Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Гайдукова И.З.

ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия

Ребров А.П.

ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России, Саратов, Россия

Нам И.Ф.

ГУЗ "Областная клиническая больница", Саратов

Кирсанова Н.В.

ГУЗ "Областная клиническая больница", Саратов

Эторикоксиб в лечении активного сакроилеита у больных аксиальными спондилоартритами, включая анкилозирующий спондилит

Авторы:

Гайдукова И.З., Ребров А.П., Нам И.Ф., Кирсанова Н.В.

Подробнее об авторах

Журнал: Терапевтический архив. 2014;86(12): 42‑47

Просмотров: 3407

Загрузок: 468


Как цитировать:

Гайдукова И.З., Ребров А.П., Нам И.Ф., Кирсанова Н.В. Эторикоксиб в лечении активного сакроилеита у больных аксиальными спондилоартритами, включая анкилозирующий спондилит. Терапевтический архив. 2014;86(12):42‑47.
Gaydukova IZ, Rebrov AP, Nam IF, Kirsanova NV. Etoricoxib in the treatment of active sacroiliitis in patients with axial spondyloarthritis, including ankylosing spondylitis. Therapeutic Archive. 2014;86(12):42‑47. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/terarkh2014861242-47

Рекомендуем статьи по данной теме:
Па­ци­ен­ты с ише­ми­чес­кой бо­лез­нью сер­дца и при­ем нес­те­ро­ид­ных про­ти­во­вос­па­ли­тель­ных пре­па­ра­тов — ре­ко­мен­да­ции и ре­аль­ная кли­ни­чес­кая прак­ти­ка. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2024;(6):68-73
Этил­ме­тил­гид­рок­си­пи­ри­ди­на сук­ци­нат уси­ли­ва­ет про­ти­во­бо­ле­вой эф­фект ин­ги­би­то­ров цик­ло­ок­си­ге­на­зы при пос­ле­опе­ра­ци­он­ной ги­пе­рал­ге­зии в эк­спе­ри­мен­те на кры­сах. Рос­сий­ский жур­нал бо­ли. 2024;(3):5-11
Сис­те­ма­ти­чес­кий об­зор ис­сле­до­ва­ний эф­фек­тив­нос­ти и фар­ма­ко­бе­зо­пас­нос­ти ме­та­ми­зо­ла нат­рия при бо­ле­вом син­дро­ме у взрос­лых и де­тей. Рос­сий­ский жур­нал бо­ли. 2024;(4):65-80
При­ме­не­ние аналь­ге­ти­чес­ких пре­па­ра­тов в прак­ти­ке дет­ской ин­тен­сив­ной те­ра­пии. Рос­сий­ский жур­нал бо­ли. 2025;(1):56-61
При­ме­не­ние фик­си­ро­ван­ной ком­би­на­ции дик­ло­фе­на­ка и ор­фе­над­ри­на (Неодол­пас­се) для пос­ле­опе­ра­ци­он­ной аналь­ге­зии при рас­ши­рен­ной гас­трэк­то­мии с ре­зек­ци­ей ниж­ней тре­ти пи­ще­во­да. Он­ко­ло­гия. Жур­нал им. П.А. Гер­це­на. 2025;(2):52-56

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются препаратами первого ряда в лечении спондилоартритов (СпА) [1-3] благодаря не только их способности улучшать клиническое течение болезни за счет противовоспалительного эффекта, но и возможности подавлять прогрессирование структурных изменений в позвоночнике, замедляя рост синдесмофитов [4, 5]. Замедление прогрессирования структурных повреждений при СпА объясняют способностью циклооксигеназы (ЦОГ) 2-го типа уменьшать репарацию, в том числе за счет подавления активности мезенхимальных клеток - предшественниц остеобластов [4-7]. Имеются данные, что НПВП могут уменьшать не только хронические, но и острые воспалительные изменения кости (отек костного мозга - КМ), т.е. подавлять активный остеит, являющийся одним из «основополагающих» процессов дальнейшего прогрессирования при аксиальных спондилоартритах (аксСпА) [8, 9]. В связи с этим существует мнение, что оценка выраженности отека КМ в типичных зонах, таких как крестцово-подвздошные сочленения (КПС) и позвоночник, может использоваться для уточнения эффективности лечения аксСпА и коррекции лечения [2, 10, 11]. Вместе с тем неизвестно, насколько НПВП способны изменять выраженность активного сакроилеита (АСИ), связано ли влияние НПВП на остеит области крестцово-подвздошных суставов с дозами и режимом дозирования препаратов [11-13].

Цель настоящего исследования - изучить динамику АСИ у пациентов с аксСпА при различных режимах назначения эторикоксиба (ЭТ) в дозе 90 мг в краткосрочной перспективе.

Материалы и методы

Обследованная популяция. В исследование включили 40 пациентов с аксСпА в возрасте от 18 до 55 лет, находившихся на лечении в отделении ревматологии ГУЗ «Областная клиническая больница» (Саратов) в 2012-2014 гг. и подписавших форму информированного согласия на участие в исследовании.

Состояние всех пациентов соответствовало требованиям классификационных критериев ASAS для аксСпА [14]. У 30 (75%) больных имелись признаки двустороннего сакроилеита II стадии или одностороннего сакроилеита III-IV стадии по данным рентгенографии [15], т.е. удовлетворяли условиям модифицированных Нью-Йоркских критериев для анкилозирующего спондилита - АС (код М45 согласно МКБ-10) [16]. У 10 (25%) пациентов отсутствовали признаки сакроилеита при рентгенографии и этих больных наблюдали с диагнозом недифференцированный аксСпА («нерентгенографический» аксСпА; М46.8 по МКБ-10) [17]. Средний возраст пациентов составил 38,7±12,1 года, средняя длительность заболевания - 10,1 (2,5; 17,5) года.

Критерием включения в исследование являлось наличие признаков АСИ по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ), выполненной не ранее чем за 2 нед до скрининга. АСИ считали наличие остеита (2 участка гиперинтенсивного сигнала и более, расположенных субхондрально, на одном срезе и/или один участок на 2 и более срезах КПС, в режиме STIR) [17]. Наличие у пациента АС независимо оценивали специалист лучевой диагностики и ревматолог. Пациента включали в исследовании только при совпадении мнения данных специалистов.

У всех пациентов имелась высокая активность аксСпА - индекс активности заболевания АС (the Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index - BASDAI) 4 балла и более [18]. В исследование включили пациентов, ранее не принимавших НПВП, получавших НПВП непостоянно (курсами до 14 дней) или принимавших НПВП постоянно в дозах, ниже рекомендованных для принимаемого препарата. Кроме того, для оценки активности рассчитывали комбинированный индекс активности СпА (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score - ASDAS) [19], определяли уровень С-реактивного белка (СРБ) высокочувствительным методом и подсчитывали скорость оседания эритроцитов (СОЭ) по Вестергрену.

Из исследования исключали пациентов с полным анкилозом КПС по данным рентгенографии (IV стадия), с перенесенным инфарктом миокарда, инфарктом мозга, неконтролируемой артериальной гипертонией, сахарным диабетом, почечной или печеночной недостаточностью, пациентов с указанием на наличие эрозивных или язвенных изменений в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), кровотечений в анамнезе, пациентов с бронхиальной астмой или обострением других хронических заболеваний, вирусными гепатитами, ВИЧ-инфекцией, с онкологическими и онкогематологическими заболеваниями, беременных.

Обоснование выбора препарата и режимов дозирования. Выбор ЭТ для настоящего исследования определен тем, что постоянный прием НПВП в течение 12 нед обусловливал необходимость наибольшего внимания к безопасности лечения в отношении ЖКТ [20-22]. Вероятность сердечно-сосудистых осложнений в обследуемой популяции мы попытались снизить путем возрастных ограничений пациентов, исключения больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями и высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений. C учетом указанных особенностей планируемого исследования для длительного приема нами выбран эторикоксиб (аркоксиа 90 мг, MSD) как препарат с наибольшей безопасностью в отношении ЖКТ, обусловленной максимальным соотношением селективности ингибирования ЦОГ-2/ЦОГ-1 (105) [23] и как препарат, показавший ранее высокую эффективность при АС [21].

Назначение и режим дозирования препарата. Пациентов рандомизировали методом конвертов на 2 группы: 1-я - группа частого приема - 20 пациентов, которые получали ЭТ в дозе 90 мг 4 раза в неделю и более, 2-я - группа редкого приема - 20 пациентов, которые принимали 90 мг ЭТ 1-3 раза в неделю. Характеристика особенностей пациентов представлена в таблице.

Оценка активности сакроилеита. Для количественной оценки выраженности остеита применяли модификацию Берлинского счета остеита [24]. Каждый КПС делили на 4 квадранта (рис. 1).

Рисунок 1. Схема деления КПС на квадранты (I-IV), применявшаяся при оценке остеита в настоящем исследовании [26].
В каждом квадранте оценивали выраженность изменений в балах: 0 - нет остеита, 1 - остеит занимает менее 33% площади квадранта, 2 - площадь остеита составляет от 33 до 66% площади квадранта, 3 - остеит занимает более 66% площади квадранта.

В дальнейшем баллы суммировали. Суммарная оценка (счет) активности остеита (СОАО) составила 0-12 баллов для одного КПС и 0-24 балла для одного пациента.

Определение безопасности лечения. Безопасность лечения оценивали на 2, 6 и 12-й неделях посредством учета числа нежелательных явлений (НЯ), контроля общего состояния и жизненно важных функций (частота сердечных сокращений, частота дыхательных движений, артериальное давление и др.), определения лабораторных показателей - общий анализ крови, общий анализ мочи, уровень общего билирубина и его фракций, уровни аспартат- и аланинаминотрансферазы, γ-глутамилтранспепти­дазы, щелочной фосфатазы, мочевины, креатинина, глюкозы.

Статистический анализ. Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием программ Microsoft Excel, Statistica 6.0. Для проверки соответствия распределения признака нормальному распределению применяли методы Колмогорова-Смирнова и Шапиро-Уилка, нормальным считали распределение при p>0,05. Для описания нормально распределенных количественных признаков использовали среднее значение признака и среднее квадратичное отклонение (M±SD); для описания выборочного распределения признаков, отличающегося от нормального, указывали медиану, верхний и нижний квартили - Me (Q25; Q75). Для сравнения двух групп с нормальным распределением количественного признака определялся критерий t Стьюдента для независимых групп (с учетом вида дисперсии признака, определенного методом Левена). Корреляцию двух нормально распределенных количественных признаков изу­чали с помощью метода Пирсона, при отклонении распределения от нормального, а также при анализе ассоциации качественных признаков использовали метод Спирмена. Подсчитывали число (процент) пациентов, достигших того или иного ответа на терапию с расчетом доверительного интервала (ДИ) для полученного результата. Сравнение достоверности различий количественных значений внутри одной группы рассчитывали путем определения критерия Вилкоксона. Различия считали достоверными при p<0,05 [25].

Одобрение локального этического комитета ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России получено.

Результаты

Пациенты групп частого и редкого приема ЭТ оказались сопоставимы по возрасту, полу, активности аксСпА и соотношению пациентов с «нерентгенографическим» аксСпА и АС (см. таблицу).

Через 12 нед приема ЭТ в дозе 90 мг у 33 (82,5%) пациентов счет остеита уменьшился, у 4 (10%) увеличился, у 3 (7,5%) не изменился. Суммарный счет остеита (СОАО) в ходе исследования уменьшился с 6,5 (4; 9) до 2 (0; 5) баллов (p<0,0001; n=40). Установлены взаимосвязи СОАО, достигнутого в результате лечения, выраженности исходного остеита и исходных значений ASDAS: коэффициент корреляции Спирмена r для исходного остеита составил 0,773 (p=0,01), для индекса ASDAS - r=0,66 (p=0,019). Таким образом, чем больше исходные активность заболевания и выраженность остеита, тем выше остаточные воспалительные изменения в КПС. Взаимосвязей с другими клиническими и лабораторными показателями активности и счетом остеита не установлено.

Остеит разрешился полностью у 15 (37,5%) пациентов: у 11 (55%) принимавших ЭТ 4 раза в неделю и более и у 4 (20%) из группы редкого приема препарата (p=0,077).

У пациентов, получавших ЭТ 4 раза в неделю и более, СОАО уменьшился с 6,5 (4; 8,5) до 0 (0;3) баллов (p<0,0001; n=2). В этой группе у 19 (95%) пациентов установлено улучшение, у одного СОАО не изменился.

У пациентов, принимавших ЭТ 3 дня в неделю и менее, СОАО уменьшился с 6,5 (4; 10) до 4 (1; 8) баллов (p=0,49; n=20). У 14 (70%) пациентов выявлено улучшение, у 4 (20%) - ухудшение и у 2 (10%) динамики СОАО не отмечено. Через 12 нед лечения различия итогового СОАО в группах постоянного и редкого приема ЭТ не достигли статистической значимости. Изменения остеита на фоне частого приема ЭТ в течение 12 нед представлены на рис. 2.

Рисунок 2. Динамика остеита у пациента с АС на фоне ежедневного приема 90 мг ЭТ в течение 12 нед. а - участок отека КМ в левом КПС при выполнении МРТ в режиме STIR (стрелка); б - участок разрешившегося отека КМ в левом КПС при МРТ в режиме STIR через 12 нед от начала лечения (белая пунктирная стрелка).

У всех пациентов с АС и у 4 с «нерентгенографическим» аксСпА на момент начала и окончания исследования в КПС имелись признаки жирового перерождения.

У 3 пациентов из 6, не имевших признаков жирового перерождения на момент включения в исследование, сформировались очаги жировой инфильтрации в зоне купировавшегося остеита.

В ходе контроля безопасности лечения зафиксировано 5 НЯ: 3 у пациентов с постоянным и 2 у пациентов с прерывистым приемом ЭТ. НЯ представлены изжогой, появившейся через 7 дней постоянного приема ЭТ и купировавшейся после коррекции диеты и приема капсул омепразола 20 мг/сут (при эзофагогастродуоденоскопии изменений слизистой оболочки пищевода и ЖКТ не выявлено); повышением активности печеночных трансаминаз в пределах двух нормальных уровней через 2 нед терапии у 2 пациентов из группы постоянного приема (нормализовались на фоне коррекции диеты); появлением транзиторной микрогематурии у 1 пациента из группы прерывистого приема (при обследовании - дополнительный сосуд и дистопия правой почки); бессонницей на фоне эмоционального перенапряжения на 12-й неделе у пациента с прерывистым приемом (НЯ купировалось после седативной терапии). Ни одно НЯ не потребовало отмены препарата. Серьезных НЯ не зарегистрировано.

Обсуждение

В опубликованных ранее работах показана клиническая эффективность ЭТ в лечении аксСпА [12, 13, 23, 26]. Так, в работе D. van der Heijde и соавт. [23] показано убедительное превосходство ЭТ над плацебо при АС.

В то же время убедительных доказательств эффективности препарата в купировании отека КМ не существовало, несмотря на то что выраженная клиническая эффективность и способность НПВП тормозить прогрессирование структурных повреждений позволяли предположить наличие у ЭТ способности воздействовать и на острые воспалительные изменения кости [2, 5, 6, 10, 12, 23, 27]. В нашем исследовании показана способность ЭТ в дозе 90 мг уменьшать выраженность АСИ у больных аксСпА. Слабо выраженная способность НПВП подавлять активность остеита при аксСпА показана и ранее при сравнительном анализе эффективности ингибиторов α-фактора некроза опухоли и НПВП [2, 8, 9]. В указанные исследования заведомо включали больных, не ответивших на лечение 2 НПВП и более, т.е. прием НПВП рассматривался в данных исследованиях как плацебо. Этим можно объяснить небольшое число пациентов, достигших улучшения при анализе эффективности НПВП на основании результатов МРТ. Так, в исследовании, выполненном M. Dougados и соавт. [9], число ответивших на лечение в группе НПВП составило 10,9%. Несколько больше больных аксСпА, ответивших на лечение ЭТ по данным МРТ, показано в исследовании S. Jarrett и соавт. [13]. Однако в нем оценивали не только динамику отека КМ, но и другие изменения КПС. В нашем же исследовании приняли участие пациенты с аксСпА, никогда не получавшие адекватной терапии НПВП, что может объяснять установленную нами большую эффективность лечения острых воспалительных изменений КПС по сравнению с предыдущими исследованиями. Особенностью настоящего исследования также явилось сравнение двух режимов дозирования одного НПВП, показавшего, что частый прием препарата ассоциируется с лучшими результатами в подавлении АСИ по сравнению с редким приемом. Полученные данные согласуются с имеющимися сведениями о том, что постоянный прием НПВП ассоциируется с меньшим прогрессированием структурных повреждений в позвоночнике [4, 5].

Отдельного обсуждения заслуживает показанная нами прямая взаимосвязь достигнутого уровня остеита, исходного остеита и индекса ASDAS. Полученные результаты согласуются с данными P. Machado и соавт. [8], показавшими, что высокие уровень СРБ и оценки по шкале ASDAS ассоциируются с более высокой активностью остеита при аксСпА, большей его редукцией на фоне лечения и худшим прогнозом, а также с данными ряда исследователей, показавшими, что чем больше исходный остеит и выше уровень СРБ, тем выше вероятность прогрессирования структурных изменений [6, 11]. Другие исходные показатели активности, по нашим данным, не взаимосвязаны с изменением остеита на фоне лечения. Возможно, для достижения ремиссии у лиц с исходно большим остеитом требуются большая длительность лечения НПВП и постоянный прием препарата.

Следует отметить, что помимо существования и выраженности отека КМ на прогрессирование влияет стадия, в которой подавлено воспаление [6, 27-29]. По данным ряда работ, оптимально воздействие на структурные повреждение на самых ранних стадиях - до формирования жирового перерождения и эрозий [29, 30]. В нашем исследовании у 50% пациентов без жирового перерождения при включении в исследование оно появилось в местах разрешившегося остеита. В связи с краткосрочностью исследования мы не ставили целью оценить прогрессирование хронических структурных изменений КПС на фоне лечения. Вместе с тем в ходе будущих долгосрочных исследований очень важно уточнить особенности прогрессирования сакроилеита на фоне лечения НПВП у пациентов с разными исходами остеита.

Ограничением нашего исследования явилось отсутствие группы пациентов, получавших плацебо, но сравнительный характер исследования и выявленные нами различия по эффективности лечения у пациентов частого и редкого приема ЭТ позволяет уменьшить вероятность взаимосвязи полученных результатов с наличием эффекта плацебо или спонтанной ремиссией.

Заключение

Прием ЭТ в дозе 90 мг в течение 12 нед ассоциируется с разрешением АСИ КПС более чем у ⅓ пациентов с аксСпА. Прием ЭТ 4 раза в неделю и более приводит к уменьшению остеита в большей степени у большего числа пациентов, чем прием препарата в режиме 3 дня в неделю и менее.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.