Интеркуррентные аутоиммунные процессы при сахарном диабете 1-го типа

АИЗ — аутоиммунные заболевания

АНА — антинуклеарные антитела

АТ — антитела

РА — ревматоидный артрит

СД-1 — сахарный диабет 1-го типа

СКВ — системная красная волчанка

GAD — глутаматдекарбоксилаза

GADA — АТ к GAD

IA—2A — тирозинфосфатаза

ICA — цитоплазматические структуры β-клеток

Распространенность сопутствующих аутоиммунных заболеваний у больных сахарным диабетом 1-го типа (СД- 1) и их родственников в 3—5 раз выше, чем в общей популяции, и составляет от 0,5 до 15% [1, 2]. Аллели и гаплотипы HLA, предрасполагающие к развитию СД-1, могут быть ассоциированы и с другими аутоиммунными заболеваниями (АИЗ) [1, 3]. По результатам исследования с участием 3263 семей с наличием по крайней мере 2 больных СД-1 в семье, у 14,4% выявлены сопутствующие АИЗ. Установлено, что они встречались достоверно чаще у женщин с более поздним дебютом и большей длительностью СД-1, более высоким титром антител (АТ) к глутаматдекарбоксилазе (GAD) и семейным анамнезом АИЗ. При сравнении пациентов с СД-1 и их родственников без СД-1 выявлено, что сопутствующие АИЗ у пациентов с СД-1 встречались в 3 раза чаще [1].

J. Barker и соавт. [2] исследовали АТ к щитовидной железе — тиреоидной пероксидазе и тиреоглобулину, АТ к глиадину, обнаруживаемых при целиакии, и АТ к 21-гидроксилазе, характерных для болезни Аддисона, у 814 пациентов с СД-1. В этой большой когорте пациентов с СД-1 распространенность специфических для органа АТ оказалась очень высокой. АТ к тиреоидной пероксидазе и/или тиреоглобулину выявлены у 29% пациентов с СД-1, к глиадину у 10,1%, к 21-гидроксилазе у 1,6% [2].

В проведенных ранее исследованиях А. Tsirogianni и соавт. [4] также выявлена связь между титрами АТ к β-клетке и АТ к другим органам.

Информированность врачей о возможности ассоциации СД-1 с другими АИЗ играет важную роль в установлении диагноза.

В связи с изложенным цель исследования состояла в изучении распространенности АТ, характерных для АИЗ соединительной ткани и печени, у пациентов с СД-1, особенностей клинической картины у пациентов с данными параметрами.

В исследование включили 84 пациента (39 мужчин, 45 женщин) с СД-1 с различной длительностью заболевания (от 1 мес до 40 лет). Больных разделили на 2 группы в зависимости от наличия дополнительно установленного АИЗ помимо СД-1. В 1-ю группу вошли 58 пациентов с СД-1 без дополнительно установленных АИЗ, 2-ю группу составили 26 человек с СД-1 в сочетании с другими АИЗ (аутоиммунный тиреоидит, целиакия, витилиго, надпочечниковая недостаточность и др.) Диагноз СД-1 установлен по данным клинической картины и результатам лабораторных исследований (выраженная клиническая симптоматика в дебюте заболевания, кетонурия, низкие уровни С-пептида; у пациентов с длительностью заболевания менее 5 лет для подтверждения диагноза определены АТ к GAD (GADA), тирозинфосфатазе (IA—2A), цитоплазматическим структурам β-клеток (ICA).

Контрольную группу составили 36 практически здоровых лиц, сопоставимых по возрасту и полу с пациентами исследуемых групп. Критериями включения в контрольную группу служили отсутствие нарушений углеводного обмена и установленных АИЗ.

Всем пациентам проведено стандартное клинико-лабораторное обследование. Специальное иммунологическое обследование включало выявление антинуклеарных антител (АНА) методом непрямой иммунофлюоресценции с использованием флюоресцентного микроскопа и коммерческих наборов согласно регламенту, указанному производителем (рис. 1).

АНА обнаруживают благодаря их связыванию с внутриклеточными антигенами перевиваемой линии клеток эпителия человека (Hеp-2). Ядро и цитоплазма клеток Нер-2 содержат все антигены, характерные для человеческой клетки, что позволяет выявлять в одном тесте все основные АНА. Метод непрямой иммунофлюоресценции на клеточной линии Нер-2 рекомендован в качестве «золотого стандарта» выявления АНА ведущими экспертами, включая европейские (European Autoimmunity Standardisation Initiative (EASI) group, 2010) [5] и американские группы экспертов (American College of rheumatology (ACR) ANA, 2009) [6].

Положительный титр АНА на клеточной линии Нер-2 отмечается при системной красной волчанке (СКВ), системных ревматических заболеваниях и многих аутоиммунных заболеваниях, что делает его универсальным тестом в обследовании больных с аутоиммунной патологией. Положительный результат АНА отмечается более чем у 90% больных с диффузными болезнями соединительной ткани, такими как СКВ и кожные формы этого заболевания, склеродермия и ее разновидности, синдром Шегрена и др. Выявление АНА имеет большое значение в диагностике ювенильного ревматоидного артрита (РА) и АИЗ печени. Диагноз аутоиммунного гепатита устанавливался на основании комплекса критериев, разработанных Американской ассоциацией по изучению болезней печени (AASLD) [7], в состав которых входит повышение титра АНА более 1:80.

Иммунологическое обследование также включало определение аутоантител к ICA, GAD, IA—2A. Количественное определение ICA, GAD, IA—2A в сыворотке крови осуществляли методом иммуноферментного анализа с использованием наборов Medizym фирмы «Medipan MGBH».

Содержание гликированного гемоглобина определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии высокого давления (HPLC) на аппарате D-10 («Bio-Rad») по стандартной методике производителя.

Определение базальной концентрации С-пептида в крови для оценки функционального состояния β-клеток проводили иммунохемилюминесцентным методом на аппарате Elecsys 2010 («Roche»).

Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании.

Статистическая обработка полученных данных выполнена с помощью пакета прикладных программ Statistica v 6.0 for Windows. Сравнение показателей выделенных групп пациентов проводили по критерию U Манна—Уитни. Количественные показатели представлены в виде медианы (Ме) и интерквартильного размаха (25-й процентиль; 75-й процентиль). Критический уровень значимости принимали равным 5%.

AНA выявлены у 21 (275%) из 84 пациентов с СД-1, у 62 (75%) пациентов данные АТ отсутствовали. При этом в группе пациентов с несколькими АИЗ АНА встречались достоверно чаще, чем в групп пациентов с СД-1 без сопутствующих АИЗ (46 и 16% соответственно; р=0,007) и в контрольной группе (5%; р=0,005). В контрольной группе AНA выявлены лишь у 1 пациента (рис. 2).

Нами проведено сравнение показателей в группах пациентов, имеющих и не имеющих АНА. Для этого всех пациентов с СД-1, участвовавших в исследовании, разделили на 2 группы: в 1-ю группу вошел 21 пациент с СД-1 с положительным титром АНА, во 2-ю группу— 63 пациента без АНА. В нашем исследовании AНA достоверно чаще встречались у женщин, чем у мужчин, — 36 и 13% соответственно (p=0,037).

Пациенты с положительным титром оказались старше пациентов с отрицательным титром AНA — 35 (26; 46) и 31 (24; 40) год соответственно (р=0,27).

Длительность СД у пациентов с AНA составила 16 (5; 23) лет, у пациентов без AНA — 15 (7; 21) лет, т. е. достоверно не различались (p=0,89). Статистически значимых различий по уровню С-пептида — 0,03 (0,03; 0,12) и 0,05 (0,02; 0,35) нг/мл и суточной дозе инсулина — 33,0 (30,0; 46,0) и 40,0 (30,0; 50,0) ед мы не получили. Уровни гликированного гемоглобина были также сопоставимы — 8,7 (7,9; 9,2) % в группе пациентов с положительным титром АНА и 8,9 (7,5; 10) % в группе без АНА (р=0,67).

Уровни GADA — 0,69 (0,54; 0,85) и 0,63 (0,51; 0,81) ед/мл, ICA — 4,20 (3,84; 9,82) и 4,23 ед/мл (3,49;5,78), IA—I2 — 0,0 (0,0; 63,0) и 0,0 (0,0; 68,0) ед/мл — были сопоставимы. При анализе ассоциации ультразвуковых признаков изменений печени и данных АНА достоверных корреляций не получено. Пациенты с изменениями в печени имели положительный титр АНА в 13% случаев, с нормальными эхографическими характеристиками печени — в 28% случаев. Уровни печеночных ферментов в биохимическом анализе крови у пациентов с положительным титром АНА и без АНА также оказались сопоставимыми.

В литературе имеются данные о частом сочетанном поражении печени, желчного пузыря и поджелудочной железы, в том числе аутоиммунной природы, часто с бессимптомным течением [8—10].

В нашем исследовании выявлена высокая распространенность AНA — у 25% всех пациентов с СД-1. При этом в группе пациентов с несколькими АИЗ АНА встречались достоверно чаще, чем в группе пациентов с СД-1 без сопутствующей аутоиммунной патологии и в контрольной группе. В контрольной группе AНA выявлены лишь у 1 пациента. Эти данные позволяют предполагать более высокий риск развития аутоиммунного панкреатита у пациентов с СД-1 с наличием других АИЗ, а также в составе аутоиммунного полигландулярного синдрома. При этом важно отметить, что яркие клинические проявления РА имелись лишь у 1 пациентки. Отсутствие клинических проявлений у других пациентов с положительным титром АТ может быть обусловлено возможностью циркуляции АТ в сыворотке крови за несколько лет до клинической манифестации заболевания [11, 12].

На основе полученных данных можно предположить, что пациенты с СД-1 имеют более высокий риск возникновения сопутствующих аутоиммунных заболеваний с возможностью их бессимптомного течения.

Авторы декларируют отсутствие конфликта (двойственности) интересов в связи с данной статьей.