Миелоидная саркома (МС), также известная как хлорома, или гранулоцитарная саркома, является редкой экстрамедуллярной опухолью представленной атипичными миелоидными клетками-предшественниками. Первое описание миелоидной саркомы относится к 1811 г. [1]. Позже, в 1853 г. английский врач А. King [2] заметил, что для таких опухолей характерен зеленоватый оттенок ткани; впоследствии это объяснено наличием фермента миелопероксидазы в атипичных клетках. В связи с выявленной особенностью длительное время данное заболевание носило название «хлорома»[2]. В 1966 г. H. Rappaport [3] впервые предложил использовать термин «гранулоцитарная саркома», а в 2002 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) включила в классификацию это заболевание как «миелоидная саркома» [4].

Патогенез изолированного экстрамедуллярного поражения в настоящее время остается до конца не изучен. Однако имеются исследования, которые связывают внекостномозговую инфильтрацию при МС с хемокинами подсемейства CXC, хоуминг-рецепторами, которые имеются на опухолевых клетках. Эти хемокины определяют тропность атипичных клеток к тому или иному органу, который ими поражается. Так, уже давно отмечена роль молекулы адгезии CD56 при экстрамедуллярных поражениях, экспрессия которой определяется в тканях молочной железы, яичках, яичниках и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [5-8]. C. Faaij и соавт. [9] провели исследование, в котором сравнили экспрессию хемокиновых рецепторов на бластных клетках периферической крови, костного мозга (КМ) и кожи у детей, страдающих острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), с поражением кожи. По данным исследования, на бластных клетках кожи выявлена экспрессия CCR5, CXCR4, CXCR7 и CXCR1, которые не обнаруживаются на бластных клетках крови и костного мозга. Авторы предположили, что экспрессия бластными клетками этих молекул адгезии дает им возможность инфильтрировать кожу и другие органы и ткани [9].

МС - сложное для диагностики, редкое заболевание. По некоторым данным, заболеваемость МС составляет 2 случая на 1 млн населения у взрослых и 0,7 случая на 1 млн населения у детей [10].

МС может возникать как изолированная, так и первично-диссеминированная опухоль с вовлечением нескольких органов. Ее возникновение может опережать развитие ОМЛ на месяцы.

У 90% пациентов развивается ОМЛ в течение 10-11 мес с момента установления диагноза МС [11]. В 50% случаев МС развиваются как рецидив ОМЛ, в 25% МС и ОМЛ диагностируются одновременно, в остальных - МС предшествует ОМЛ [12-15]. В последние годы увеличивается число сообщений о развитии миелоидной саркомы в рецидиве ОМЛ после трансплантации аллогенного костного мозга (алло-ТКМ) [16]. Однако по данным ретроспективного анализа EBMT (European bone marrow transplantation), число таких случаев не превышает 1% в течение 4-56 мес после алло-ТКМ [17, 18].

Возраст больных МС варьирует от 1 до 81 года. В отличие от ОМЛ с экстрамедуллярным поражением для МС характерна экстрамедуллярная локализация опухоли в отсутствие признаков поражения КМ [19, 20]. Чаще всего наблюдается поражение кожи (22%), костей (25%), лимфатических узлов - ЛУ (25%). Описаны также случаи МС органов половой системы, центральной нервной системы, сердца и ЖКТ [21-25]. ЖКТ относится к редким локализациям МС (14%). Обычно поражаются тонкая кишка, желудок, поджелудочная железа и толстая кишка [26, 27].

Размеры опухоли при верификации МС составляют от 2 до 20 см. В зависимости от размеров и локализации наиболее частыми признаками и симптомами, связанными с опухолью, служат проявления сдавления, сопровождающиеся болью, или кровотечения. Оптимальными методами инструментальной диагностики, которые используются для уточнения объема поражения и позволяют отличить опухолевое поражение от кровоизлияний или абсцессов, являются компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) [28].

По данным литературы, 46% больных гранулоцитарной саркомой первоначально устанавливают диагноз неходжкинской лимфомы (НХЛ). Кроме того, дифференциальный диагноз проводят с недифференцированным раком, меланомой [5]. Морфологически МС характеризуется диффузным ростом миелобластов, которые имеют широкую цитоплазму и большое ядро с омоложенным хроматином. МС подразделяют в зависимости от клеточного состава на миелобластную, монобластную, миеломонобластную, промиелоцитарную и гранулоцитарную с эозинофилией формы [29]. Согласно классификации ВОЗ (2008), МС разделяют на 2 типа: миелобластный и монобластный [19].

Иммуногистохимическое исследование (ИГХИ) и иммунофенотипическое исследование зачастую играют решающее значение в диагностике хлоромы. При МС определяются маркеры CD68/KP1, MPO, CD117, CD99, CD68/PG-M1, лизоцим, CD34, ТdТ, CD56, CD61, CD30, гликофорин. При миелобластной дифференцировке опухолевые клетки могут иметь положительные маркеры CD13, CD33, а при монобластной - CD14, CD163 и CD11c. Маркеры, характерные для В- и Т-лимфоцитов, такие как CD20, CD79a, CD3, CD4, CD8, должны быть включены в панель исследования для исключения лимфопролиферативных заболеваний [29].

Хромосомные аномалии при МС встречаются в 54% случаев. Наиболее часто определяется транслокация t(8;21): от 9 до 35% случаев [30-35]. Распространенность инверсии inv(16) у взрослых неизвестна, имеются лишь описания МС у детей, когда данная хромосомная поломка наблюдалась в 13% случаев среди других цитогенетически выявленных аномалий [35]. Следует отметить, что в клинических наблюдениях выявляются ассоциация выявления inv(16) (CBFB-MYH11) именно с поражением кишечника при МС [30, 36]. Возможно, дальнейшее изучение этой генетической поломки может явиться одним из «ключей» к пониманию патогенеза МС, тропности бластных клеток к тем или иным органам и тканям. Описаны также единичные клинические наблюдения МС с такими хромосомными поломками, как 11q23, t(9;11), t(8;17), t(8;16), t(1;11), del(16q), del(5q), del(20q), моносомия 7, трисомия 4, трисомия 8, трисомия 11, тетрасомия 8, пентасомия 8 [37].

Оценка результатов молекулярных и генетических исследований стала важным инструментом в оценке прогноза при ОМЛ. Для МС имеется ограниченная информация о роли мутационного статуса. Мутация гена нуклеофозмина (NPM1), которая обнаруживается в 50% случаев ОМЛ с нормальным кариотипом, является благоприятным прогностическим фактором. Мутация NPM1 обнаружена в 14% из 181 МС [38]. Мутация FLT3 определяется в 35% ОМЛ с нормальным кариотипом и, напротив, является неблагоприятным фактором прогноза. При МС данная мутация обнаруживается в 15% случаев [39]. Прогноз заболевания у пациентов с гранулоцитарной саркомой и мутациями NPM1 и/или FLT3 неизвестен.

Из-за редкости заболевания отсутствуют крупные исследования, посвященные изучению прогностических факторов у этих пациентов. Кроме того, в имеющихся исследованиях часто не выделяют экстрамедуллярные поражения ОМЛ или МС, а также МС, развившуюся как изолированно, так либо одновременно с ОМЛ, либо как рецидив ОМЛ, которые, вероятно, различаются по химиочувствительности. Имеющиеся исследования не выявили различий по выживаемости у пациентов с ОМЛ и МС [40], либо показали неблагоприятное течение МС в сравнении с ОМЛ [5]. В исследовании J. Byrd и соавт. [5] отмечено, что частота достижения полной ремиссии различалась у пациентов с МС (50%) и ОМЛ (92%) с транслокацией t(8;21) (р=0,002). Однако авторы отмечают, что только у 1 пациента с МС, у которого достигнута полная ремиссия и получена большая общая продолжительность жизни, проведена терапия с применением цитарабина в высоких дозах (HiDAC); по всей вероятности, это является важным компонентом лечения МС.

По данным ретроспективного исследования S. Pileri и соавт. [30], проанализировав 92 пациента с МС, показали, что ни один из клинических факторов (возраст, пол пациента, анатомическая локализация, морфологический тип, иммунофенотип, цитогенетические аномалии) при многофакторном анализе не повлияли на прогноз заболевания.

В настоящее время не существует единого протокола лечения МС. Однако наиболее эффективными являются программы терапии, применяемые для лечения ОМЛ, и результаты которых при МС сопоставимы с таковыми при ОМЛ [40]. Схемы терапии, применяемые при лечении различных лимфом и множественной миеломы, малоэффективны. Это показано при ретроспективном анализе пациентов МС, которым был ошибочно установлен диагноз и проведено лечение по таким схемам [41].

Роль лучевой терапии в дополнении к системной химиотерапии (ХТ) неочевидна, хотя облучение очагов поражения применяется часто. По данным исследований, различий по выживаемости при использовании комбинированной терапии (лучевая терапия + системная ХТ) или только химиотерапии не получено [29, 35, 42].

Роль трансплантации КМ в лечении МС также изучена недостаточно. Однако в большинстве наблюдений, в которых применялась алло-ТКМ, показано увеличение общей выживаемости по сравнению с таковой у пациентов, которым алло-ТКМ не проводилась [42]. Р. Chevallier и соавт. [43] опубликовали результаты ретроспективного исследования, в которое включены 99 пациентов МС, в том числе 30 с изолированной МС. При медиане наблюдения 48 мес общая 5-летняя выживаемость составила 48%, причем различий между изолированной и распространенной формой МС не было. При многофакторном анализе выявлены такие прогностические факторы, как возраст старше 15 лет и достижение ремиссии на момент алло-ТКМ, которые значимо повышают общую выживаемость пациентов [43]. Роль трансплантации аутологичных стволовых клеток крови в лечение МС еще менее ясна, так как опубликованы лишь единичные наблюдения [44].

Представляем 3 случая МС с поражением тонкой кишки и инверсией 16-й хромосомы.

Клиническое наблюдение 1. Больной М., 43 года. В апреле 2012 г. появились слабость, тошнота, боли в животе. Через 4 дня после появления указанных жалоб пациент госпитализирован в хирургическое отделение с подозрением на острый холецистит.

При ультразвуковом исследовании (УЗИ) органов брюшной полости выявлены растянутые без признаков перистальтики петли толстой кишки. Выполнено рентгенологическое исследование с пассажем бария по кишечнику, при котором через 5 и 16 ч после введения водно-бариевой смеси в верхних этажах брюшной полости определялись множественные тонкокишечные патологические уровни и арки, в большей степени выраженные в правых отделах. При колоноскопии опухолевое поражение кишки не обнаружено. С учетом признаков непроходимости тонкой кишки неясной этиологии, отсутствия эффекта консервативной терапии выполнена лапаротомия с ревизией органов брюшной полости. Интраоперационно на расстоянии 1 м от илеоцекального угла обнаружено образование в стенке кишки, обтурирующее ее просвет. В 50 см проксимальнее указанного образования имелось уплотнение в стенке кишки. Кроме того, определялись конгломераты ЛУ в брыжейке тонкой кишки, распространяющиеся до верхней брыжеечной артерии. Больному выполнена резекция тонкой кишки с лимфодиссекцией. Проведено гистологическое исследование и ИГХИ биоптата опухоли. Морфологическая картина описана как поражение тонкой кишки лимфоидными клетками среднего размера с признаками плазмоцитарной дифференцировки. При ИГХИ выявлено, что опухолевые клетки экспрессировали CD45, CD20 (около 70% клеток), IgM и Cyclin D1, но препараты были очень низкого качества. Установлен диагноз «лимфома из клеток мантийной зоны», в связи с чем пациент направлен на дальнейшее обследование и лечение в ГНЦ Минздрава России.

Больной госпитализирован в ГНЦ через 1 мес после операции. При поступлении состояние тяжелое, что обусловлено выраженным болевым синдромом в брюшной полости. При КТ органов брюшной полости выявлены опухолевые образования в подвздошной кишке размером 14,5×21 мм, в брыжейке тонкой кишки размером 37×46 мм с инфильтрацией прилежащей клетчатки, а также увеличенные до 13 мм мезентеральные ЛУ (рис. 1).

Однако по данным гистологического исследования и ИГХИ биоптата ДПК и биоптата резецированной тонкой кишки, диагноз лимфомы из клеток мантийной зоны подтвержден не был. Выявлена инфильтрация стенки тонкой кишки крупными клетками с округло-овальными и неправильными складчатыми ядрами, небольшими ядрышками с высокой митотической активностью. По данным ИГХИ, опухолевые клетки мономорфно экспрессировали миелопероксидазу, CD45, CD33, CD117, большое количество опухолевых клеток были лизоцимпозитивными, а также имели высокий индекс пролиферативной активности. Среди реактивного микроокружения обнаружены мелкие В-клетки (CD20⁺, PAX5⁺) и Т-клетки (CD2⁺, CD3⁺), гистиоциты и клетки эндотелия сосудов, которые имели позитивную реакцию с Cyclin D1 (рис. 2 на цв. вклейке).

При молекулярно-цитогенетическом исследовании методом FISH гистологических препаратов тонкой кишки перестройка локуса гена Cyclin D1, характерная для лимфомы из клеток мантийной зоны, не выявлена. В то же время в опухолевых клетках определялась инверсия 16-й хромосомы (inv16). Таким образом, констатирована миелоидная саркома с инверсией 16-й хромосомы.

По результатам цитологического исследования аспирата КМ, гистологического исследования трепанобиоптата данных о специфическом поражении КМ не получено. Отсутствие вовлечения КМ также подтверждено методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени, при котором химерный транскрипт CBFB-MYH11(inv16) не выявлен.

С учетом миелоидной дифференцировки опухоли решено выполнить терапию по протоколу лечения ОМЛ. После курса «7+3 с идарубицином» (цитарабин 100 мг/м² 2 раза в день в 1-7-й день, идарубицин 12 мг/м² в 1-3-й день) отмечалась полная регрессия опухолевых образований в брюшной полости и ДПК, что подтверждено результатами КТ, ЭГДС со «слепой» биопсией. Таким образом, после этого курса полихимиотерапии (ПХТ) достигнута полная клинико-гематологическая ремиссия заболевания. С учетом достигнутого эффекта терапии, неблагоприятного прогноза заболевания и отсутствия сиблинга обсуждался вопрос о возможности выполнения неродственной алло-ТКМ. Однако пациент от этого вида лечения отказался. Поэтому в связи с высоким риском рецидива, удовлетворительной переносимостью лечения, ХТ была интенсифицирована. Следующий курс ПХТ решено проводить по схеме HAM (цитарабин 3000 мг/м² 2 раза в день в 1-3-й день, митоксантрон 10 мг/м² в 3-5-й день курса). После курса ПХТ развился миелотоксический агранулоцитоз (МТА), который длился 22 дня. На фоне глубокой цитопении наблюдались кандидозный стоматит, некротическая энтеропатия. После нормализации показателей крови отмечался длительный период трехростковой цитопении (количество лейкоцитов 2,5·10⁹/л и тромбоцитов 130·10⁹/л, гемоглобина 105 г/л) в течение 56 дней. Для уточнения этиологии панцитопении выполнена повторная трепанобиопсия, по результатам которой данных о спе­цифическом поражении КМ не получено, но обнаружена гипоплазия КМ. Кроме того, выполнялось ИГХИ трепанобиоптата, при котором исключено поражение КМ вирусами гепатита В и С. В связи с гипоплазией КМ очередной курс проведен без применения антрациклинового антибиотика по схеме HiDAC (цитарабин 3000 мг/м² 2 раза в день в 1, 3 и 5-й дни курса). В межкурсовом перерыве длительность МТА составила 23 дня. На фоне МТА развились тяжелые инфекционные осложнения: кандидозный стоматит, гепатолиенальный кандидоз, некротическая энтеропатия, двусторонняя нижнедолевая очаговая плевропневмония. После восстановления показателей гемограммы в результате комплексной противомикробной терапии (тиенам, ванкомицин, метронидазол, флуконазол) инфекционные осложнения регрессировали. Однако на протяжении 80 дней сохранялись лейкоцитопения 2,9·10⁹/л и тромбоцитопения 90·10⁹/л. Четвертый курс ПХТ решено проводить по схеме «7+3 с идарубицином». Несмотря на снижение интенсивности ПХТ, межкурсовой период вновь осложнился МТА, длительность которого составила 56 сут. В результате глубокого МТА у пациента вновь развились множественные тяжелые инфекционные осложнения: сепсис (штамм Klebsiella pneumonia extended spectrum beta-lactamases - ESBL), двусторонняя субтотальная пневмония (Pseudomonas aeroginosa, штамм Klebsiella pneumonia ESBL), мочевая инфекция (Staphylococcus hominis), некротическая энтеропатия. В связи с развитием септического шока пациент 11 дней находился на лечении в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). Вновь потребовалось применение комбинированной противомикробной терапии, в результате чего отмечалась постепенная регрессия инфекционных осложнений.

В дальнейшем у пациента сохранялась панцитопения, а в трепанобиоптате по-прежнему отмечались признаки выраженной гипоплазии КМ, этиология которой была неясной. Рассматривались такие возможные причины [45], как вирусное или специфическое поражение КМ. Трижды проводилось вирусологическое исследование сыворотки крови по определению маркеров гепатитов В и С (HBsAg, анти-HBs, анти-HBc, HBeAg, анти-HBe, анти-HCV), по данным которого вирусы гепатитов обнаружены не были. Повторно выполнена стернальная пункция.

В миелограмме бластоз составил 1,2%. При ПЦР исследовании КМ геномы вирусов гепатитов В и С, вирусов группы герпес 1, 2, 6-го типа, вируса Эпштейна-Барр, цитомегаловируса не определялись. При молекулярном исследовании КМ после курсов ПХТ химерный транскрипт CBFB-MYH11 не выявлялся.

В связи с длительно сохраняющейся панцитопенией поддерживающую терапию не проводили. Через 4 мес после окончания ПХТ количество лейкоцитов не превышало 2,8·10⁹/л, а тромбоцитов - 35·10⁹/л. При повторном обследовании пациента через 12 мес после окончания терапии сохраняется полная ремиссия заболевания. В клиническом анализе крови отмечается восстановление показателей гемограммы (лейкоциты 5,0·10⁹/л, тромбоциты 170·10⁹/л, эритроциты 4,8·10¹²/л, гемоглобин 155 г/л). Длительность полной ремиссии составила 18 мес.

Клиническое наблюдение 2. Больной Ж., 27 лет. Дебют заболевания в ноябре 2012 г., когда впервые появились схваткообразные боли в животе, тошнота, рвота. Госпитализирован в хирургическое отделение ГКБ Астаны 15.12 в связи с развитием клинической картины острой кишечной непроходимости. Выполнена лапаротомия, при ревизии органов брюшной полости обнаружено опухолевидное образование подвздошной кишки, в связи с чем выполнена резекция тонкой кишки с наложением анастомоза бок в бок. По результатам гистологического исследования биоптата опухоли подвздошной кишки установлен диагноз НХЛ с поражением тонкой кишки. По данным обследования других очагов опухолевое поражение не выявлено. С января по март 2013 г. пациенту в онкологическом центре Астаны проведено 2 курса СНОР в редуцированных дозах (доксорубицин 30 мг в 1-й день, циклофосфамид 1000 мг в 1-й день, винбластин 10 мг в 1-й день, преднизолон 60 мг 1-5-й день). Обследование после ПХТ не выполнялось.

В марте 2013 г. после окончания второго курса ПХТ пациент самостоятельно обратился в ГНЦ для консультации по поводу дальнейшей тактике терапии. При гистологическом исследовании биоптата опухоли тонкой кишки выявлены фрагменты фиброзно-жировой ткани, стенки тонкой кишки из зоны изъязвления с диффузным инфильтратом из клеток среднего размера с округло-овальными, бобовидными ядрами с различными ядрышками, часть - с эксцентрически расположенными ядрами, интенсивно эозинофильной цитоплазмой. Опухоль инфильтрирует все слои стенки органа, врастает в прилежащую жировую ткань. Видны фигуры митозов. В целях верификации гистогенеза опухоли проведено ИГХИ с использованием антител к CD3, CD10, CD20, CD30, CD45, CD117, миелопероксидазе, лизоциму, TdT, TIA-1, Ki-67. Опухолевые клетки практически мономорфно экспрессируют миелопероксидазу, значительная часть экспрессирует лизоцим, CD117, часть опухолевых клеток экспрессирует TdT, индекс пролиферативной активности Ki-67 составляет 40%. С другими маркерами в опухолевых клетках реакции негативны. С учетом результатов исследования морфологическая картина опухоли в стенке тонкой кишки соответствует миелоидной саркоме. При цитогенетическом исследовании методом FISH на гистологических срезах парафиновых блоков биоптата тонкой кишки выявлена inv16.

Для уточнения распространенности опухолевого процесса проведено дополнительное обследование: трепанобиопсия, пункция КМ. По данным морфологического исследования трепанобиоптата специфическое поражение КМ не обнаружено. При цитологическом, цитогенетическом и молекулярном исследовании КМ данных, подтверждающих опухолевое поражение, не получено. На КТ органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза объемных образований не выявлено. В гемограмме изменений не выявлено. Таким образом, установлен диагноз: миелоидная саркома с инверсией 16-й хромосомы с поражением тонкой кишки. Состояние после резекции тонкой кишки, наложения тонкокишечного анастомоза бок в бок, 2 курса ХТ по программе CHOP. Ремиссия. С учетом верифицированного диагноза больному даны рекомендации по выполнению ХТ по протоколу лечения ОМЛ. По месту жительства с марта по сентябрь 2013 г. проведены 2 курса 7+3, 1 курс НАМ. По данным контрольного обследования после курсов ПХТ ремиссия заболевания сохраняется.

Клиническое наблюдение 3. Больной В., 25 лет. Первые признаки заболевания отметил в июне 2009 г., когда появились выраженная слабость, периодические боли в животе, не связанные с приемом пищи, тошнота, рвота съеденной пищей. За медицинской помощью не обращался. В августе 2009 г. боли в животе приобрели постоянный характер. При обследовании в поликлинике г. Донецка установлен диагноз: язвенная болезнь желудка. Проводилась терапия, направленная на эрадикацию Helicobacter pylori, противовоспалительная терапия без эффекта. В связи с сохраняющимся болевым синдромом, появлением асцита, выявлением объемного образования в брюшной полости по данным УЗИ 01.09.2009 пациент госпитализирован в Донецкий областной онкологический диспансер. При поступлении состояние тяжелое, обусловлено напряженным асцитом, объемным образованием в брюшной полости. Выполнен лапароцентез, установлен дренаж, по которому ежедневно выделялось до 1000 мл асцитической жидкости. При осмотре выявлен увеличенный подмышечный ЛУ справа размером до 2 см, выполнена его биопсия. На основании гистологического исследования биоптата подмышечного ЛУ установлен диагноз: НХЛ. В гемограмме изменений не отмечалось.

Пациент поступил в ГНЦ 08.10.2009 в крайне тяжелом состоянии, которое обусловлено выраженной интоксикацией, объемным опухолевым поражением органов брюшной полости, асцитом. В клиническом анализе крови выявлен лейкоцитоз 62·10⁹/л, среди лейкоцитов 31% составили недифференцируемые бласты, 37% моноцитоидные клетки, тромбоцитопения 45·109/л, нормохромная анемия (гемоглобин 67 г/л). В биохимическом анализе крови отмечено повышение концентрации мочевой кислоты до 911 мкмоль/л, активности лактатдегидрогеназы - до 3200 Е/л. При цитологическом исследовании пунктата КМ выявлено 43,6% бластных клеток, 14,4% моноцитоидных клеток. При цитохимическом исследовании бластных клеток КМ: миелопероксидаза положительная в 60%, умеренная активность неспецифической эстеразы, в некоторых бластных клетках высокая, частично подавляется NaF, PAS-позитивный материал в диффузном виде. При исследовании КМ методом проточной цитофлуориметрии: полигон бластных клеток составил 87% от всех просчитанных событий, в нем определяются бласты с иммунофенотипом CD34^-+/HLA-DR⁺/CD13⁺/CD33⁺/CD117^-+/CD4low^+-/ MPO⁺. При стандартном цитогенетическом исследовании клеток КМ выявлен кариотип 46, XY, t(16;16). Методом FISH в 97% клеток аспирата КМ определена перестройка гена CBFB-MYH11. Таким образом, установлен диагноз: острый миеломонобластный лейкоз с инверсией 16-й хромосомы.

С целью верификации поражения органов брюшной полости выполнено исследование асцитической жидкости методом проточной флуориметрии: полигон бластных клеток составил 74% от всех просчитанных событий, в нем определялись бласты с иммунофенотипом CD13⁺/CD33⁺/CD14⁺/CD117^-+/MPO⁺, сходным с таковым в КМ. По данным повторного гистологического исследования биоптата подмышечного ЛУ: рисунок строения ЛУ не прослеживается, все пространство среза заполнено диффузным пролифератом, представленным крупными узкоплазменными клетками с бобовидными ядрами, содержащими мелкозернистый гетерохроматин и 1-3 мелких округлых ядрышка. На отдельных участках среза средние и крупные клетки формируют небольшие скопления без четких границ. Визуализируются немногочисленные макрофаги с остатками фагоцитированных частиц в цитоплазме. Обращает внимание обилие фигур митоза и апоптоза. Проведено ИГХИ биоптата ЛУ: опухолевые клетки мономорфно экспрессируют миелопероксидазу, лизоцим, CD117. Результаты соответствуют диагнозу миелоидная саркома.

С целью оценки распространенности опухолевого процесса выполнено УЗИ и КТ. При УЗИ органов брюшной полости выявлены гепатомегалия, спленомегалия (150×51 мм), увеличенные забрюшинные ЛУ, сливающиеся в конгломерат, размером 150×77 мм, мезентериальные ЛУ, которые инфильтрируют брыжейку тонкой кишки, утолщение стенок отдельных петель кишечника до 7-8 мм, небольшое количество свободной жидкости в брюшной полости. На КТ органов грудной и брюшной полостей в левой подмышечной области визуализируется образование размером 38,9×35,4 мм, неправильной округлой формы, кистозной плотности, с довольно четкими контурами; справа выявляются подмышечные ЛУ величиной до 16 мм, гепатомегалия (вертикальный размер 185 мм), спленомегалия (135×129×75 мм).

С уровня ворот печени и практически на всем уровне сканирования в каудальном направлении центральные отделы брюшной полости занимает образование неправильной формы размерами 124,5×86,8 мм (на уровне средних отделов почек), 105,9×91,9 мм (на уровне крыльев подвздошных костей), преимущественно мягкотканной плотности, негомогенной структуры. Образование оттесняет кнаружи петли тонкой кишки, часть из них содержит малое количество контрастного вещества. Стенки тонкой кишки утолщены, видимые отделы брыжейки инфильтрированы. Визуализируются мезентеральные ЛУ величиной до 10,7 мм. В легочной ткани очаговых и инфильтративных изменений нет.

Таким образом, установлен диагноз: миелоидная саркома с инверсией 16-й хромосомы с поражением тонкой кишки, внутрибрюшных, подмышечных ЛУ. Лейкемизация процесса в октябре 2009 г., острый миеломонобластный лейкоз, inv16.

С 9 по 15 октября 2009 г. пациенту проведен 1 курс по программе «7+3». Продолжительность МТА составила 11 дней, он осложнился развитием двусторонней нижнедолевой пневмонии, некротической энтеропатии, эрозивно-язвенного стоматита, кандидозного эзофагита. Больному проведена комплексная противомикробная терапия (ванкомицин, метронидазол, тиенам), достигнут клинический эффект в виде нормализации температуры тела, регрессии инфекционных осложнений. После окончания курса отмечено улучшение состояния пациента в виде практически полной регрессии асцита; 30.10.2009 удален перитонеальный дренаж.

После первого курса по данным КТ достоверно оценить динамику размеров мягкотканного абдоминального образования не представлялось возможным, создавалось впечатление его фрагментации и уменьшении размеров на 10-20 мм, со 120×58 до 90×38 мм на приблизительно соответствующих уровнях. При УЗИ органов брюшной полости визуализировались измененные ЛУ в области ворот печени до 19×7 мм, мезентериальные до 18×9 мм, селезенка 118×47 мм, печень увеличены в размерах: левая доля 117×74 мм, правая доля 165×111 мм. Стенки петель тонкой кишки изменены: эхогенность умеренно понижена, слоистость подчеркнута. В миелограмме от 10.11.2009 КМ клеточный, недифференцированные бласты составили 2%.

С 9.11 по 15.11.2009 пациенту проведен второй курс ПХТ по схеме HAM. МТА продолжался 13 дней, в межкурсовой период развились инфекционные осложнения, которые регрессировали в результате комбинированной противомикробной терапии. При контрольном обследовании в декабре 2009 г. данных, подтверждающих поражение КМ, не получено (бласты 2%). Перестройка гена CBFB-MYH11 методом FISH не выявлена. При молекулярном исследовании химерный транскрипт CBFB-MYH11 не определялся. По данным УЗИ и КТ брюшной полости объемное образование и увеличенные ЛУ не визуализировались. Констатирована клинико-гематологическая, цитогенетическая и молекулярная ремиссия.

С учетом того, что у больного нет сиблинга рекомендовано продолжить ХТ по программе HiDAC (цитарабин 3000 мг/м² 2 раза в день в 1, 3 и 5-й дни) по месту жительства, суммарно 3 курса, с последующей возможной трансплантацией аутологичных стволовых клеток крови. Пациент отказался от продолжения лечения. В течение года регулярно сдавал анализы крови, изменений не было. При очередном обследовании в ноябре 2010 г. в анализе крови выявлены тромбоцитопения 3·10⁹/л, лейкоцитоз 50·10⁹/л, бластоз 45%. Больной повторно обратился в наш центр.

При поступлении в ГНЦ в клиническом анализе крови от 26.11.2010 выявлены лейкоцитоз 69·10⁹/л, недифференцируемые бласты 46%, тромбоцитопения 9·10⁹/л. В миелограмме обнаружено 85,5% бластных клеток. При исследовании КМ методом проточной флуориметрии в исследованной пробе КМ выявлено 70% бластных клеток с иммунофенотипом CD34⁺/HLA-DR⁺/CD33^+-/CD117⁺/MPO⁺. Уровень пролиферативной активности составил 0,3%, общее содержание положительных по CD34-клеток - 68%, общее содержание положительных по CD117-клеток - 69%. При цитогенетическом исследовании клеток КМ проанализировано 20 метафаз, выявлен кариотип 46, XY, t(16;16). Методом FISH в 97% клеток определена перестройка гена CBFB-MYH11. На КТ грудной, брюшной полостей и малого таза объемных образований не выявлено. Констатирован ранний костномозговой рецидив заболевания.

С 04.12 по 08.12.2010 проведен курс по протоколу НАМ. После курса отмечалось развитие длительного МТА (24 дня), эрозивно-язвенного стоматита. При обследовании после завершения курса в миелограмме от 12.01.2011 бласты составили 1,2%. При исследовании методом FISH КМ, клеток с inv16 хромосомы не выявлено, однако по данным молекулярного исследования методом ПЦР (качественно) определялся химерный транскрипт CBFB-MYН11.

В связи с тяжелой переносимостью курса и отсутствием молекулярной ремиссии решено провести очередной курс ПХТ без антрациклинов. С 08.02 по 12.02.2011 проведен первый консолидирующий курс ПХТ по программе НiDAC. МТА продолжительностью 9 дней сопровождался развитием тяжелых инфекционных осложнений: кандидозным стоматитом, фарингитом, двусторонним гайморитом, этмоидитом, мастоидитом слева, герпетическим менингитом. По результатам миелограммы после курса ПХТ сохранялась гематологическая ремиссия, бласты составили 1,4%, но молекулярная ремиссия не достигнута (при ПЦР качественным и количественным методами определялся химерный транскрипт CBFB-MYН11).

Учитывая ранний рецидив ОМЛ, отсутствие молекулярной ремиссии после второго индукционного курса ПХТ, для дальнейшей терапии рассматривали вопрос о применении алло-ТКМ.

В связи с отсутствием сиблинга начата инициация поиска неродственного донора в международном регистре доноров КМ.

На время поиска донора решено продолжить высокодозную терапию по схеме HiDAC. С 24.03 по 28.03.2011 проведен второй консолидирующий курс. Межкурсовой период снова осложнился МТА продолжительностью 17 дней, кандидозным мукозитом (Candida krusei), инвазивным микозом с поражением печени. После курса ПХТ бластоза в КМ не выявлено (бласты 1%), но по-прежнему молекулярная ремиссия не достигнута.

В связи с развитием тяжелых инфекционных осложнений после последнего курса ПХТ, множеством перенесенных курсов, отсутствием молекулярной ремиссии после сверхтоксичных курсов, а также в связи с запланированной алло-ТКМ в дальнейшем решено проводить сдерживающую терапию по программе «5+2».

С 05.05 по 09.05.2011 проведен первый курс «5+2». Межкурсовой период осложнился МТА продолжительностью 10 дней, тяжелыми осложнениями: сепсисом неуточненной этиологии (прокальцитонин >2 нг/л), субарахноидальным кровоизлиянием, кровоизлияниями в склеры, начальными явлениями пневмонии в нижних долях обоих легких. В связи с крайне тяжелым состоянием пациент в течение суток находился в ОРИТ.

В течение июня 2011 г. у больного отмечалась цитопения с медленной тенденцией к восстановлению показателей периферической крови. По данным миелограммы после курса «5+2» сохранялась гема?оциты 5,0·10⁹/л, тромбоциты 170·10⁹/л, эритроциты 4,8·10¹²/л, гемоглобин 155 г/л). Длительность полной ремиссии составила 18 мес.

Клиническое наблюдение 2. Больной Ж., 27 лет. Дебют заболевания в ноябре 2012 г., когда впервые появились схваткообразные боли в животе, тошнота, рвота. Госпитализирован в хирургическое отделение ГКБ Астаны 15.12 в связи с развитием клинической картины острой кишечной непроходимости. Выполнена лапаротомия, при ревизии органов брюшной полости обнаружено опухолевидное образование подвздошной кишки, в связи с чем выполнена резекция тонкой кишки с наложением анастомоза бок в бок. По результатам гистологического исследования биоптата опухоли подвздошной кишки установлен диагноз НХЛ с поражением тонкой кишки. По данным обследования других очагов опухолевое поражение не выявлено. С января по март 2013 г. пациенту в онкологическом центре Астаны проведено 2 курса СНОР в редуцированных дозах (доксорубицин 30 мг в 1-й день, циклофосфамид 1000 мг в 1-й день, винбластин 10 мг в 1-й день, преднизолон 60 мг 1-5-й день). Обследование после ПХТ не выполнялось.

В марте 2013 г. после окончания второго курса ПХТ пациент самостоятельно обратился в ГНЦ для консультации по поводу дальнейшей тактике терапии. При гистологическом исследовании биоптата опухоли тонкой кишки выявлены фрагменты фиброзно-жировой ткани, стенки тонкой кишки из зоны изъязвления с диффузным инфильтратом из клеток среднего размера с округло-овальными, бобовидными ядрами с различными ядрышками, часть - с эксцентрически расположенными ядрами, интенсивно эозинофильной цитоплазмой. Опухоль инфильтрирует все слои стенки органа, врастает в прилежащую жировую ткань. Видны фигуры митозов. В целях верификации гистогенеза опухоли проведено ИГХИ с использованием антител к CD3, CD10, CD20, CD30, CD45, CD117, миелопероксидазе, лизоциму, TdT, TIA-1, Ki-67. Опухолевые клетки практически мономорфно экспрессируют миелопероксидазу, значительная часть экспрессирует лизоцим, CD117, часть опухолевых клеток экспрессирует TdT, индекс пролиферативной активности Ki-67 составляет 40%. С другими маркерами в опухолевых клетках реакции негативны. С учетом результатов исследования морфологическая картина опухоли в стенке тонкой кишки соответствует миелоидной саркоме. При цитогенетическом исследовании методом FISH на гистологических срезах парафиновых блоков биоптата тонкой кишки выявлена inv16.

Для уточнения распространенности опухолевого процесса проведено дополнительное обследование: трепанобиопсия, пункция КМ. По данным морфологического исследования трепанобиоптата специфическое поражение КМ не обнаружено. При цитологическом, цитогенетическом и молекулярном исследовании КМ данных, подтверждающих опухолевое поражение, не получено. На КТ органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза объемных образований не выявлено. В гемограмме изменений не выявлено. Таким образом, установлен диагноз: миелоидная саркома с инверсией 16-й хромосомы с поражением тонкой кишки. Состояние после резекции тонкой кишки, наложения тонкокишечного анастомоза бок в бок, 2 курса ХТ по программе CHOP. Ремиссия. С учетом верифицированного диагноза больному даны рекомендации по выполнению ХТ по протоколу лечения ОМЛ. По месту жительства с марта по сентябрь 2013 г. проведены 2 курса 7+3, 1 курс НАМ. По данным контрольного обследования после курсов ПХТ ремиссия заболевания сохраняется.

Клиническое наблюдение 3. Больной В., 25 лет. Первые признаки заболевания отметил в июне 2009 г., когда появились выраженная слабость, периодические боли в животе, не связанные с приемом пищи, тошнота, рвота съеденной пищей. За медицинской помощью не обращался. В августе 2009 г. боли в животе приобрели постоянный характер. При обследовании в поликлинике г. Донецка установлен диагноз: язвенная болезнь желудка. Проводилась терапия, направленная на эрадикацию Helicobacter pylori, противовоспалительная терапия без эффекта. В связи с сохраняющимся болевым синдромом, появлением асцита, выявлением объемного образования в брюшной полости по данным УЗИ 01.09.2009 пациент госпитализирован в Донецкий областной онкологический диспансер. При поступлении состояние тяжелое, обусловлено напряженным асцитом, объемным образованием в брюшной полости. Выполнен лапароцентез, установлен дренаж, по которому ежедневно выделялось до 1000 мл асцитической жидкости. При осмотре выявлен увеличенный подмышечный ЛУ справа размером до 2 см, выполнена его биопсия. На основании гистологического исследования биоптата подмышечного ЛУ установлен диагноз: НХЛ. В гемограмме изменений не отмечалось.

Пациент поступил в ГНЦ 08.10.2009 в крайне тяжелом состоянии, которое обусловлено выраженной интоксикацией, объемным опухолевым поражением органов брюшной полости, асцитом. В клиническом анализе крови выявлен лейкоцитоз 62·10⁹/л, среди лейкоцитов 31% составили недифференцируемые бласты, 37% моноцитоидные клетки, тромбоцитопения 45·109/л, нормохромная анемия (гемоглобин 67 г/л). В биохимическом анализе крови отмечено повышение концентрации мочевой кислоты до 911 мкмоль/л, активности лактатдегидрогеназы - до 3200 Е/л. При цитологическом исследовании пунктата КМ выявлено 43,6% бластных клеток, 14,4% моноцитоидных клеток. При цитохимическом исследовании бластных клеток КМ: миелопероксидаза положительная в 60%, умеренная активность неспецифической эстеразы, в некоторых бластных клетках высокая, частично подавляется NaF, PAS-позитивный материал в диффузном виде. При исследовании КМ методом проточной цитофлуориметрии: полигон бластных клеток составил 87% от всех просчитанных событий, в нем определяются бласты с иммунофенотипом CD34^-+/HLA-DR⁺/CD13⁺/CD33⁺/CD117^-+/CD4low^+-/ MPO⁺. При стандартном цитогенетическом исследовании клеток КМ выявлен кариотип 46, XY, t(16;16). Методом FISH в 97% клеток аспирата КМ определена перестройка гена CBFB-MYH11. Таким образом, установлен диагноз: острый миеломонобластный лейкоз с инверсией 16-й хромосомы.

С целью верификации поражения органов брюшной полости выполнено исследование асцитической жидкости методом проточной флуориметрии: полигон бластных клеток составил 74% от всех просчитанных событий, в нем определялись бласты с иммунофенотипом CD13⁺/CD33⁺/CD14⁺/CD117^-+/MPO⁺, сходным с таковым в КМ. По данным повторного гистологического исследования биоптата подмышечного ЛУ: рисунок строения ЛУ не прослеживается, все пространство среза заполнено диффузным пролифератом, представленным крупными узкоплазменными клетками с бобовидными ядрами, содержащими мелкозернистый гетерохроматин и 1-3 мелких округлых ядрышка. На отдельных участках среза средние и крупные клетки формируют небольшие скопления без четких границ. Визуализируются немногочисленные макрофаги с остатками фагоцитированных частиц в цитоплазме. Обращает внимание обилие фигур митоза и апоптоза. Проведено ИГХИ биоптата ЛУ: опухолевые клетки мономорфно экспрессируют миелопероксидазу, лизоцим, CD117. Результаты соответствуют диагнозу миелоидная саркома.

С целью оценки распространенности опухолевого процесса выполнено УЗИ и КТ. При УЗИ органов брюшной полости выявлены гепатомегалия, спленомегалия (150×51 мм), увеличенные забрюшинные ЛУ, сливающиеся в конгломерат, размером 150×77 мм, мезентериальные ЛУ, которые инфильтрируют брыжейку тонкой кишки, утолщение стенок отдельных петель кишечника до 7-8 мм, небольшое количество свободной жидкости в брюшной полости. На КТ органов грудной и брюшной полостей в левой подмышечной области визуализируется образование размером 38,9×35,4 мм, неправильной округлой формы, кистозной плотности, с довольно четкими контурами; справа выявляются подмышечные ЛУ величиной до 16 мм, гепатомегалия (вертикальный размер 185 мм), спленомегалия (135×129×75 мм).

С уровня ворот печени и практически на всем уровне сканирования в каудальном направлении центральные отделы брюшной полости занимает образование неправильной формы размерами 124,5×86,8 мм (на уровне средних отделов почек), 105,9×91,9 мм (на уровне крыльев подвздошных костей), преимущественно мягкотканной плотности, негомогенной структуры. Образование оттесняет кнаружи петли тонкой кишки, часть из них содержит малое количество контрастного вещества. Стенки тонкой кишки утолщены, видимые отделы брыжейки инфильтрированы. Визуализируются мезентеральные ЛУ величиной до 10,7 мм. В легочной ткани очаговых и инфильтративных изменений нет.

Таким образом, установлен диагноз: миелоидная саркома с инверсией 16-й хромосомы с поражением тонкой кишки, внутрибрюшных, подмышечных ЛУ. Лейкемизация процесса в октябре 2009 г., острый миеломонобластный лейкоз, inv16.

С 9 по 15 октября 2009 г. пациенту проведен 1 курс по программе «7+3». Продолжительность МТА составила 11 дней, он осложнился развитием двусторонней нижнедолевой пневмонии, некротической энтеропатии, эрозивно-язвенного стоматита, кандидозного эзофагита. Больному проведена комплексная противомикробная терапия (ванкомицин, метронидазол, тиенам), достигнут клинический эффект в виде нормализации температуры тела, регрессии инфекционных осложнений. После окончания курса отмечено улучшение состояния пациента в виде практически полной регрессии асцита; 30.10.2009 удален перитонеальный дренаж.

После первого курса по данным КТ достоверно оценить динамику размеров мягкотканного абдоминального образования не представлялось возможным, создавалось впечатление его фрагментации и уменьшении размеров на 10-20 мм, со 120×58 до 90×38 мм на приблизительно соответствующих уровнях. При УЗИ органов брюшной полости визуализировались измененные ЛУ в области ворот печени до 19×7 мм, мезентериальные до 18×9 мм, селезенка 118×47 мм, печень увеличены в размерах: левая доля 117×74 мм, правая доля 165×111 мм. Стенки петель тонкой кишки изменены: эхогенность умеренно понижена, слоистость подчеркнута. В миелограмме от 10.11.2009 КМ клеточный, недифференцированные бласты составили 2%.

С 9.11 по 15.11.2009 пациенту проведен второй курс ПХТ по схеме HAM. МТА продолжался 13 дней, в межкурсовой период развились инфекционные осложнения, которые регрессировали в результате комбинированной противомикробной терапии. При контрольном обследовании в декабре 2009 г. данных, подтверждающих поражение КМ, не получено (бласты 2%). Перестройка гена CBFB-MYH11 методом FISH не выявлена. При молекулярном исследовании химерный транскрипт CBFB-MYH11 не определялся. По данным УЗИ и КТ брюшной полости объемное образование и увеличенные ЛУ не визуализировались. Констатирована клинико-гематологическая, цитогенетическая и молекулярная ремиссия.

С учетом того, что у больного нет сиблинга рекомендовано продолжить ХТ по программе HiDAC (цитарабин 3000 мг/м² 2 раза в день в 1, 3 и 5-й дни) по месту жительства, суммарно 3 курса, с последующей возможной трансплантацией аутологичных стволовых клеток крови. Пациент отказался от продолжения лечения. В течение года регулярно сдавал анализы крови, изменений не было. При очередном обследовании в ноябре 2010 г. в анализе крови выявлены тромбоцитопения 3·10⁹/л, лейкоцитоз 50·10⁹/л, бластоз 45%. Больной повторно обратился в наш центр.

При поступлении в ГНЦ в клиническом анализе крови от 26.11.2010 выявлены лейкоцитоз 69·10⁹/л, недифференцируемые бласты 46%, тромбоцитопения 9·10⁹/л. В миелограмме обнаружено 85,5% бластных клеток. При исследовании КМ методом проточной флуориметрии в исследованной пробе КМ выявлено 70% бластных клеток с иммунофенотипом CD34⁺/HLA-DR⁺/CD33^+-/CD117⁺/MPO⁺. Уровень пролиферативной активности составил 0,3%, общее содержание положительных по CD34-клеток - 68%, общее содержание положительных по CD117-клеток - 69%. При цитогенетическом исследовании клеток КМ проанализировано 20 метафаз, выявлен кариотип 46, XY, t(16;16). Методом FISH в 97% клеток определена перестройка гена CBFB-MYH11. На КТ грудной, брюшной полостей и малого таза объемных образований не выявлено. Констатирован ранний костномозговой рецидив заболевания.

С 04.12 по 08.12.2010 проведен курс по протоколу НАМ. После курса отмечалось развитие длительного МТА (24 дня), эрозивно-язвенного стоматита. При обследовании после завершения курса в миелограмме от 12.01.2011 бласты составили 1,2%. При исследовании методом FISH КМ, клеток с inv16 хромосомы не выявлено, однако по данным молекулярного исследования методом ПЦР (качественно) определялся химерный транскрипт CBFB-MYН11.

В связи с тяжелой переносимостью курса и отсутствием молекулярной ремиссии решено провести очередной курс ПХТ без антрациклинов. С 08.02 по 12.02.2011 проведен первый консолидирующий курс ПХТ по программе НiDAC. МТА продолжительностью 9 дней сопровождался развитием тяжелых инфекционных осложнений: кандидозным стоматитом, фарингитом, двусторонним гайморитом, этмоидитом, мастоидитом слева, герпетическим менингитом. По результатам миелограммы после курса ПХТ сохранялась гематологическая ремиссия, бласты составили 1,4%, но молекулярная ремиссия не достигнута (при ПЦР качественным и количественным методами определялся химерный транскрипт CBFB-MYН11).

Учитывая ранний рецидив ОМЛ, отсутствие молекулярной ремиссии после второго индукционного курса ПХТ, для дальнейшей терапии рассматривали вопрос о применении алло-ТКМ.

В связи с отсутствием сиблинга начата инициация поиска неродственного донора в международном регистре доноров КМ.

На время поиска донора решено продолжить высокодозную терапию по схеме HiDAC. С 24.03 по 28.03.2011 проведен второй консолидирующий курс. Межкурсовой период снова осложнился МТА продолжительностью 17 дней, кандидозным мукозитом (Candida krusei), инвазивным микозом с поражением печени. После курса ПХТ бластоза в КМ не выявлено (бласты 1%), но по-прежнему молекулярная ремиссия не достигнута.

В связи с развитием тяжелых инфекционных осложнений после последнего курса ПХТ, множеством перенесенных курсов, отсутствием молекулярной ремиссии после сверхтоксичных курсов, а также в связи с запланированной алло-ТКМ в дальнейшем решено проводить сдерживающую терапию по программе «5+2».

С 05.05 по 09.05.2011 проведен первый курс «5+2». Межкурсовой период осложнился МТА продолжительностью 10 дней, тяжелыми осложнениями: сепсисом неуточненной этиологии (прокальцитонин >2 нг/л), субарахноидальным кровоизлиянием, кровоизлияниями в склеры, начальными явлениями пневмонии в нижних долях обоих легких. В связи с крайне тяжелым состоянием пациент в течение суток находился в ОРИТ.

В течение июня 2011 г. у больного отмечалась цитопения с медленной тенденцией к восстановлению показателей периферической крови. По данным миелограммы после курса «5+2» сохранялась гематологическая ремиссия (1% бластов).

C 13.07 по 17.07.2011 проведен второй курс по программе «5+2». МТА продолжался 16 дней, во время которого снова развились тяжелые осложнения: двусторонняя мультифокальная пневмония, инвазивный аспергиллез легких, гайморит слева, кандидозный язвенно-некротический стоматит. В миелограмме после двух курсов «5+2» сохранялась гематологическая ремиссия (1,6% бластов), но продолжал выявляться химерный транскрипт CBFB-MYН11 по данным молекулярного исследования.

С учетом проведения инициации донора КМ для выполнения неродственной трансплантации решено прервать терапию до алло-ТКМ.

Через 2 мес после окончания последнего курса ПХТ отмечено появление бластоза 3%, а также тромбоцитопении 82·10⁹/л, лейкоцитопении 3,2·10⁹/л в периферической крови. В миелограмме от 20.10.2011 недифференцированные бласты составили 32,8%, моноцитоидные клетки 12,8%, нормобласты 10,8%. По данным цитогенетического исследования КМ методом FISH в 80% ядер определялась инверсия 16-й хромосомы.

В связи с прогрессированием заболевания, отсутствием неродственного донора к этому моменту с 28.10 по 01.11.2011 пациенту проведен курс ПХТ по программе НАМ. В межкурсовом перерыве отмечался длительный глубокий МТА (35 дней), во время которого развился катетерассоциированный сепсис, вызванный коагулазонегативным стафилококком. После курса полного восстановления показателей не было. В клиническом анализе крови от 28.11.2011: гемоглобин 75 г/л, эритроциты 2,4·10¹²/л, тромбоциты 5·109/л, лейкоциты 0,7·10⁹/л, бласты 6%, сегментоядерные нейтрофилы 2,0%, лимфоциты 38%, моноциты 4%. В миелограмме от 01.12.2011: пунктат малоклеточный, недифференцированные бласты 33,2%, миелоциты 3,2%, лимфоциты 40%, мегакариоцитов не обнаружено.

Ввиду отсутствия ремиссии после курса НАМ в дальнейшем проведен курс малыми дозами цитарабина, однако при контрольном исследовании КМ от 08.02.2012 бластов 52%.

В связи с тем что найден HLA-идентичный донор в международном регистре в дальнейшем запланирована алло-ТКМ как терапия «отчаяния». 14.04.2012 выполнена неродственная алло-ТКМ в НИИ трансплантологии им. Р.М. Горбачевой. После трансплантации достигнуты ремиссия заболевания, полный донорский химеризм КМ. Молекулярное исследование КМ не выполнялось. После алло-ТКМ отмечено развитие реакции трансплантат против хозяина с поражением кожи II степени, проведена терапия глюкокортикостероидами с положительным эффектом. Однако в июне 2013 г. при очередном обследовании выявлены признаки третьего рецидива заболевания; 08.07.2013 пациент умер от рецидива ОМЛ. Общая продолжительность жизни от момента диагностики составила 49 мес.

Описанные нами клинические случаи демонстрируют сложность диагностики и лечения МС, одной из наиболее редко встречающихся опухолей кроветворной ткани. ЖКТ - редкая локализация при МС, поражение его составляет 7% от всех случаев, а поражение тонкой кишки - 10% от всех случаев поражения ЖКТ [26]. В литературе описано 20 случаев МС с поражением органов брюшной полости и выявленной inv16, хотя данная цитогенетическая поломка является редкой при МС (13%) [35].

Во всех 3 случаях, описанных нами, больные мужчины молодого возраста. По статистике, у мужчин заболеваемость в 1,2 раза выше, чем у женщин, а медиана возраста пациентов составляет 56 лет (1 мес - 89 лет) [19]. У всех 3 пациентов дебют заболевания характеризовался изолированным поражением органов брюшной полости, и лишь в третьем случае диагностирован ОМЛ, спустя 5 мес от появления первых признаков заболевания. Прогноз при изолированной миелоидной саркоме во многом зависит от времени установления диагноза и начала специфического лечения. Раннее выявление поражения ЖКТ, в том числе тонкой кишки, обычно представляет диагностические трудности. Начало заболевания неспецифично и может проявляться широким спектром симптомов, например болями в животе, хронической диареей, тошнотой, анорексией. Как показано в клинических наблюдениях, диагноз опухолевого поражения ЖКТ устанавливается в большинстве случаев лишь после хирургического вмешательства в связи с развитием угрожающих жизни осложнений, таких как непроходимость кишечника, перфорация полого органа или кровотечение. Особенностью трех описанных случаев является ошибочная первичная диагностика «лимфомы». Ошибка допущена, несмотря на выполнение гистологического исследования, а в первом случае и ИГХИ. Причиной этого могло послужить то, что МС, как правило, не входит в первоначальный перечень дифференциальной диагностики при подозрении на опухолевое поражение ЖКТ. Неправильная интерпретация результатов ИГХИ, например ложноположительная реакция с Cyclin D1 или другими маркерами, а такжеотсутствие исследования с дополнительными, специфическими для МС антителами, могли привести к ошибке в диагностике данного заболевания. По данным литературы, в отсутствие предшествующих гематологических заболеваний, таких как миелодиспластические синдромы, миелопролиферативное заболевание, острый миелоидный лейкоз в 46-75% случаев МС ошибочно устанавливается диагноз НХЛ [46-48]. Таким образом, верификация диагноза должна проводиться с обязательным ИГХИ гистологических препаратов и включать широкую панель маркеров [20, 49]. Бластные клетки при МС обладают характерным для ОМЛ профилем антигенов: миелопероксидаза, CD34, CD117, лизоцим, хлорацетатэстераза. Необходимо также проводить дифференциальный диагноз МС с недифференцированной саркомой и меланомой, а у детей - с нейробластомой, рабдомиосаркомой, саркомой Юинга и медуллобластомой [47, 50].

В связи с редкостью заболевания единый протокол лечения МС в настоящее время не разработан. В литературе описывают применение разнообразных химиотерапевтических режимов, алло-ТКМ, лучевой терапии или комбинация этих подходов [20, 30, 40, 41, 51-56]. Однако показано, что лучшие результаты достигаются при выполнении алло-ТКМ после адекватной, в том числе высокодозной, ХТ [31].

В нашей клинике принят протокол лечения МС с включением идарубицина в первом курсе «7+3» с последующей эскалацией дозы цитарабина в консолидации (курсы HAM и HiDAC). При поражении костей лицевого черепа, костей скелета, органов средостения, ЛУ также в программу лечения включается облучение остаточного образования. В описываемых случаях облучение не проводилось в связи с особенностью локализации. Применение высокодозной ХТ по программе лечения ОМЛ позволило достичь полной ремиссии у всех пациентов с МС. Однако в третьем клиническом случае наблюдался быстрый возврат болезни в связи с тем, что лечение после достижения полной ремиссии было прервано, и в дальнейшем констатирована химиорезистентность ко всем воздействиям, включая алло-ТКМ от неродственного донора. Во всех случаях наряду с высокой эффективностью и отсутствием поражения КМ в двух случаях терапия характеризовалась тяжелой гематологической токсичностью и инфекционными осложнениями.

Наши наблюдения подтверждают ассоциацию МС и inv16 с поражением кишечника, демонстрируют сложность диагностики МС, ее высокую химиочувствительность, но при этом необходимость проведения нескольких высокодозных консолидирующих курсов.