Тромбоэмболические осложнения, в том числе венозные и артериальные тромбозы, а также тромбоэмболия легочной артерии наблюдаются при лимфомах в 6,4-8,6% случаев [1, 2] и могут снижать продолжительность жизни больных [3]. В одном из наблюдений за больными c лимфомами частота тромбоэмболических осложнений была выше и в течение 2 лет составила 19% [4]. По данным метаанализа 29 проспективных исследований, частота тромбозов при неходжкинских лимфомах - НХЛ (6,5%) достоверно выше, чем при ходжкинских (4,7%), а при агрессивных НХЛ частота развития тромбозов достоверно выше, чем при зрелоклеточных (8,3% по сравнению с 6,3%); IV стадия НХЛ по классификации Ann-Arbor - независимый фактор риска (ФР) развития тромбоза [1]. Факторами риска тромбоза синусов твердой мозговой оболочки (ТСТМО) являются, в частности, наследственные или приобретенные тромбофилии, тромбоцитоз, эритроцитоз, гипергомоцистеинемия, прием пероральных контрацептивных средств (ПКС), злокачественные новообразования, применение противоопухолевых препаратов, инфекции, системные заболевания [5, 6]. ТСТМО при лимфомах встречается крайне редко (менее чем в 0,3% случаев) [7], поэтому тактика его профилактики и лечения изучена недостаточно.

С 2006 по 2013 г. терапия лимфомы Ходжкина (ЛХ) по программе BEACOPP-14 проведена 402 больным. Тромботические осложнения возникли у 24 (6%) больных, из них у 21 (5,2%) венозные тромбозы, а у 3 (0,8%) ТСТМО, подтвержденный данными магнитно-резонансной томографии (МРТ). У больных с ТСТМО определены вариант и стадия лимфомы, лабораторные показатели и ФР развития тромбоза, проведена антикоагулянтная терапия (АКТ).

ТСТМО возник у 3 молодых женщин в возрасте 17, 18 и 25 лет. Характеристика пациенток представлена в табл. 1.

До начала химиотерапии (ХТ) выраженные лабораторные признаки гиперкоагуляции у больных отсутствовали, однако у 2 пациенток отмечено умеренное повышение фибриногена. В период ТСТМО у всех больных выявлены признаки гиперкоагуляции (табл. 2).

Из других ФР развития тромботических осложнений отмечены прием ПКС, у одной больной - гипергомоцистеинемия и курение, у 2 других - гипергомоцистеинемия и множественные гетерозиготные мутации генов, контролирующих свертывание крови (табл. 3).

Тромбоз возник на 7-9-й день в период 3-6-го курса ХТ. В соответствии с программой ВЕАСОРР-14 всем больным назначали циклофосфамид 650 мг/м² внутривенно в 1-й день; доксорубицин 25 мг/м² внутривенно в 1-й день; этопозид 100 мг/м²/сут внутривенно с 1-го по 3-й дни; дакарбазин 375 мг/м² внутривенно в 1-й день; преднизолон 80 мг/м²/сут внутрь с 1-го по 7-й день; винкристин 2 мг внутривенно на 8-й день; блеомицин 10 мг/м² внутривенно на 8-й день; филграстим (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор), с 9-го по 11-й день. Все больные с целью овариопротекции получали в непрерывном режиме этинилэстрадиол/гестоден в течение 1,5-3 мес к моменту тромбоза.

У 1 больной проводилась профилактика тромбоэмболических осложнений эноксапарином по 0,4 мл 1 раз в сутки подкожно, 2 больных профилактической АКТ не получали. Клинически ТСТМО у всех пациенток проявлялся интенсивной головной болью, у 2 - судорожным синдромом с кратковременной потерей сознания. Очаговая неврологическая симптоматика отсутствовала. Во всех случаях тромбоз подтвержден в течение 24 ч с помощью МРТ головного мозга (рис. 1).

Применение АКТ гепарином в дозе 1000 ЕД/ч в виде непрерывной внутривенно инфузии привело к реканализации синусов твердой мозговой оболочки в течение 4-10 сут (рис. 2, 3).

Последующие курсы ХТ проведены вместе с АКТ. Все пациентки в настоящее время находятся в ремиссии ЛХ со сроком наблюдения 4, 66 и 74 мес, не получают АКТ, повторных тромбозов не отмечено.

ТСТМО встречается в популяции у 2,9-5 из 1 млн человек в год [6, 8], как правило, развивается у молодых - в 78% случаев моложе 50 лет. Поскольку данное осложнение развивается крайне редко, к настоящему моменту не проведены рандомизированные клинические исследования и не выработана единая тактика профилактики и лечения тромбоза данной локализации. В качестве ФР тромбоза мозговых синусов описаны врожденные или приобретенные тромбофилии (дефицит антитромбина III, протеина C, протеина S, резистентность к активированному протеину C и мутация V фактора Лейден, мутация гена протромбина G20210A), антифосфолипидный синдром, гипергомоцистеинемия, нефротический синдром, злокачественные новообразования (включая опухоли центральной нервной системы - ЦНС и гемобластозы), заболевания твердой мозговой оболочки, венозные и артериовенозные мальформации, пароксизмальная ночная гемоглобинурия, эритроцитоз, тромбоцитемия, ревматические заболевания (в том числе системная красная волчанка, болезнь Бехчета, облитерирующий тромбангиит, ревматоидный артрит), аутоиммунные заболевания кишечника и щитовидной железы, саркоидоз, беременность и послеродовой период, инфекции ЦНС и ЛОР-органов, люмбальная пункция, черепно-мозговая травма, нейрохирургические операции, закупорка катетера, введенного во внутреннюю яремную вену; некоторые лекарственные средства (ПКС, противоопухолевые препараты, глюкокортикостероиды - ГКС и др.) [5, 6].

Однако наибольшую роль среди ФР играют ПКС, повышающие частоту тромбозов в 4 раза [8], а также тромбофилии и злокачественные заболевания. В частности, один из механизмов тромбообразования при лимфоме обусловлен увеличением количества тканевого фактора и активацией факторов свертывания [9]. В одном из исследований показано, что тромбообразованию способствуют цитостатические препараты тамоксифен и аспарагиназа [6], а в другом - доксорубицин и метотрексат [4]. Кроме того, имеются сообщения о развитии ТСТМО при лечении винкристином [10], что объясняется его повреждающим действием на эндотелий [11]. ГКС также считаются ФР тромбоза, однако повышение риска тромбообразования отмечено только при применении преднизолона в очень высоких дозах (более 500 мг/сут внутривенно в течение 5 сут) [12, 13].

У всех описанных нами больных имелись следующие ФР тромбоза: ЛХ, прием ПКС, ГКС и цитостатических препаратов. Эти больные получали лечение по схеме ВЕАСОРР-14, в которую входят некоторые из указанных цитостатических препаратов - доксорубицин и винкристин, а также преднизолон, однако в значительно меньшей дозе, чем та, при которой описан тромбоз. Дополнительными ФР тромбообразования у 2 больных были множественные мутации генов - маркеров тромбофилии, хотя мутации в обоих случаях были гетерозиготные. Возможно, дополнительным ФР развития тромбоза является быстрое восстановление количества клеток крови (лейкоцитов, тромбоцитов и эритроцитов).

ТСТМО - угрожающее жизни осложнение. Без лечения умирают 13,8-48% больных, полное восстановление кровотока наблюдается только у 25-30% [14, 15]. В результате лечения (нефракционированный гепарин внутривенно или низкомолекулярный гепарин в профилактической дозе подкожно, или антиагрегантные препараты) смертность составляет 8,3-12,5% [5, 14], кровоток полностью восстанавливается у 57,1%. У всех наблюдаемых нами больных в результате АКТ нефракционированным гепарином отмечена полная реканализация тромбированных синусов.

Несмотря, казалось бы, на очевидную пользу профилактического применения АКТ, споры об ее эффективности и безопасности продолжаются [16, 17]. И если АКТ при ТСТМО вошла в официальные рекомендации [18], то показания к профилактической АКТ только разрабатываются [1], что обусловлено риском развития геморрагических осложнений. Среди представленных больных у одной профилактическое введение низкомолекулярного гепарина оказалось неэффективно и не предотвратило развитие тромбоза. Тем не менее с учетом высокого риска развития тромбозов у молодых женщин с ЛХ на фоне ХТ и постоянного приема ПКС, по нашему опыту, им показана профилактическая АКТ.

Лечение молодых женщин с ЛХ по программе ВЕАСОРР-14, постоянно получающих ПКС, необходимо сопровождать АКТ с мониторированием коагулограммы. При возникновении в период ХТ интенсивной головной боли, судорожных припадков, неврологической симптоматики необходимо исключать ТСТМО с помощью компьютерной томографии или МРТ головного мозга. Своевременная госпитализация и проведение АКТ приводят к полной регрессии тромбоза без неврологического дефицита.