Лимфома яичка относится к редкому варианту лимфопролиферативных заболеваний. Поражение яичка может выявляться при множественной миеломе, лейкозах, лимфомах (ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфоме, диффузной В-крупноклеточной лимфоме (ДВККЛ), фолликулярной лимфоме, лимфоме Беркитта, MALT-лимфоме). Среди всех лимфопролиферативных заболеваний ДВККЛ встречается в 1-9% всех новообразований яичек, 1% всех неходжкинских лимфом (НХЛ) и 4% всех экстранодальных НХЛ. Медиана возраста пациентов составляет 60 лет [1, 2]. Вовлечение яичка может наблюдаться при генерализации опухолевого процесса. В качестве отдельной нозологической формы выделяют первичную ДВККЛ яичка, имеющую характерную клиническую картину, отличающуюся по терапевтическим подходам и прогнозу. В большинстве случаев заболевание клинически проявляется односторонним безболезненным увеличением яичка, реже в сочетании с В-симптомами: лихорадкой, ночными потами и снижением массы тела. Поражение контралатерального яичка встречается в 19,5% случаев и может быть выявлено как в дебюте заболевания, так и спустя несколько месяцев/лет после орхифуникулэктомии (ОФЭ) [3]. В опухолевый процесс часто вовлекаются придаток яичка, семенной канатик и/или мошонка, в 20-30% случаев могут поражаться регионарные лимфатические узлы (ЛУ), чаще забрюшинные, а также экстранодальные области: центральная нервная система (ЦНС), кожа, легкие, реже - простата, почки, печень, плевра. Частота вовлечения ЦНС колеблется от 6 до 16,5%. При метастазировании в ЦНС опухолевые очаги могут локализоваться в мозговых оболочках, эпидуральном пространстве и паренхиме головного мозга [2].

Диагноз устанавливают на основании комплексной диагностики: цитологического, гистологического, иммуногистохимического и кариологических методов исследования биоптата яичка.

При морфологическом исследовании ДВККЛ яичка опухолевые клетки имеют крупные размеры со скудной цитоплазмой и крупным округлым или овальным ядром с отчетливыми 2-4 нуклеолами или одним центрально расположенным ядром, что служит классическим проявлением ДВККЛ.

В ряде случаев опухолевые клетки имеют причудливые, многодольчатые ядра. Одной из необычных находок являются удлиненные тонкие лимфоидные клетки с искривленным или неправильной формой ядром. Этот редкий морфологический вариант крупноклеточной лимфомы назван «саркоматоидная» лимфома, или лимфома из клеток веретеновидной формы («spindle cell» lymphoma) [4], который не входит в классификацию ВОЗ. Большинство саркоматоидных лимфом относятся к Т-клеточным или анапластическим крупноклеточным лимфомам [5], хотя этот морфологический вариант также может встречаться и при ДВККЛ яичка [6].

В классификации ВОЗ в зависимости от молекулярно-генетического и иммуногистохимического анализа (ИГХА) опухолевой ткани идентифицированы 3 основных типа ДВККЛ, 2 из которых имеют отношение к ДВККЛ c поражением яичка [7, 8]: ДВККЛ из В-клеток герминального центра (germinal center B-cell like type - тип GCB) и ДВККЛ из В-клеток постгерминальной дифференцировки (activated B-cell - тип ABC).

ДВККЛ из В-клеток герминального центра - наиболее частый тип ДВККЛ, при котором опухолевые клетки экспрессируют большинство антигенов, характерных для нормальных В-клеток герминального центра (CD10, BCL6, GCET2). Иммуногистохимическое определение маркеров CD10, BCL-6, FOXP1 и MUM-1 позволяет проводить дифференциальную диагностику между типами GCB- и non-GCB ДВККЛ.

При втором типе ДВККЛ в опухолевой ткани наблюдается высокая экспрессия ядерных транскрипционных факторов (NFxB). Данный тип ДВККЛ обладает негативной экспрессией CD10, позитивной экспрессией IRF4/MUM-1, а экспрессия BCL6 может быть как позитивной, так и негативной, а также позитивна экспрессия FOXP1. Результаты молекулярного и ИГХА опухолевой ткани при ДВККЛ с поражением яичка позволяют отнести данный тип опухоли к ДВККЛ non-GCB, который имеет более агрессивное, чем у ДВККЛ типа GCB, клиническое поведение [9, 10].

Помимо основных иммуногистохимических маркеров CD10, BCL-6, FOXP1 и MUM-1, опухолевые клетки экспрессируют общий лейкоцитарный антиген CD45, В-клеточный маркер CD20; возможна также экспрессия CD30. Среди опухолевых клеток разрозненно встречаются CD3-позитивные реактивные Т-клетки. Индекс пролиферативной активности при ДBККЛ вариабельный и составляет 40-100% [11].

При ДВККЛ встречается множество хромосомных нарушений, однако определяющих хромосомных аберраций, которые позволяли бы точно диагностировать ДВККЛ, нет [12, 13].

Наиболее частым нарушением при ДВККЛ является перестройка локуса 3q27, выявляющаяся в 40% случаев [14, 15]. Транслокация (14;18)(q32;q21) встречается в 20-30% случаев ДВККЛ [16, 17], делеция 6q21-22 - в 40% случаев ДВККЛ из активированных клеток и в 20% случаев ДВККЛ из В-клеток герминального центра [12]. Частыми нарушениями являются множественные хромосомные абберации del 1q, inv 6p, трисомия хромосом 3, 7, 12, 18, 21 [18], крайне редко выявляется t(2;17)(p23;q23) [19]. Перестройка локуса гена c-MYC при ДВККЛ наблюдается в 5-10% случаев и ассоциирована с неблагоприятным прогнозом заболевания [20].

Стандарты лечения ДВККЛ с поражением яичка до сих пор не разработаны. Основу лечения составляют ОФЭ и системная химиотерапия (ХТ). ОФЭ позволяет в полном объеме предоставить материал для диагностических исследований и удалить трудно поддающуюся химиотерапевтическому воздействию опухоль [21]. В отечественной и международной литературе мы не встретили данных, касающихся сравнительной оценки эффективности ОФЭ без системной химиотерапии и комбинированной терапии (ОФЭ в сочетании с полихимиотерапией - ПХТ).

Профилактическая лучевая терапия (ЛТ) на контралатеральное яичко и регионарные ЛУ рассматривается при стадиях заболевания IE и IIE (минимальные клинические рекомендации Европейского общества медицинской онкологии - ESMO).

Профилактическое облучение мошонки и профилактика нейролейкемии с помощью интратекального введения антиметаболитов (метотрексата или цитарабина) осуществляются с целью предотвращения рецидива в контралатеральном яичке и ЦНС [2]. Ряд исследователей сочетают интратекальное введение метотрексата или цитарабина с системным введением одного из этих препаратов. В связи с плохой переносимостью цитарабина в группе пожилых пациентов целесообразно введение метотрексата в дозе 1,5-3 г/м² [22].

Стандартными химиотерапевтическими режимами первой линии терапии являются курсы по программе R-CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон). При этом 3-летняя общая выживаемость (ОВ) больных ДВККЛ с поражением яичка после ОФЭ в сочетании с последующими курсами R-CHOP составляет 30-60% [23-25].

Высокий процент рецидивов в контралатеральном яичке и ЦНС [2, 23, 26], возможно, объясняется способностью опухолевых клеток проникать через гематотестикулярный (ГТБ) и гематоэнцефалический барьеры (ГЭБ), которые являются механическими препятствиями для проникновения химиопрепаратов, использующихся в стандартных курсах ХТ.

Основу ГТБ составляют клетки Сертоли, образующие между собой прочные межклеточные соединения - плотные контакты, располагающиеся в том месте, где половые клетки окончательно перестают быть стволовыми и достигают терминальной стадии дифференцировки: сперматоциты первого порядка «готовятся» к первому делению мейоза. ГТБ постоянно обновляется за счет следующего механизма: cперматоциты при движении по семенному канальцу достигают ГТБ, в результате чего у их базальной части образуется новый, второй слой барьера и они оказываются внутри отдельного компартмента. При миграции сперматоциты разрушают старый, апикальный слой, в результате чего новый, базальный слой остается единственным барьером до тех пор, пока к нему не подойдут новые сперматоциты. Установлено, что большую роль в процессе самообновления ГТБ играет белок клаудин-3 - один из представителей семейства клаудинов (трансмембранные белки, образующие параклеточный барьер). Белок клаудин-3 участвует в формировании «новых» контактов, в «старых» он практически не встречается.

Таким образом, новый слой ГТБ образуется при участии клаудина-3, однако по мере истощения клеточного взаимодействия белок клаудин-3 заменяется белком клаудином-11 и вовсе исчезает из плотных контактов [27].

Основным элементом структуры ГЭБ являются эндотелиальные клетки, подобно клеткам Сертоли, образующие между собой плотные контакты. В структуру ГЭБ также входят перициты и астроциты [28].

Белками, обеспечивающими адгезию эндотелиальных клеток и формирование плотных контактов, служат клаудин-5 и клаудин-24 [29]. Таким образом, учитывая, что в обеспечении плотности ГТБ и ГЭБ принимают участие белки одной группы (клаудины-3, 5, 11, 24), можно предположить, что опухолевые клетки ДВККЛ обладают тропностью к данной группе белков и этим может объясняться проникновение опухолевых клеток в определенные «изолированные» структуры: ЦНС и яички.

В связи с минимальной эффективностью хирургических вмешательств, ЛТ и подобных CHOP режимов в лечении ДВККЛ с поражением яичка, идея разработки новых, более эффективных протоколов терапии с включением препаратов, проникающих через ГТБ и ГЭБ, является весьма актуальной.

В 2007 г. в ГНЦ предложен протокол терапии первичных ДВККЛ ЦНС. Основной целью данного протокола явилось включение химиотерапевтических препаратов, проникающих через ГЭБ. Принимая во внимание высокий процент рецидивов ДВККЛ яичка в ЦНС, мы применили протокол при лечении пациентов с данным видом лимфомы. Протокол включает два ротирующихся курса ХТ:

1-й курс А: метотрексат 1000 мг/м², внутривенно в 1-й день; дексаметазон 10 мг/м² внутривенно в 1-5-й день; винкристин 1,4 мг/м² (но не более 2 мг) внутривенно в 1-й день; ифосфамид 800 мг/м² внутривенно в 1-5-й день; идарубицин 20 мг/м² внутривенно в 3-й день; цитарабин 150 мг/м² внутривенно 2 раза в день в 4-5-й день; тенипозид 50 мг/м² внутривенно в 4-5-й день; темодал 150 мг/м² внутрь в 1-5-й день.

2-й курс В: натулан 35 мг/м² внутрь в 1-14-й день; солумедрол 500 мг внутривенно в 1-4-й день, 250 мг внутривенно в 5-8-й день; цисплатин 100 мг/м² внутривенно круглосуточно во 2-й день; мюстофоран 100 мг/м² внутривенно в 1-й день; темодал 150 мг/м² внутрь в 1-5-й день.

Суммарно пациентам проводилось 4-6 курсов ХТ.

В период с 2001 по 2013 г. в ГНЦ у 17 из 617 больных мужского пола с НХЛ верифицировано поражение яичка (первичное или вследствие генерализации опухолевого процесса). Вовлечение яичка наблюдалось у 1 из 88 пациентов с фолликулярной лимфомой, у 1 из 35 больных лимфомой из клеток мантии, в 5 из 70 случаев лимфомы Беркитта, у 11 из 408 пациентов с ДВККЛ (123 экстранодальные) и у 1 из 16 больных анапластической крупноклеточной ALK+ лимфомой (первичное вовлечение яичка).

Из 408 пациентов с НХЛ в исследование включены 8 с ДВККЛ с первичным вовлечением яичка (у 3) или с генерализованной стадией, у которых клиническая картина дебютировала с поражения яичка (у 5) в возрасте от 50 до 69 лет (медиана возраста 55,5 года). Данные пациенты наблюдались с 2007 по 2013 г. в ГНЦ.

У 3 больных констатирована стадия заболевания IE-IIE по классификации Ann-Arbor, у 5 - IVE. Повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в сыворотке крови выявлено у 6 пациентов, В-симптомы - у 2. В 6 случаях состояние больных по шкале ECOG соответствовало 1-2 баллам.

Вовлечение забрюшинных ЛУ определялось у 4 пациентов. Во всех случаях отсутствовало поражение костного мозга. По индексу IPI распределение больных оказалось следующим: к группе низкого риска отнесены 2, промежуточного низкого - 1, промежуточного высокого - 3, высокого риска - 2. У всех больных отсутствовали признаки нейролейкемии и очагового поражения ЦНС в дебюте заболевания. У 1 из 8 пациентов на фоне макроглобулинемии Вальденстрема возникла лимфома с первичным вовлечением яичка. У 5 пациентов до начала ПХТ с диагностической целью выполнена ОФЭ.

При ИГХА биоптатов яичка во всех случаях верифицирован тип non-GCB ДВККЛ.

Цитогенетическое исследование удалось выполнить 7 больным. У 2 из 7 больных выявлена транслокация с вовлечением локусов гена BCL6. У 2 из 7, 2 из 7 и 4 из 7 пациентов определялись дополнительные сигналы от локусов гена BCL6, C-MYC и BCL2 соответственно. Данные цитогенетического исследования представлены в таблице.

Статистический анализ. Для оценки различия частот (в разных диагностических группах) использовали анализ таблиц сопряженности (с применением точного критерия Фишера). Сравниваемые группы предварительно оценивали на однородность. Пороговый уровень статистической значимости р принят равным 0,05.

Сравнительный частотный анализ показал, что первичное вовлечение яичка при ДВККЛ встречается значительно реже, чем при остальных видах лимфом: 0,007 (при ДВККЛ) против 0,011-0,071 (при остальных лимфомах), или в пересчете на 100 больных: 0,7 против 1,1-7,1 (р<0,05) (см. таблицу). Напротив, все 5 случаев, при которых генерализованная стадия сочеталось с поражением яичка, наблюдались преимущественно при ДBККЛ (еще 1 случай при лимфоме Беркитта).

В первой линии терапии протокол ДВККЛ-ЦНС-2007 выполнен у 7 из 8 пациентов, количество курсов ПХТ (4 или 6) определялось периодом достижения полной ремиссии. Одному пациенту на первом этапе обследования установлен диагноз анапластической семиномы, в связи с чем выполнена ОФЭ справа и в дальнейшем проведена ЛТ на область мошонки в суммарной очаговой дозе (СОД) 34 Гр. В рецидиве заболевания данный пациент включен в протокол лечения ДВККЛ-ЦНС-2007.

Всем пациентам, включенным в исследование, проводилась профилактика нейролейкемии в 1-й день каждого курса тремя препаратами: дексаметазон, цитарабин, метотрексат.

После завершения ПХТ по схеме ДВККЛ-ЦНС-2007 полная ремиссия достигнута у 6, в 2 случаях отмечалось первично-резистентное течение заболевания. В настоящий момент 6 пациентов живы в первой полной ремиссии при медиане наблюдения 50 (10-54) мес. Данные представлены на рис. 1.

В качестве демонстрации особенностей клинического течения, диагностики и эффективности терапии приводим два клинических случая ДВККЛ с вовлечением яичка.

Пациент С.С.Г., 53 года, в июле 2008 г. отметил увеличение размера и уплотнение правого яичка (рис. 2).

По данным гистологического исследования в ткани яичка определялся диффузный опухолевый пролиферат с расширением канальцев, выстланный атрофичным эпителием, элементы сперматогенеза не выявлялись. Опухоль образована полиморфными клетками крупного размера с округло-овальными ядрами, частично неправильной формы. Цитоплазма атипичных клеток базофильная, довольна широкая, иногда с перинуклеарным просветлением. По данным ИГХА, все опухолевые клетки CD20⁺, CD38⁺, MuM1⁺, BCL6⁺, BCL2⁺, CD3^–, CD10^–, CD30^–, Ki-67 70-80%. При цитогенетическом исследовании биоптата яичка методом FISH-транслокации с вовлечением локусов генов c-MYC/8q24, BCL2/18q21, BCL6/3q27 и IgH/14q32 не выявлены. В 55% ядер определялся 1 дополнительный сигнал от локуса IgH, 1-2 - от локусов c-MYC и BCL6 и 2-12 дополнительных сигналов от локуса гена BCL2.

Таким образом, пациенту установлен диагноз: диффузная В-крупноклеточная лимфома, IV стадия, тип non-GCB, с вовлечением обоих яичек, забрюшинных ЛУ, легких. Терапия проводилась согласно протоколу ДВККЛ-ЦНС-2007.

С 25.09 по 13.10.2008 проведены 2 курса ПХТ А и В. По данным КТ и УЗИ выявлялась положительная динамика. С 06.10 по 10.10.2008 проведен 3-й курс ПХТ, блок А без темодала. С 02.12 по 06.12.2008 проведен 4-й курс ПХТ, блок В. По данным УЗИ, сохранялась инфильтрация правого яичка, в связи с чем выполнена биопсия остаточного образования. По данным гистологического исследования, признаков специфического поражения яичка не выявлено. По результатам КТ органов брюшной полости сохранялся конгломерат увеличенных ЛУ размером 70×32 мм. По данным КТ органов грудной клетки ранее выявленное очаговое поражение легких регрессировало.

При контрольном УЗИ органов мошонки размеры правого яичка составляли 54×27 мм с центральной гипо­эхогенной неоднородной зоной инфильтрации размером 26×19 мм, с несколько нечеткими контурами, в ней определялся увеличенный хаотичный кровоток; левое яичко размером 50×24 мм - с несколькими слабогипоэхогенными аваскулярными зонами до 8 мм. Семенные канатики без признаков инфильтративных изменений.

С учетом сохраняющейся инфильтрации в правом яичке, 29.12.2008 выполнена повторная биопсия правого яичка. По данным гистологического исследования выявлен некроз.

С 02.01 по 06.01.2009 проведен 5-й курс ПХТ А. По результатам КТ органов брюшной полости, сохранялся конгломерат увеличенных забрюшинных ЛУ размером 67×32 мм. В связи с этим решено выполнить позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) для верификации остаточного забрюшинного образования. В забрюшинном пространстве на уровне позвонков LII-LIII выявлено накопление радиофармпрепарата. С целью верификации природы остаточного образования 13.02.2009 выполнена лапаротомия, биопсия забрюшинного конгломерата. По данным гистологического исследования полученного биоптата констатирована картина гранулематозного процесса.

С 20.02 по 26.02.2009 проведен 6-й курс ПХТ В по протоколу ДБККЛ-ЦНС-2007. После 6 курсов ПХТ у пациента сохраняется полная ремиссия заболевания в течение 57 мес.

Больной А., 69 лет, в ноябре 2009 г. обратил внимание на увеличение правого яичка. С диагностической целью выполнена его биопсия. По данным гистологического исследования установлен диагноз: анапластическая семинома. 17.12.2009 проведена ОФЭ справа, в дальнейшем с целью консолидации - ЛТ на область мошонки в СОД 34 Гр.

В марте 2011 г., через 15 мес после завершения ЛТ, у пациента появились шаткость походки, заторможенность, нарушения зрения и речи. По данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга от 25.03 выявлено объемное образование правой теменно-височной области с признаками небольшой латеральной дислокации. В РОНЦ им. Н.Н. Блохина пересмотрены гистологические препараты биоптата яичка, верифицирован диагноз ДВККЛ. В связи с наличием у пациента тяжелой неврологической симптоматики вследствие отека головного мозга в течение 2 нед с противоотечной целью проводилась терапия дексаметазоном в дозе 8 мг/сут.

Больной госпитализирован в ГНЦ 15.04.2011 в тяжелом состоянии, которое обусловлено неврологической симптоматикой (нарушением походки, левосторонним гемипарезом, гемианопсией). По данным КТ головного мозга от 18.04 в височно-теменной области правого полушария определено образование размером 52,4×42,9 мм с распространением на правый боковой желудочек, окруженное зоной перифокального отека. По результатам УЗИ брюшной полости выявлены увеличенные забрюшинные ЛУ размером 22×19 мм, правые подвздошные ЛУ размером 36×25 мм, на передней поверхности правого бедра визуализировался опухолевый конгломерат 36×23 мм.

С диагностической целью выполнена биопсия образования правого бедра. При гистологическом исследовании опухолевая ткань представлена диффузным пролифератом лимфоидных клеток крупного и среднего размера, встречаются фигуры митоза и апоптоза (см. рис. 3, 4 на цв. вклейке).

Таким образом, на основании клинической картины и проведенного обследования пациенту установлен диагноз: первичная экстранодальная ДВККЛ правого яичка, стадия IE, тип non-GCB. Состояние после ОФЭ от декабря 2009 г., ЛТ на область мошонки в СОД 34 Гр. Поздний рецидив с поражением правой гемисферы головного мозга, правых бедренных, паховых, подвздошных и забрюшинных ЛУ, легких. Состояние после монотерапии дексаметазоном.

С 18.04 по 22.04.2011 проведен 1-й курс ПХТ, блок А, по протоколу ДВККЛ-ЦНС-2007. На 2-й день ХТ отмечалось восстановление сознания, в дальнейшем постепенно уменьшалась степень выраженности неврологической симптоматики. Появились движения в левых конечностях, регрессировали менингеальные симптомы и парез VII пары черепных нервов.

По данным МРТ головного мозга от 28.04 отмечалась положительная динамика: на границе височной и затылочной долей правого полушария мозга определялось очаговое образование с четкими контурами размером 22×24 мм, окруженное обширным токсическим отеком. При УЗИ брюшной полости и периферических ЛУ отмечена регрессия ранее увеличенных ЛУ.

С 11.05 по 15.05.2011 проведен 2-й курс ПХТ, блок В. В межкурсовой период появились интенсивные головные боли, гемианопсия, слабость и онемение левой верхней конечности. По данным МРТ головного мозга в правом полушарии отмечено увеличение очага размером до 47×29×33 мм, окруженное зоной токсического отека 90×43 мм.

Таким образом, несмотря на лечение, отмечено прогрессирование опухоли, в связи с чем пациент снят с протокола ДБККЛ-ЦНС-2007, начата паллиативная терапия. Больной умер через 1 мес после появления первых симптомов прогрессирования заболевания.

ДВККЛ с вовлечением яичка является редко встречающейся лимфоидной опухолью; по наблюдению ФГБУ ГНЦ, составляет 2,7% от всех НХЛ и 2,1% от ДВККЛ. Медиана возраста пациентов составила 55,5 года. Во всех случаях наблюдался тип non-GCB ДВККЛ. I-II стадия ДВККЛ среди пациентов, включенных в исследование, диагностирована у 3. В 2 случаях из 3 проведена только системная ХТ с достижением полной ремиссии, в 1 случае - в связи с неправильно установленным диагнозом в дебюте заболевания (семинома) и ошибочной тактикой ведения больного, отмечалось первично-резистентное течение ДВККЛ. IV стадия заболевания констатирована у 5 пациентов, у 2 выполнена ОФЭ с последующим проведением системной ПХТ, 3 получили только ПХТ, из них у 1 наблюдалось первично-резистентное течение опухоли, у 2 достигнута полная ремиссия ДВККЛ. В связи с малым числом пациентов (3 из 8) данные статистически недостоверны. В случаях, когда яичко не удаляется, для оценки эффективности высокодозной ПХТ необходимо большее число больных. В отечественной и международной литературе мы не встретили данных, касающихся сравнительной оценки эффективности ОФЭ без системной терапии и комбинированной терапии (ОФЭ в сочетании с ПХТ).

В результате лечения 6 из 8 пациентов живы при медиане наблюдения 50 (10-54) мес. У 2 больных отмечено первично-резистентное течение опухоли: пациенты умерли в течение 1 года от момента начала ПХТ по протоколу ДВККЛ-ЦНС-2007.

ОФЭ предпочтительна при изолированной форме ДВККЛ с поражением яичка как с диагностической, так и лечебной целью при использовании CHOP-подобных программ терапии с ритуксимабом [30]. Возможно, проведение интенсивной ХТ по протоколу ДВККЛ-ЦНС-2007 с включением препаратов, проникающих через ГЭБ и ГТБ, позволит избежать как ОФЭ, так и ЛТ на область контралатерального яичка и тем самым предотвратить кастрацию пациентов.

Всем пациентам, включенным в наше исследование, проводилась профилактика нейролейкемии с помощью интратекального введения химиопрепаратов. По данным литературы, вне зависимости от стадии ДВККЛ в качестве профилактики нейролейкемии используется как интратекальное введение химиопрепаратов, так и сочетание интратекального введения препаратов с краниальным облучением [31]. Основным недостатком краниального облучения остается его выраженная нейротоксичность, чаще всего проявляющаяся деменцией, атаксией, недержанием мочи и энцефалопатией [32], что ограничивает данный вид терапии.

Роль интратекальной ХТ в качестве профилактики рецидива в ЦНС является спорным. Случаи рецидивов в ЦНС зарегистрированы даже у пациентов, получавших химиопрепараты интратекально: в работе A. Zouhair и соавт. [33] у 4 из 17 пациентов развились рецидивы в ЦНС.

В нашем исследовании всем пациентам проводилась профилактика нейролейкемии с использованием интратекального введения 3 препаратов: метотрексата, дексаметазона и цитарабина. По данным зарубежной литературы, интратекально достаточно вводить метотрексат или цитарабин [22]. По нашему мнению, систематичность профилактики нейролейкемии на каждом курсе терапии является важным критерием, позволяющим предупреждать рецидивирование опухоли в ЦНС.

В качестве профилактики рецидива ДВККЛ с поражением яичка в ЦНС используется системное введение антиметаболитов. Эффективен терапевтический подход U. Vitolo и соавт. [22]: системное введение цитозара или метотрексата в высоких дозах обеспечивает проникновение препаратов через ГЭБ и ГТБ. В предложенном нами протоколе (ДВККЛ-ЦНС-2007) метотрексат и цитарабин включены только в первый курс ПХТ и вводились в дозах, не обеспечивающих их проникновение в ЦНС. Возможно, повышение эффективности нашего протокола будет достигнуто увеличением дозы метотрексата и цитарабина с одновременным исключением 1-2 препаратов из проводимой нами схемы терапии (например, цисплатина и винкристина), которые плохо проникают через ГЭБ. Ввиду того что медиана возраста пациентов составляет в среднем 55,5 года, снижение токсичности протокола может быть обеспечено путем сокращения времени введения метотрексата.

В эпоху ритуксимаба активно обсуждается вопрос о включении препарата в химиотерапевтические режимы при лечении ДВККЛ яичка. Y. Wang и соавт. [34], M. Horne и соавт. [35] продемонстрировали увеличение ОВ и выживаемости без прогрессирования заболевания при включении ритуксимаба в курсы ПХТ. Можно предполагать, что сочетание ритуксимаба с протоколом лечения ДВККЛ-ЦНС-2007 позволит улучшить результаты терапии. Принимая во внимание положительные результаты интратекального введения ритуксимаба при ДВККЛ с поражением ЦНС [36], данный вид профилактики нейролейкемии можно считать перспективным, хотя подобного достаточного опыта в нашем отделении нет.

Данные зарубежной литературы свидетельствуют о необходимости проведения ЛТ на контралатеральное яичко. Например, в работе E. Zucca и соавт. [37] сообщается, что у пациентов, которым не проводилась ЛТ на контралатеральное яичко, рецидивы развились в 15% случаев спустя 3 года после окончания лечения и в 42% спустя 15 лет. Исследователи пришли к выводу, что профилактическая ЛТ на контралатеральное яичко c последующей подобной R-CHOP терапией позволяет практически в 1,5 раза увеличить как выживаемость без прогрессирования заболевания (с 36 до 70% в течение 5 лет), так и ОВ (с 38 до 66% в течение 5 лет). В связи с тем что у большинства пациентов пожилого возраста нет необходимости сохранения сперматогенеза, проведение ЛТ на контралатеральное яичко является целесообразным.

В мире активно ведутся поиски прогностически значимых критериев (клинических, молекулярных, цитогенетических), которые позволили бы прогнозировать характер течения опухоли и тем самым возможную резистентность. Например, в работе Y. Wang и соавт. [34] выявлено, что факторами, ассоциированными с неблагоприятным течением ДВККЛ с поражением яичка, являются оценка по шкале ECOG ≥2 баллов, инфильтрация окружающих тканей (семенного канатика, придатка или мошонки), а также массивное поражение (размеры опухоли >9 см). Международная исследовательская группа по изучению экстранодальных лимфом выделила значительно больше факторов, которые зарегистрированы в качестве прогностических: возраст, общее состояние, наличие В-симптомов, размеры опухоли >9 см, инфильтрация семенного канатика, повышение активности ЛДГ, выраженная васкуляризация опухолевой ткани, степень склероза и стадия заболевания [2, 38]. Проведенный нами анализ наиболее важных параметров (демографических, морфологических особенностей, объема поражения, наличия В-симптомов, ЛДГ, индекса IPI, схем терапии, результатов цитогенетического исследования опухоли), показал, что возможными факторами, ассоциированными с неблагоприятным прогнозом, оказались высокий индекс IPI и транслокация с вовлечением локусов гена BCL6, хотя последний из данных факторов не играет прогностической роли при нодальной ДВККЛ [39, 40].

В настоящее время в мире проводится большое количество исследований, посвященных изучению механизмов регуляции онкогенеза: исследуются сигнальные пути активации B-клеточного рецептора, расположенного на опухолевых клетках при В-клеточных опухолях; разрабатываются новые препараты, позволяющие блокировать активирующие сигналы от В-клеточного рецептора на различных уровнях. В рамках исследовательских протоколов клиницистами проводится оценка безопасности и эффективности сочетанного применения новых «таргетных» молекул с подобными CHOP программами терапии при ДВККЛ. Так как данные разработки находятся на стадии исследований, наиболее эффективной схемой терапии агрессивной ДВККЛ с поражением яичка в настоящее время является системная интенсивная терапия в сочетании с ритуксимабом и обязательной профилактикой нейролейкемии.