Считается доказанным, что результаты лечения больных острыми лейкозами напрямую зависят от того, включаются ли больные в клинические исследования, а также от характера исследования - одно- или многоцентровое. Понятно, что многоцентровое исследование предоставляет более объективную информацию о реальной эффективности используемых протоколов, тем не менее подведение итогов и подробный разбор опыта одного центра может иметь существенное практическое значение.

Российская исследовательская группа по лечению острых лейкозов в общей сложности провела 5 рандомизированных исследований, включая ОМЛ-01.10. Во всех 5 исследованиях Гематологический научный центр (ГНЦ) Минздрава России был координационным центром, который помимо лечения больных осуществлял сбор данных по исследованиям, проводил промежуточный и окончательный анализ текущих клинических исследований, осуществлял рандомизацию пациентов, оказывал консультативную помощь по ведению больных, организовывал 2-3 раза в год рабочие совещания, предоставлял центрам-участникам информацию об итогах работы в электронном виде и разрабатывал совместно со всеми участниками новые протоколы лечения больных острыми лейкозами [1-3].

В пятом рандомизированном многоцентровом исследовании ОМЛ-01.10 (Clinical Trials.gov Identifier: NCT 01587430) ключевым стало использование антрациклиновых антибиотиков в высоких дозах и в индукции, и в консолидации (суммарная доза в пересчете на даунорубицин составляла 720 мг/м² до 2011 г., 660 мг/м² - после 2011 г.), длительная круглосуточная инфузия цитарабина во втором индукционном курсе и сравнение 2 вариантов консолидации - со средними (1 г/м²) и стандартными (100 мг/м²) дозами цитарабина, с последующей поддерживающей терапией 6 курсами с цитарабином с 6-меркаптопурином. Кроме того, были существенно расширены показания к реализации трансплантации аллогенного костного мозга (алло-ТКМ).

Целью настоящей работы стал анализ эффективности указанного протокола, выполняемого в условиях академического высокоспециализированного гематологического центра.

Исследование начато в январе 2010 г. и завершено в октябре 2013 г. В общей сложности из 21 гематологического центра рандомизированы 243 больных острым миелоидным лейкозом - ОМЛ (медиана возраста 44 года; при исключении больных из ГНЦ - 48 лет). В анализ, представляемый в настоящей работе, включена информация только о больных, лечение которых проводили в координационном центре (ГНЦ).

Структура исследования приведена на рис. 1.

Программу 7+3 выполняли по следующей схеме: цитарабин 100 мг/м² 2 раза в сутки в 1-7-й день, даунорубицин 60 мг/м² 1 раз в сутки в 1-3-й день. Цитарабин во втором индукционном курсе вводили в дозе 200 мг/м² в виде постоянной круглосуточной инфузии, доза даунорубицина соответствовала таковой в первом индукционном курсе.

В первом варианте консолидации в программе 7+3 использовали идарубицин в дозе 12 мг/м² в первом курсе и митоксантрон в дозе 10 мг/м² во втором курсе. Цитарабин в первом и втором консолидирующих курсах вводили в дозе 100 мг/м² 2 раза в сутки в 1-7-й день.

Во втором варианте консолидации применяли программу IdAC-Ida, в которую входил цитарабин в дозе 1 г/м² 2 раза в сутки в 1-3-й день в сочетании с идарубицином в дозе 12 мг/м² в 3-5-й день (с июня 2011 г. используется 8 мг/м²), и программу IdAC-Mito, в которой вместо идарубицина использовали митоксантрон в дозе 10 мг/м² в 3-5-й день.

Поддерживающая терапия при обоих вариантах консолидации была одинаковой и состояла из 6 курсов 5+5 (цитарабин в дозе 100 мг/м² 2 раза в сутки в 1-5 день, 6-меркаптопурин в дозе 60 мг/м² внутрь в 1-5-й день).

В этом исследовании трансплантацию костного мозга (ТКМ) от родственного HLA-идентичного сиблинга считали показанием для всех больных ОМЛ в первой полной ремиссии (ППР), кроме больных с inv16 и t(8;21).

Собираемая в ходе исследования информация заносится в базу данных, которая поддерживается в ГНЦ. Накопленные данные один раз в год в полном объеме предоставляются центрам-участникам. К моменту промежуточного анализа в январе 2014 г. (по данным только центра-координатора) в базе была представлена информация, собранная при регистрации и рандомизации (пол, возраст, вариант ОМЛ, вариант консолидации, дата начала лечения) и предварительная информация клинического мониторинга о 239 больных.

В ГНЦ с января 2010 г. по октябрь 2013 г. госпитализирован 71 больной (медиана возраста 38 лет) первичным ОМЛ, ранее не получавший лечение по поводу своего заболевания. В 1-ю группу рандомизированы 36 больных с медианой возраста 34 года (17-59 лет) - 14 (38,9%) мужчин и 22 (61,1%) женщины. Во 2-ю группу рандомизированы 35 больных с медианой возраста 41 год (17-59 лет) -17 (48,6%) мужчин и 18 (51,4%) женщин. Распределение вариантов ОМЛ (по FAB-классификации) отражено в табл. 1.

Исходные клинико-лабораторные показатели 71 больного в зависимости от варианта консолидации представлены в табл. 2.

Цитогенетическое исследование (ЦГИ) выполнено у 68 (95,8%) больных, из них у 4 митозов не выявлено (табл. 3).

Для оценки токсичности лечения применяли следующие критерии: 1) длительность лейкопении (количество лейкоцитов менее 1·10⁹/л) после курсов индукции и консолидации; 2) частота развития тяжелых инфекционных осложнений (пневмония, сепсис, некротическая энтеропатия); 3) объем заместительной терапии концентратом тромбоцитов; 4) отклонения от протокола и выведение больных из протокола вследствие осложнений.

Эффективность лечения оценивали по проценту достижения полных ремиссий (ПР), по ранней летальности (учитывали случаи смерти в период 2 индукционных курсов; однако летальный исход, зарегистрированный после второго курса у больных в ПР после первого курса, расценивали как смерть в консолидации), проценту рефрактерных форм (недостижение ПР после 2 курсов индукции) и смертей в ремиссии.

При анализе долгосрочных результатов оценивали общую выживаемость (ОВ) и безрецидивную выживаемость (БРВ) у всех больных, которые включены в исследование и которым начата химиотерапия (ХТ). Сравнительную оценку выживаемости в рандомизированных группах осуществляли в соответствии с выполнением протокола, т.е. только у 60 больных, которых не исключили из протокола вследствие токсических и инфекционных осложнений после второго/третьего курса ХТ (n=8).

При расчете общей выживаемости продолжительность жизни отсчитывали от 1-го дня терапии до дня смерти от любых причин, при этом использовали данные всех больных, включенных в исследование. БРВ оценивали только у больных с ПР; продолжительность жизни отсчитывали от дня достижения ремиссии до рецидива или смерти от любых причин. Точкой «цензурирования» считали дату последнего контакта с больным, или дату проведения любого лабораторного анализа для больных, находящихся под наблюдением в стационаре на этот момент.

Для статистической обработки полученных данных использовали стандартные методы описательной статистики, частотный и событийный анализ. Пороговый уровень статистической значимости выбран, равным 0,05. Статистические расчеты проводили с помощью программы STATVIEW и процедур пакета SAS 9.3

При анализе исходных демографических и клинико-лабораторных данных, представленных в табл. 2, следует обратить внимание на несколько фактов. Больные, поступающие в ГНЦ, моложе госпитализируемых в региональные гематологические центры: медиана возраста 38 лет против 47 лет. Если рассматривать уровень ЛДГ как косвенный признак развернутой стадии лейкемического процесса, то в ГНЦ поступают больные с более «запущенной» формой ОМЛ: медиана уровня ЛДГ 1105 МЕ по сравнению с 551 МЕ в регионах. Эти различия свидетельствуют о некотором отборе больных в федеральный центр, которые могут повлиять на эффективность терапии ОМЛ. Следует отметить разнонаправленность этого отбора. Более молодой возраст больных увеличивает эффективность лечения. Однако существенное увеличение (в 3 раза) уровня ЛДГ служит отрицательным фактором, значительно ухудшающим прогноз ОМЛ. Косвенным признаком этого является смерть 2 больных (кардиогенный и септический шок) в течение 2 дней от момента госпитализации до начала специфической ХТ (возраст умерших до лечения больных оставил 20 и 39 лет, уровень ЛДГ 1978 МЕ).

В анализ эффективности исследуемого протокола ОМЛ-01.10 эти больные не включены.

Сопоставление распределения исходных лабораторных параметров в обеих группах позволяет сделать заключение, что эти группы довольно однородны. Различий по набору ключевых неблагоприятных прогностических признаков (гиперлейкоцитоз, М0-вариант ОМЛ, неблагоприятные факторы по результатам ЦГИ) не найдено (см. табл. 1-3).

Результаты индукционной терапии оценены у 68 из 71 поступившего. Помимо 2 больных, умерших до начала терапии, один сразу отказался от ХТ и был выписан. Следует обратить внимание, что эффективность 2 курсов 7+3 с дозой даунорубицина 60 мг/м² на одно введение и постоянной инфузией цитарабина во втором курсе очень высокая. В целом частота достижения ПР составила 85,3%. С учетом вполне обычной доли рефрактерных форм ОМЛ (11,8%) ранняя летальность в нашем центре достигала 2,9%. По результатам прежних российских исследований, проведенных в 2000-е годы, ранняя летальность составляла 10-19%, объективно отражая ситуацию в рамках многоцентрового взаимодействия [2]. В 5 немецких исследованиях, в которых сравнивался собственный протокол с общей стандартной «ветвью» лечения (курсы 7+3), ранняя летальность (смерть в течение 3 мес лечения) составляла 5% на общей «ветви» и варьировала от 1 до 12% на других [4]. По данным американских исследователей, за 2 десятилетия ранняя летальность (определяемая ими как летальность в течение 4 нед терапии) значительно снизилась как в рамках многоцентровых исследований (в SWOG: с 18 до 3%), так и в специализированных центрах (в MD Anderson Cancer Center: с 16 до 4%) [5]. Согласно представленной информации процент смерти в период индукционной терапии в настоящее время приблизительно одинаков по данным разных исследовательских групп. Сложность сравнения ранней летальности в различных исследованиях заключается в том, что нет единого унифицированного определения этого понятия. Опубликованы критерии оценки ответа на терапию при ОМЛ, которые должны использоваться в клинических исследованиях [6], но во многих публикациях, оценивающих собственные протоколы лечения, даются собственные дефиниции. Следует признать, что и в международных критериях нет четкости и однозначности в определениях. Эти критерии являются обобщающими для понятия «смерть больного в процессе индукционной терапии». Смерть входит в группу исходов, характеризующих неудачи в лечении, наряду с резистентностью. Смертью в процессе индукционной терапии называют следующие исходы: 1) смерть в аплазии костного мозга (КМ) - смерть больного, пережившего после окончания курса ХТ 7 дней, в период миелотоксического агранулоцитоза и аплазии кроветворной ткани, доказанной результатами пункции костного мозга; 2) смерть больного в течение 7 дней после завершения ХТ; 3) смерть больного в период проведения курса ХТ; 4) смерть больного, пережившего после окончания курса ХТ 7 дней, в периферической крови которого не выявляются БК, но пункция КМ не выполнена.

В нашем исследовании к ранней летальности мы относили смерть в период первого или второго индукционного цикла независимо от параметров кроветворения (если у больного ПР получена после первого курса индукции, а больной умер после второго курса, то исход расценивали как смерть в консолидации/ремиссии).

Невысокую летальность в ГНЦ мы относим к субъективным характеристикам эффективности работы клинического центра, поскольку ГНЦ является квалифицированным высокоспециализированным учреждением. Необходимо отметить, что в период индукционного лечения фактически 20% больных по разным причинам поступают в отделение реанимации и интенсивной терапии (пневмотораксы при установке центрального венозного катетера, нарушение ритма сердца, судорожный синдром и, конечно, септические осложнения, дыхательная и сердечная недостаточность).

Как видно из табл. 4, различий в группах рандомизации по итогам индукции нет и не должно быть, так как индукционная терапия одинакова.

В 1-й и 2-й группах рандомизации продолжительность миелотоксического агранулоцитоза в период консолидации абсолютно сопоставима с таковой в период индукции. Как представлено в табл. 5, самый длительный период аплазии КМ отмечен у больных на первом индукционном курсе и на последнем консолидирующем: в 1-й группе - 16 и 16 дней, во 2-й группе - 15 и 18 дней соответственно.

Продолжительные миелотоксические агранулоцитозы после каждого из применяемых курсов закономерно сопровождались развитием тяжелых инфекционных осложнений. Частота развития наиболее тяжелых осложнений после курсов индукции и консолидации в зависимости от варианта консолидации представлена в табл. 6.

Крайне важным показателем в оценке инфекционных осложнений на фоне курсов индукции/консолидации является частота развития ИАЛ. В целом это осложнение зарегистрировано у 15 (в 1-й группе у 7, во 2-й группе у 8) из 68 (22%) пролеченных больных. В анализ не включены больные, у которых ИАЛ диагностирован на этапе лечения рефрактерной формы ОМЛ. Следует отметить, что исходные клинико-лабораторные характеристики у этих больных существенно не отличались от остальных. Медиана возраста составила 33 года (17-53 года), исходный лейкоцитоз - 13,3·10⁹/л (0,9-408·10⁹/л), причем в обеих группах исследования зарегистрировано по одинаковому числу (n=2) больных с гиперлейкоцитозом, уровень ЛДГ составил 1014 МЕ (397-4336 МЕ). У 13 (86,7%) из этих больных получена ПР, причем у 6 из 13 - после второго курса, у 2 (13,3%) констатирована рефрактерная форма ОМЛ. Ранняя летальность на первых 2 индукционных курсах составила 0. В табл. 7 представлена частота развития ИАЛ в зависимости от этапа терапии.

Таким образом, на этапе индукционного лечения частота развития ИАЛ составила 10,3%;высокий, фактически аналогичный показатель получен на этапе консолидирующего лечения: в 1-й группе 10% и во 2-й группе 17,8%. В 2012-2013 гг. не зарегистрировано ни одного случая ИАЛ в период индукционной терапии. По всей видимости, это связано с введением программы селективной профилактики позаконазолом у больных из группы риска развития ИАЛ (гиперлейкоцитозы, перевод из другого лечебного учреждения, отсутствие ремиссии после первого курса). Следует также отметить, что это грозное осложнение только в одном случае явилось причиной вывода больного из протокола.

Приходится признать, что токсичность лечения больных ОМЛ не удалось уменьшить. Полнота выполнения протокола в рамках академического учреждения также не достигает 100%. В табл. 8 приведены данные по различным видам отклонений от протокола.

Совершенно очевидно, что необходим полный результирующий анализ всех данных многоцентрового исследования по завершении их сбора и верификации. Только он позволит сделать надежное заключение об эффективности и токсичности указанного протокола. Тем не менее результаты одноцентрового анализа уже указывают на «болевые точки».

Анализ выживаемости больных, включенных в исследование ОМЛ-01.10, выполнен в несколько этапов. Как отмечалось ранее, 3 больных были исключены из анализа сразу (2 умерли до начала лечения, 1 - отказался до начала лечения). Затем подведены итоги по результатам лечения всех больных ОМЛ (n=68), независимо от того, были они выведены из протокола или нет; 3-летняя ОВ составила 45,6%, БРВ - 41,6%, вероятность развития рецидива - 54,7%. Эти показатели мало отличаются от данных, приведенных в литературе. Второй этап анализа проведен в группе 60 больных, которые получили (даже с отклонениями) программу, предусмотренную протоколом. Именно для этих больных выполнено сравнение двух вариантов консолидации.

Как представлено на рис. 2, ОВ и БРВ больных, рандомизированных на курсы консолидации с цитарабином в стандартных (1-я группа) и средних (2-я группа) дозах, значимо не различаются: 3-летняя ОВ в 1-й группе составила 64,6%, во 2-й - 58,3%, БРВ в 1-й группе - 62%, во 2-й - 38,8% (р>0,5).

Описывая эффективность и воспроизводимость протокола, в котором выполнение алло-ТКМ предусмотрено для больных, у которых есть возможность ее выполнить, следует подчеркнуть, что всего выполнено 20 (29,4%) из 68 трансплантаций. Среди этих больных, есть те, кому алло-ТКМ выполнили после выведения из протокола, но в ПР (n=2); вне состояния ПР (первичная рефрактерность - 1, рефрактерный рецидив - 1) или в период второй ПР (n=3). Таким образом, среди больных, включенных в протокол, количество трансплантаций, выполненных в период ППР, составило 13. Эти больные фактически не отличались от общей популяции больных ОМЛ по наличию факторов риска: медиана возраста 41 год, лейкоцитоз в момент диагностики 25,0·10⁹/л, ЛДГ 819 МЕ, 2 больных - из благоприятной по цитогенетике группы, одна - из неблагоприятной, 8 - из промежуточной, у 2 кариотип неизвестен; у 7 ПР достигнута после второго курса индукции/консолидации.

Для сравнительного анализа выживаемости больных, которым провели алло-ТКМ, в группу сравнения включали тех, кто прожил не менее 4 мес в ПР и кому продолжали ХТ и не выполнили. Трехлетняя БРВ больных, которым выполнена алло-ТКМ, составила 70%, что статистически незначимо выше, чем у больных, получающих ХТ, - 38,1% (р=0,19).

Очень важным неблагоприятным фактором, выявленным и подтвержденным в многочисленных исследованиях, стало недостижение ПР после первого курса. БРВ больных, у кого ПР получена после первого курса, значительно выше (60%), чем у больных, достигших ПР после второго курса индукции (33,9%) (рис. 3).

Для более детального изучения факторов прогноза ОВ и БРВ и их взаимодействия проведен многофакторный анализ, который выполнен с помощью пошаговой процедуры пропорциональных рисков (модель Кокса). Перед выполнением процедуры численные показатели преобразовывали в бинарные в соответствии с выбранными экспертами порогами. При анализе ОВ и БРВ в пошаговую модель включали следующие признаки: пол, возраст (<40 и >40 лет), количество лейкоцитов (медиана на момент поступления <16·10⁹ и >16·10⁹/л), тромбоцитов (<25·10⁹ и >25·10⁹/л), БК в периферической крови (<50 и >50%), БК в пунктате КМ (<70 и >70%), концентрация альбумина (<35 и >35 г/л), активность ЛДГ (<1100 и >1100 МЕ), группа риска по результатам ЦГИ (неблагоприятные факторы риска по сравнению с факторами промежуточного риска и благоприятного прогноза), время достижения ПР (после первого или второго курса индукции).

В результате выполнения пошаговой процедуры отобраны 2 наиболее значимых фактора, негативно влияющие на ОВ: высокая группа риска по результатам ЦГИ и количество тромбоцитов <25·10⁹/л (табл. 9).

При анализе факторов, негативно влияющих на БРВ больных, в результате пошаговой процедуры отобраны 4 наиболее значимые: достижение ПР после второго курса, уровень ЛДГ более 1100 МЕ, количество тромбоцитов <25·10⁹/л и женский пол (табл. 10).

Выполненный многофакторный анализ по данным координационного центра, конечно, требует уточнения, а его результаты - подтверждения после сбора полных данных, полученных в многоцентровых исследованиях. Тем не менее можно считать практически доказанным существование неблагоприятных факторов риска как по результатам ЦГИ, так и крайне высокой активности ЛДГ и недостижении ПР после первого курса индукционной терапии.

Подводя итоги исследования ОМЛ-01.10, выполненного в координационном центре, можно прийти к следующим выводам.

Частота достижения полных ремиссий при использовании этого протокола в нашем центре высокая - 85% (однако необходимо «делать поправку» на более молодой возраст госпитализируемых в ГНЦ больных, высокую специализацию отделения, в котором выполняется лечение, а также на наличие гематологической реанимации, которая позволяет получать минимальную раннюю летальность - 2,9%).

Протокол ОМЛ-01.10, основанный на применении разных антрациклинов в высоких дозах (суммарная доза 660 мг/м²), является миелосупрессивной программой, при выполнении которой длительность миелотоксического агранулоцитоза в период консолидации сопоставима с таковой во время индукционного лечения.

Инфекционные осложнения развиваются у большинства больных, особенно следует отметить крайне высокую частоту диагностики пневмоний и некротической энтеропатии на всех курсах индукции/консолидации, особенно на первом индукционном курсе (67 и 38% соответственно). Частота развития ИАЛ на индукционном этапе составляет 10,3%, на консолидирующем - 13,8%.

Отклонения от протокола в постремиссионный период (дозы, интервалы, количество курсов) зафиксированы у 12 (20,7%) из 58 больных. Еще 8 (11,8%) из 68 больных переведены на МДЦ из-за осложнений, выведены из протокола и не включены в анализ рандомизированного сравнения. Таким образом, фактически у ⅓ больных зафиксированы проблемы с выполняемостью программы лечения.

Для всех 68 больных ОМЛ 3-летняя ОВ составила 45,6%, БРВ - 41,5%.

При анализе только тех больных, у которых удалось (даже с отклонениями) реализовать протокол лечения, ОВ в 1-й группе рандомизации составила 64,6%, во 2-й группе - 58,3%, БРВ в 1-й группе - 62%, во 2-й - 38,8% (р>0,5). Применение цитарабина в средних дозах в консолидации при использовании разных антрациклиновых антибиотиков в высоких дозах не имеет преимуществ перед цитарабином в стандартных дозах ни в одной из цитогенетических групп риска.

Ключевым показателем неблагоприятного прогноза, кроме неблагоприятных факторов риска по результатам ЦГИ, высокой активности ЛДГ, стало недостижение ПР после первого индукционного курса ХТ. При этом только выполнение алло-ТКМ позволяет значительно изменить крайне неблагоприятный прогноз у этих больных.