражением СлЖ обнаружили В-клеточную клональность по реаранжировкам генов IgVH у 2 пациентов, что расценено авторами как проявления MALT-лимфомы. Клональность выявлена в момент установления диагноза дакриоаденита, связанного с IgG4.

Следует отметить, что наибольшее количество описанных лимфом возникало на фоне связанного с IgG4 дакриоаденита/псевдотумора глазницы. И только в этих случаях локализация лимфомы и IgG4-СЗ совпадали. Похоже, что СлЖ в принципе в большей степени подвержена развитию лимфом по сравнению с другими экстранодальными органами, поражающимися и при IgG4-СЗ. Некоторые авторы считают, что высокая частота обнаружения лимфомы именно СлЖ связана еще с легкостью получения биопсийного материала из-за поверхностного расположения органа: можно взять образец достаточного размера, чтобы гистологически подтвердить и фоновое IgG4-CЗ, и лимфому [26]. Однако в таком случае можно ожидать выявление и большого количества лимфом слюнных желез, чего не происходит.

Если обобщить все описанные случаи ЛПЗ у пациентов с IgG4-СЗ, то видно, что лимфомы возникали у пациентов в возрасте от 48 до 90 лет (наибольшее число больных в возрасте 60—70 лет). Мужчины болели в 3 раза чаще женщин. Как отмечалось, большинство пациентов имели поражения глазниц, однако у нескольких отмечался АИП, один пациент имел склерозирующий холангит, несколько пациентов — ретроперитонеальный фиброз, поражение слюнных желез (поднижнечелюстных), по одному пациенту со связанным с IgG4 поражением носоглотки и мягких тканей шеи. Многие пациенты имели лимфаденопатию. Большинство представленных в мировой литературе лимфом относятся к В-клеточным [15—21, 23, 27], описан лишь один случай Т-клеточной лимфомы [22]. В 3 описаниях имелось сочетание различных лимфом: 2 разных MALT-лимфом одновременно [15, 27] и MALT-лимфомы и лимфомы Ходжкина [23]. У большинства пациентов достигнута ремиссия ЛПЗ после полихимиотерапии, один пациент умер от ЛПЗ через 4 года [19].

В описании Т. Matsuo и соавт. [27] диагноз MALT-лимфомы за 10 лет предшествовал диагнозу IgG4-СЗ. С уверенностью судить о том, имелось ли IgG4-СЗ на момент диагностики лимфомы, не представляется возможным, так как серологического исследования и определения IgG4 в тканях не проводилось. Этот случай еще примечателен и тем, что за время наблюдения у пациента развилось сразу две разные MALT-лимфомы (два разных клона по результатам ПЦР) — конъюнктивы левого глаза IgGλ+ и через 3 года правой СлЖ IgGκ+. При этом следует отметить, что поражений конъюнктивы при IgG4-СЗ в настоящий момент не описано.

Единственный случай Т-клеточной лимфомы, возникшей у пациента со связанным с IgG4 склерозирующим холангитом, описан G. Kanda и соавт. [22]. Кроме того, при обследовании у пациента выявлена еще солидная опухоль — высокодифференцированная аденокарцинома поперечной ободочной кишки.

Изучению частоты развития различных злокачественных опухолей у пациентов с IgG4-СЗ посвящено исследование М. Yamamoto и соавт. [28]. В группе из 106 лиц, зарегистрированных в базе данных SMART пациентов с IgG4-СЗ медицинского университета Саппоро, Япония, у 11 (10,4%) отмечено развитие злокачественных опухолей. Опухоли выявлялись одновременно с IgG4-СЗ или в течение периода наблюдения (максимально через 14,3 года, в среднем в течение 3,1 года). Наибольшее количество опухолей имелось у пациентов с опухолью Кюттнера (у 5 пациентов). По локализации — опухоли молочной железы (n=1), яичников (n=1), толстой кишки (n=2), легких (n=2), почки (n=1), простаты (n=1), языка (n=1), НХЛ (n=2). Относительный риск развития онкологического заболевания в течение первых 3 лет с момента диагноза IgG4-СЗ составил 3,8.

Что касается риска развития ЛПЗ при IgG4-CЗ, трудно судить об истинной частоте развития лимфом у этих пациентов. По наблюдениям W. Cheuk и соавт. [14], 10% связанных с IgG4 дакриоаденитов осложняется развитием лимфомы, но авторы подчеркивают, что эти данные могут быть далеки от истинной частоты в связи с особенностью выборки пациентов (пациенты приходили на консультативный прием).

Таким образом, существует несомненная ассоциация между IgG4-СЗ и ЛПЗ. Скорее всего, это обусловлено хронической антигенной стимуляцией и лимфоидной пролиферацией, существующих при IgG4-CЗ [26, 29]. Требуются дальнейшие исследования с большими группами больных и более длительным периодом наблюдения.

Отдельной интересной проблемой является дифференциальная диагностика IgG4-СЗ, осложненного развитием лимфомы, и первичной лимфомы, богатой позитивными по IgG4 плазматическими клетками. Существует две работы, описывающие 3 лимфомы глазницы [14] и 6 лимфом твердой мозговой оболочки [30], все MALT-типа, с монотипичными IgG4⁺ плазматическими клетками и признаками склероза в ткани опухоли, а также один случай продуцирующей IgG4 лимфомы маргинальной зоны ЛУ [31]. Ни в одном из этих случаев не документировано IgG4-СЗ, однако значение обнаруженного авторами публикаций фиброза в ткани опухоли остается неясным. Прежде всего возникает вопрос о недиагностированном IgG4-СЗ как фоновом заболевании для возникновения MALT-лимфом с секрецией IgG4⁺. Косвенным подтверждением этого служит одно большое исследовании первичных лимфом СлЖ [32], в котором обнаружение склероза стромы было нехарактерной для MALT-лимфом морфологической находкой. Большинство лимфом оказались позитивными по IgM (87,6%), а позитивные по IgG MALT-лимфомы встречались лишь в 8,8% случаев.

IgG4-СЗ — относительно новая нозология, сформировавшаяся в качестве самостоятельной единицы около 10 лет назад. Она активно изучается врачами разных специальностей, но уровень понимания этой проблемы, к сожалению, остается низким. Согласно имеющимся в мировой литературе данным, IgG4-СЗ ассоциируется с повышенным риском развития ЛПЗ и солидных опухолей. Это может быть связано с хронической антигенной стимуляцией с последующей лимфоидной активацией и пролиферацией. Описанное нами клиническое наблюдение IgG4⁺ MALT-лимфомы СлЖ является первым наблюдением в России с учетом всего объема выполненной комплексной диагностики, необходимой для верификации столь сложного и редкого диагноза.

Бесспорно, развитие данного междисциплинарного направления требует взаимодействия между специалистами различных клинических дисциплин — ревматологии, иммунологии и онкогематологии. Необходимы дальнейшие исследования в этой области с большим количеством больных, анализом клинически однородных групп с длительным периодом наблюдения для подтверждения выявленных закономерностей и определения возможных предикторов развития ЛПЗ при IgG4-СЗ.