Впервые заболевание описано в 1869 г. E. Nettleship и W. Tay как хроническая крапивница, оставлявшая после себя бурые пятна. В 1878 г. A. Sangster предложил для обозначения подобных высыпаний термин «пигментная крапивница». Немецкий дерматолог P. Unna в 1887 г. в результате гистологических исследований определил природу этих высыпаний. Термин «мастоцитоз» введен в 1953 г. R. Degos.
Мастоцитоз (МЦ) - одно из 8 подкатегорий миелопролиферативных заболеваний в соответствии c классификацией ВОЗ (версия 2008 г.) [1]. Данный термин объединяет группу заболеваний, морфологическим субстратом которых служит массивная инфильтрация кожи, различных органов и тканей тучными клетками (ТК) [2, 3]. МЦ - довольно редкая болезнь, может возникать в любом возрасте. Кожный подтип, или пигментная крапивница, встречается преимущественно у детей, может быть у новорожденных. Системный мастоцитоз (СМЦ) - редкое заболевание, наблюдается преимущественно у взрослых, в основном во второй декаде жизни. Соотношение мужчин и женщин по данным разных авторов составляет от 1:1 до 1:3 [4, 5].
Этиология болезни неизвестна. ТК впервые описаны P. Ehrlich в 1878 г. и названы так из-за особой окраски крупных гранул. Внешний вид этих гранул привел к ошибочному мнению ученого о том, что они существуют, чтобы кормить окружающие ткани (отсюда название клеток «mastzellen», от немецкого mast, «откорм» животных). В настоящее время ТК рассматриваются как очень мощные клетки иммунной системы, участвующие во всех воспалительных процессах, особенно опосредованных IgE.
ТК широко распространены почти во всех органах. Они близко расположены к кровеносным и лимфатическим сосудам, периферическим нервам и эпителиальным поверхностям, что позволяет им выполнять регуляторные, защитные функции и участвовать в воспалительных реакциях. ТК развиваются из плюрипотентных клеток - предшественников костного мозга (КМ). Для нормального развития ТК требуется взаимодействия фактора роста ТК, цитокинов и рецепторов C-KIT, которые экспрессируются на ТК в различных стадиях их развития. Фактор роста ТК связывает белковый продукт протоонкогена C-KIT. В дополнение к стимуляции пролиферации ТК фактор их роста стимулирует разрастание меланоцитов и синтез меланина. ТК могут быть активированы зависимыми и независимыми от IgE механизмами, в результате чего высвобождаются различные химические медиаторы, которые накапливаются в секреторных гранулах; одновременно происходит синтез мембранных липидных метаболитов и воспалительных цитокинов (триптаза, гистамин, серотонин, гепарин, тромбоксан, простагландин D2, лейкотриен C4, фактор активации тромбоцитов, фактор хемотаксиса эозинофилов, интерлейкины 1, 2, 3, 4, 5, 6 и др.) [4]. Эпизодическое высвобождение медиаторов из ТК, которые подвергались чрезмерной пролиферации, приводит к широкому спектру симптомов. Мутация в локусе гена C-KIT вызывает конституциональную активацию и усиление его экспрессии на ТК. Считается, что именно такая клональная пролиферация играет основную роль в патогенезе МЦ [5].
Клональные ТК определяются при всех подтипах заболевания. Эти клетки характеризуются наличием мутации D816VKIT, однако возможны и другие мутации гена C-KIT [2]. Белок этого гена - трансмембранный рецептор тирозинкиназы (CD117), лиганд которого является фактором стволовых клеток (фактор роста ТК). Мутация в кодоне 816 названного протоонкогена ведет к опухолевой трансформации ТК.
Клинические проявления. МЦ клинически проявляется разнообразными поражениями кожи - от ограниченного (кожная форма МЦ) до генерализованного вовлечения органов и тканей (СМЦ). Кожный МЦ в большинстве случаев проявляется в течение первого года жизни и характеризуется спонтанной регрессией поражений кожи. СМЦ диагностируется у взрослых и имеет диапазон от индолентной до агрессивной формы заболевания. Последняя связана с развитием полиорганной недостаточности и снижением выживаемости.
Около 50% взрослых больных и практически все дети с МЦ имеют очевидное поражение кожи [6]. При МЦ выделяют 6 типов кожных поражений (причем первые два наблюдаются как у младенцев, так и у взрослых). Макулопапулезный тип МЦ, представленный десятками или даже сотнями мелких красно-коричневых гиперпигментированных пятен и папул, которые после трения (проба Дарье-Унны) приобретают уртикароподобный характер, является наиболее часто встречающимся [7, 8]. Множественный узловатый тип МЦ представлен множественными плотными полушаровидными узлами розового, красного или желтого цвета, диаметром 0,5-1 см с гладкой поверхностью, иногда узлы сливаются в бляшки, феномен Дарье-Унны выражен слабо, особенно у взрослых. Тип крупного солитарного узлa или мастоцитомы проявляется узлом диаметром от 2 до 5 см, имеющим гладкую или сморщенную, как апельсиновая корка, поверхность и плотноэластическую консистенцию. Изредка встречается до 3-4 узлов. Узлы возникают исключительно у младенцев, чаше в области шеи, туловища, предплечий. Тест Дарье-Унны положительный. Травмирование приводит к формированию на поверхности узла пузырьков, пустул или пузырей, а также к ощущению покалывания. Мастоцитомы обычно регрессируют спонтанно, при этом западают и сглаживаются. В ряде случаев узлы ассоциируются с высыпаниями, характерными для макулопапулезного типа МЦ. Диффузный (эритродермический) тип МЦ всегда начинается в раннем детстве. Характеризуется крупными зудящими очагами желто-коричневой инфильтрации, обычно в подмышечных впадинах и ягодичных складках. Очаги имеют неправильную форму, четкие границы, плотную (до деревянистой) консистенцию, на их поверхности легко возникают изъязвления, трещины, экскориации. Прогрессирование патологического процесса может привести к эритродермии. При этом кожные покровы приобретают тестоватую или плотную консистенцию, цвет их варьирует от розово-красного с желто-бурым оттенком до темно-коричневого. Тест Дарье-Унны положительный, причем даже легкое травмирование очага поражения приводит к возникновению пузырей, часто сопровождается интенсивным зудом. При преобладании в клинической картине пузырей говорят о буллезном типе МЦ. Течение заболевания постепенно улучшается, прогрессирование в системный МЦ происходит редко, смерть наступает лишь у младенцев в результате гистаминового шока. Телеангиэктатический тип МЦ (тип стойкой пятнистой телеангиэктазии) - редкая форма МЦ, встречается преимущественно у взрослых, главным образом женщин. Проявляется распространенными коричневато-красными пятнами различных очертаний, состоящими из ярких телеангиэктазий, располагающихся на пигментированном фоне. Отмечается небольшая склонность к появлению волдырей в местах трения или спонтанно. Чаще поражается кожа груди и конечностей. Характерен зуд. В ряде случаев возникают поражение костей и пептическая язва [7].
В клинической картине системного МЦ следует выделить 4 группы симптомов: интоксикации - усталость, снижение массы тела, лихорадка, потливость; кожные проявления - зуд, уртикарная сыпь, дермографизм; опосредованные медиатором системные проявления - боль в животе, желудочно-кишечные расстройства, обморочные состояния, артериальная гипотония, головная боль, тахикардия, респираторные симптомы [1, 5, 6]; костно-мышечные осложнения - боль в костях, остеопения, остеопороз, переломы, артралгии, миалгии.
При СМЦ всегда выявляют поражение КМ, поэтому для подтверждения или исключения СМЦ следует проводить морфологическое исследование КМ и молекулярный анализ с целью выявления мутации D816VKIT. При СМЦ возможно вовлечение практически всех органов. Наиболее часто выявляют поражение селезенки, лимфатических узлов (ЛУ), печени, желудочно-кишечного тракта. Поражение кожи при СМЦ наблюдается у 50% больных и более часто - при индолентном течении заболевания.
В противоположность этому агрессивные варианты СМЦ часто протекают без поражения кожи. Органомегалия наблюдается при агрессивном СМЦ и тучноклеточном лейкозе (ТКЛ) [9]. Тяжелые системные симптомы могут наблюдаться при прогрессировании индолентного СМЦ, что сопровождается гиперпродукцией биохимических медиаторов.
В периферической крови наблюдается лейкоцитоз, обусловленный циркулирующими ТК, анемия, эозинофилия, нейтропения, тромбоцитопения.
В 30% наблюдений СМЦ может быть ассоциирован с другим клональным гематологическим заболеванием и диагностируется до, после или одновременно с ним. Это может быть любое заболевание миелоидной или лимфоидной природы, но наиболее частый вариант - хронический миеломоноцитарный лейкоз.
У этой группы пациентов клинические проявления и прогноз определяются как первым, так и вторым заболеваниями.
Диагноз и классификация МЦ. Диагноз МЦ основан на определении опухолевых ТК с помощью морфологического, иммуногистохимического, иммунофенотипического и/или генетического методов [10].
Классификация ВОЗ определяет 7 подтипов болезни: кожный МЦ, индолентный СМЦ, СМЦ, ассоциированный с другим клональным заболеванием системы крови нетучноклеточной природы, агрессивный СМЦ, ТКЛ, тучноклеточная саркома и внекожная мастоцитома [3].
Кожный МЦ характеризуется патологической инфильтрацией дермы ТК и отсутствием признаков системного заболевания.
Диагностические критерии СМЦ предложены ВОЗ в 2008 г. Диагноз СМЦ подтверждается при наличии 1 большого и 1 малого критериев или при наличии 3 малых критериев.
Большой критерий: мультифокальные плотные инфильтраты из ТК (≥15 клеток в агрегатах), обнаруженные в КМ и/или другом органе(ах), кроме кожи.
Малые критерии: 1) в биоптатах КМ или других органов, кроме кожи >25% ТК в инфильтрате с веретенообразной атипичной морфологией ИЛИ в аспирате КМ из всех ТК >25% являются незрелыми или атипичными ТК; 2) обнаружение активирующей точечной мутации в кодоне 816 KIT в опухолевой ткани; 3) ТК в КМ, крови или других органах, кроме кожи, экспрессируют CD2 и/или CD25 в дополнение к обычным маркерам ТК; 4) активность триптазы сыворотки крови более 200 нг/мл (если нет других миелопролиферативных заболеваний).
Классификация СМЦ осуществляется в соответствии с определением нагрузки опухолевыми ТК (B-признаки), клинической агрессивности заболевания (C-признаки) и вовлечения других, линий гемопоэза (см. таблицу; рис. 1).
При СМЦ, ассоциированным с другим заболеванием системы крови, имеются признаки как СМЦ, так и другого заболевания системы крови нетучноклеточной природы в соответствии с критериями ВОЗ (версия 2008 г.) [3].
Тучноклеточная саркома и внекожная мастоцитома - крайне редкие формы заболевания, которые характеризуются наличием локализованной опухоли из ТК без признаков СМЦ. Тучноклеточная саркома встречается в матке [11], кишечнике [12], костях [13] и коже [14] и, как правило, имеет деструктивный рост. Внекожная мастоцитома может быть с вовлечением легочной ткани и характеризуется неинвазивным ростом опухоли [3].
В классификации ВОЗ (версия 2008 г.) выделены две новые категории: расстройство клональных активированных ТК, которое характеризуется повторяющимися эпизодами идиопатический анафилаксии, отсутствием повреждений кожи и наличием только 1 или 2 малых диагностических критериев СМЦ [15-17]; хорошо дифференцированный СМЦ, который характеризуется инфильтрацией органов и тканей ТК с нормальной морфологией, отсутствием экспрессии CD25 и CD2 и выявлением мутаций гена C-KIT кроме D816V. Хорошо дифференцированный СМЦ может быть чувствителен к терапии иматинибом (например, при выявлении мутации F522CKIT) [18, 19].
Другой подтип МЦ, ранее не включенный в классификацию ВОЗ, - миеломастоцитарный лейкоз, который представляет редкое заболевание, описано у пациентов с развернутой стадией миелоидных заболеваний (например, рефрактерная анемия с избытком бластов и острый миелоидный лейкоз), характеризуется наличием большого количества атипичных ТК, отсутствием критериев СМЦ, увеличенным количеством миелобластов (>5%), очаговой инфильтрацией ТК, экспрессирующими CD25 и CD2, наличием мутации D816VKIT [20, 21].
Аспират КМ. Нормальные и реактивные ТК при окрашивании по Романовскому-Гимзе имеют круглую или овальную форму, малого и среднего размера, с центрально расположенным круглым ядром, без ядрышек, с обильной цитоплазмой (низкое ядерно-цитоплазматическое соотношение) и многочисленными метахромными гранулами в цитоплазме.
Цитоморфологически опухолевые ТК классифицированы в следующие 3 подтипа [22]:
1) метахромные бласты с высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением, тонкой структурой ядерного хроматина, несколькими метахромными гранулами;
2) атипичные ТК I типа - представляют собой веретенообразные клетки с овальным, эксцентрично расположенным ядром, удлиненными цитоплазматическими выростами и гипогранулированной цитоплазмой;
3) атипичные ТК II типа - обладают би- и мультилобарным ядром, зрелой морфологией (конденсированный хроматин и низкое ядерно-цитоплазматическое соотношение) или незрелой морфологией (тонкий хроматин и высокое ядерно-цитоплазматическое соотношение).
Кроме того, эти морфологические особенности ТК соотнесены с различными клиническими проявлениями МЦ. Атипичные ТК I типа чаще встречаются в случаях СМЦ с индолентным течением, в то время как атипичные ТК II типа и метахромные бласты выявляются чаще в случаях ТКЛ, что ассоциировано с неблагоприятным исходом и низкой общей выживаемостью.
Процент ТК в КМ является решающим фактором для окончательного диагноза СМЦ. Увеличение числа ТК ≥5% предполагает неблагоприятный прогноз. У пациентов с ТКЛ количество ТК в мазке КМ составляет ≥20%. Следует отметить, что предел 20% применяется только в отношении мазков КМ, но не гистологических препаратов [22]. Кроме того, при цитоморфологическом анализе выявляются эозинофилия, миелодисплазия и дополнительные морфологические особенности, на основании которых можно предположить сосуществование другого гематологического заболевания [10].
Гистологическое исследование КМ. Наличие мультифокальных плотных инфильтратов ТК (>15 клеток в агрегатах) в трепанобиоптате КМ и/или биоптате других органов является основным критерием диагностики СМЦ в соответствии с классификацией ВОЗ (версия 2008 г.). При СМЦ диагностическими признаками служат множественные очаговые скопления или очагово-диффузные и диффузные инфильтраты мастоцитов в трепанобиоптате [1, 3].
Морфологические особенности могут помочь в проведении дифференциальной диагностики реактивной инфильтрации КМ ТК и СМЦ. В срезах, окрашенных гематоксилином и эозином, нормальные/реактивные ТК обычно свободно разбросаны по всему образцу и представляют собой круглые или овальные клетки с низким ядерно-цитоплазматическим соотношением в отсутствие или с нечетким ядрышком. Компактное скопление ТК веретенообразной или круглой формы в разных количествах смешанных с лимфоцитами, эозинофилами, гистиоцитами и фибробластами, характерно для СМЦ.
Диффузный характер инфильтрации представляет собой характерную картину для агрессивного СМЦ и ТКЛ [23, 24]. Следует отметить, что отсутствие ТК в трепанобиоптате КМ наблюдается в 20-30% случаев индолентного СМЦ [17, 10, 25].
Морфология ТК характеризуется сильной изменчивостью, поэтому гистологический анализ окрашенных гематоксилином и эозином препаратов необходимо дополнять иммуногистохимическим исследованием с окраской толуидиновым синим. Данная реакция выявляет специфическую для мастоцитов метахромную окраску цитоплазматических гранул, содержащих комплексы гепарина и основных белков. Для идентификации ТК применяются также иммуногистохимические реакции с антителами против специфических антигенов мастоцитов: C-KIT (CD117) и триптазы (G3) [23, 26].
Базофилы и миелобласты также могут экспрессировать триптазу [24]. Клональные ТК коэкспрессируют CD2 и CD25, что служит основанием для установления диагноза СМЦ [10].
В ряде случаев КМ может быть гиперклеточным за счет пролиферации нетучноклеточных гемопоэтических клеток. Эти изменения могут быть реактивной природы (миелоидная гиперплазия) или указывать на существование другого заболевания системы крови. Следует уделять особое внимание увеличению клеточности КМ и нарушению созревания гемопоэтических клеток, что может быть ассоциировано с неблагоприятным исходом или с тлеющим вариантом СМЦ, даже если нет критериев для других заболеваний системы крови.
Проточная цитометрия. Иммунофенотипирование с помощью проточной цитометрии обеспечивает точную диагностику гематологических расстройств [27-31]. Нормальные и реактивные ТК в КМ характеризуются экспрессией CD117, CD45, CD63, CD203c, FcRIe и цитоплазматической триптазы (CyB12) и отсутствием антигенов CD2, CD25, CD123 и CD34 [32-34]. HLA-DR, как правило, отрицательный, но его экспрессия может наблюдаться в небольшой части нормальных ТК.
Опухолевые ТК, как правило, характеризуются аномальной экспрессией CD25, с или без CD2 [10, 32-37], CD123, CD203c, CD63, CD69 или CD45, а также низким уровнем экспрессии CyB12 [34, 38]. ТК при СМЦ характеризуются аберрантной антигенной экспрессией, что позволяет проводить четкую дифференциальную диагностику от нормальных ТК с чувствительностью выше 98% и специфичностью 100% [32]. Таким образом, проточная цитометрия является весьма информативным методом диагностики.
Недавно показано, что СМЦ является фенотипически неоднородным заболеванием и представлен тремя различными иммунофенотипическими профилями, которые коррелируют с молекулярными подтипами болезни и имеют прогностическое значение [33, 36]. Вялотекущий СМЦ имеет иммунофенотипический профиль, подобный тому, который наблюдается в активированных ТК (гиперэкспрессия CD63, CD69 и CD203c), в дополнение к гиперэкспрессии CD25 и CD2. В противоположность этому ТК хорошо дифференцированного СМЦ характеризуются нормальной экспрессией маркеров активации, отсутствием экспрессии CD25 и CD2, высокой экспрессией CD117 и FcRIe. Наконец, в случае агрессивного СМЦ и ТКЛ ТК обладают аномальной экспрессии CD25, низкой экспрессией CD117 и FcRIe и обычно не экспрессируют CD2, тем самым отражая незрелый фенотип. Экспрессия CD30 также ассоциирована с различными подтипами МЦ: гиперэкспрессия в случае агрессивного СМЦ и отрицательный или слабоположительный результат в случаях индолентного течения болезни [37, 39].
Триптаза сыворотки крови. Активность триптазы сыворотки повышена у большинства пациентов с СМЦ. Обнаружение в сыворотке крови триптазы больше 200 нг/мл является малым диагностическим критерием согласно классификации ВОЗ (версия 2008 г.) [1, 5, 40]. Активность триптазы, как правило, выше у пациентов с высокой нагрузкой ТК, особенно в случае прогрессирования болезни [41]. Активность триптазы повышена при остром миелоидном лейкозе, хроническом миелолейкозе и миелодиспластическом синдроме. Активность триптазы сыворотки, как правило, уменьшается после лечения агрессивного СМЦ и ТКЛ, в результате чего является маркером для оценки ответа при проведении циторедуктивной терапии [1].
Мутация С-KIT и молекулярные исследования. Мутация D816VKIT считается малым диагностическим критерием по классификации ВОЗ (версия 2008 г.). Данная мутация выявляется более чем в 90% случаев МЦ. При увеличении числа патологических клеток в образце повышается вероятность обнаружения мутации гена C-KIT [1, 2, 10, 42].
При подозрении на СМЦ анализ должен выполняться с использованием образцов КМ. Периферическая кровь не должна быть использована в качестве альтернативы КМ, поскольку мутация не всегда может быть выявлена в периферической крови пациентов с индолентным СМЦ [1]. Обнаружение мутации гена C-KIT в коже свидетельствует о кожном МЦ, но это не позволяет исключить системное распространение заболевания.
В ряде случаев при СМЦ могут быть выявлены другие мутации. У пациентов с незначительной инфильтрацией ТК отрицательный результат следует интерпретировать с осторожностью из-за небольшого количества проанализированных ТК. В случае агрессивного СМЦ отсутствие мутации D816VKIT клинически важно, так как определяет чувствительность к терапии иматинибом [19].
При эозинофилии в периферической крови (>1500 клеток/мкл) должно быть проведено цитохимическое исследование ШИК-2 и выявление PDGFRA, реаранжировки PDGFRB с помощью FISH или полимеразной цепной реакции [1, 5, 40, 43]. Более того, обнаружение транслокаций 5q31-5q33 с помощью стандартного цитогенетического исследования позволяет идентифицировать случаи, которые должны быть классифицированы как миелоидные новообразования с перестройкой PDGFRA или PDGFRB в соответствии с классификацией ВОЗ (версия 2008 г.) [3, 43, 44].
Лечение. Должно проводиться в соответствии с клинической картиной и по следующим принципам [1, 4, 40, 45]: пациенты должны быть информированы о болезни, пусковых факторах и ситуациях, которые могут вызывать дегрануляцию ТК; лечение симптомов, связанных с острым и хроническим высвобождением медиаторов из ТК; циторедуктивная терапия должна проводиться при прогрессировании заболевания.
Пациенты с кожным МЦ, индолентным СМЦ и тлеющим МЦ должны получать симптоматическую терапию, т.е. препараты, которые предотвращают высвобождение медиаторов ТК, такие как антагонисты гистаминовых рецепторов (Н
В случае агрессивных форм МЦ (при наличии C-признаков) должна проводиться циторедуктивная терапия: интерферон-α 3 - 5 млн МЕ/м2/сут и кладрибин 5 мг/м2/сут в течение 5 дней через 4-6 нед; 3 цикла (уровень доказательства 2B) [46-50]. Случаи с мутацией D816VKIT устойчивы к лечению иматинибом, и этот препарат должен быть зарезервирован для пациентов с другой мутацией гена C-KIT, кроме D816V (уровень доказательства 2B) [51, 52]. Ингибиторы тирозинкиназ второго поколения (дазатиниб) показали незначительную эффективность в случае СМЦ с мутацией D816V в клинических испытаниях (уровень доказательства 2B) [53, 54]. Новые ингибиторы тирозинкиназы, такие как мидостаурин (РКС412), в настоящее время являются перспективными в качестве потенциальных терапевтических средств для СМЦ и проходят клинические испытания [51, 55]. Бисфосфонаты должны быть использованы в случаях выраженной остеопении и остеопороза (уровень доказательства 2B) [56].
Несмотря на ограниченное число публикаций, подтверждающих эффективность трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, это лечение является альтернативным подходом и может вызывать излечение в отдельных случаях СМЦ (агрессивный СМЦ и ТКЛ) (уровень доказательства 3B) [57, 58]. Р. Valent и соавт. [45] рекомендуют проведение циторедуктивной терапии с включением полихимиотерапии или повторяющихся циклов кладрибина перед выполнением трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
В отличие от C-признаков B-признаки не являются показателем агрессивных форм заболевания и не должны оказывать влияние на выбор терапевтической тактики в случае отсутствия прогрессии заболевания. Стандарт лечения: B-признаки: пограничное состояние, доброкачественное течение заболевания - наблюдай и жди; С-признаки - циторедуктивная терапия [1].
Гипометилирующие средства (децитабин и 5-азацитидин), испытанные in vitro, оказали цитостатическое действие в культуре опухолевых ТК (уровень доказательства 3) [59]. Однако требуется проведение дальнейших клинических испытаний для подтверждения клинической эффективности этих соединений.
Мы представляем описание 3 клинических случаев больных с различными подтипами МЦ.
Клинический случай 1. Кожный МЦ. Пациентка Н., 38 лет.
В 1998 г. заметила появление высыпаний по типу крапивницы на коже бедра. В 2000 г. появлялись новые высыпания на коже голеней, живота, груди, спины. С 2006 г. беспокоят боли в суставах (коленные, кисти), скованность суставов по утрам. Наблюдалась у ревматологов. Данных, подтверждающих системное заболевание соединительной ткани, не выявлено. В 2012 г. появились боли в поясничном отделе позвоночника, обратилась к хирургу, была направлена к дерматологу и гематологу. При осмотре в Гематологическом научном центре на коже груди, живота, спины, верхних и нижних конечностей выявлены генерализованные, симметричные мономорфные высыпания, представленные пятнами, папулами фиолетового и коричневого цвета (см. рис. 2 на цв. вклейке).
Показатели клинического, биохимического, иммунохимического анализов крови в пределах нормы. По данным гистологического исследования биоптата кожи, фрагмент кожи с ортокератозом, акантозом, вакуольной дистрофией части кератиноцитов. В верхних отделах дермы - скудная периваскулярная лимфоидная инфильтрация, рыхло разрозненно расположенные клетки с вытянутыми и округло-овальными ядрами, умеренно выраженной слабо эозинофильной цитоплазмой. При иммуногистохимическом исследовании в верхних отделах дермы (преимущественно в сосочковом слое) рыхло и периваскулярно расположенные клетки вытянутой формы экспрессируют CD117, Tryptase, CD25. Заключение: в коже морфологическая картина и иммунофенотип характеризуют нерезко выраженный субстрат кожного МЦ.
По данным ультразвукового исследования (УЗИ), органомегалии нет. При молекулярном исследовании выявлена мутация D816VKIT в периферической крови. Активность триптазы сыворотки в норме. В миелограмме: пунктат КМ клеточный; гранулоцитарный росток 54,8%; лимфоциты 30,8%; моноциты 2,4%; эритроидный росток 11,2%; мегакариоциты единичные. При гистологическом исследовании трепанобиоптата: морфологическая картина умеренно выраженной гипоплазии кроветворной ткани. Данных, подтверждающих СМЦ, не обнаружено.
Таким образом, на основании клинической картины и результатов обследования у больной установлен диагноз кожный МЦ. Так как у пациентки имелись только кожные проявления заболевания, не сопровождающиеся системными проявлениями, в проведении специфической терапии она не нуждается.
Клинический случай 2. СМЦ. Пациентка А., 1979 года рождения. В 2004 г. после перенесенного гриппа появились кожные высыпания, которые расценены как узловатая эритема. При попытке лечения нестероидными противовоспалительными препаратами (индометацин, диклофенак) впервые развился анафилактический шок. С 2010 г. отмечается железодефицитная анемия, больная периодически получает препараты железа. При контрольном обследовании в апреле 2013 г. выявлены анемия, лейкоцитоз (гемоглобин 83 г/л, лейкоциты 12,5·109/л, сегментоядерные нейтрофилы 52%, эозинофилы 21%, лимфоциты 19%, моноциты 6%, СОЭ 48 мм/ч). При УЗИ выявлена спленомегалия (селезенка размером 205×81 мм). В связи с подозрением на лимфопролиферативное заболевание госпитализирована в гематологическое отделение Ульяновской областной клинической больницы, где выполнена трепанобиопсия с гистологическим исследованием: отмечается практически полное замещение жирового КМ клеточным с угнетением эритроидного и гранулоцитарного ростков, диффузная эозинофильная инфильтрация. Мегакариоциты единичные с 2-3 ядрами. С предварительным диагнозом гиперэозинофильный синдром пациентка направлена в Гематологический научный центр Минздрава России. При обследовании: в клиническом анализе крови гемоглобин 87 г/л, эритроциты 2,9·1012/л, ретикулоциты 41‰, тромбоциты 149·109/л, лейкоциты 11,6·109/л, СОЭ 53 мм/ч, эозинофилы 29%, сегментоядерные нейтрофилы 40%, лимфоциты 27%, моноциты 4%. Показатели биохимического и иммунохимического анализов крови в норме. Мутация D816VKIT не выявлена. Экспрессия генов FIP1L1-PDGFRA и ETV6-PDGFRB не обнаружена. По данным гистологического исследования, основную массу клеточных элементов составляют клетки с морфологией мастоцитов со значительной примесью эозинофильных лейкоцитов, единичные плазмоциты. Клетки эритроцитарного ростка располагаются в скоплениях. Клетки гранулоцитарного ростка на всех стадиях созревания. Данная морфологическая картина в КМ соответствует СМЦ. При УЗИ органов брюшной полости выявлены гепатомегалия (левая доля печени размером 156×68 мм, правая доля размером 198×135 мм), спленомегалия (селезенка размером 245×75 мм), ЛУ в области ворот печени 22×10 мм, в проекции малого сальника 31×12 мм, забрюшинные 22×8 мм, в воротах селезенки 23×12 мм.
Таким образом, на основании клинико-анамнестических данных, представленной медицинской документации и проведенного обследования у пациентки установлен диагноз СМЦ. Учитывая молекулярно-генетические характеристики заболевания (отсутствие экспрессии FIP1L1-PDGFRA и ETV6-PDGFRB), возраст, отсутствие выраженных симптомов интоксикации, спленомегалию, увеличение внутрибрюшных ЛУ, умеренную анемию, пациентке назначили терапию ингибиторами тиразинкиназ первого поколения в дозе 400 мг/сут.
После 6 мес терапии достигнута стабилизация заболевания.
Клинический случай 3. ТКЛ. Больная Е., 37 лет, обратилась в поликлинику Гематологического научного центра Минздрава России 14.01.13 с жалобами на слабость, кожный зуд, похудение на 5-6 кг за 2 мес, тяжесть в левом подреберье, потливость.
При осмотре: пигментация кожи с генерализованными инфильтратами 0,5-2 см, следы расчесов и геморрагии; незначительное увеличение подчелюстных, шейных, подмышечных ЛУ от 1 до 2 см; селезенка занимает всю левую половину живота, спускается в малый таз, плотная, безболезненная; печень +3 см.
В клиническом анализе крови выявлены умеренная анемия, тромбоцитопения - гемоглобин 105 г/л, тромбоциты 105·109/л, эритроциты 4,5·1012/л, лейкоциты 8,49·109/л, палочкоядерные нейтрофилы 5%, сегментоядерные нейтрофилы 46%, эозинофилы 1%, ТК 15%, лимфоциты 31%, нормобласты 5:100. В коагулограмме незначительное замедление активированного частичного тромбопластинового времени до 40 с, остальные показатели в норме. На компьютерной томограмме органов брюшной полости выявлено увеличение селезенки до 210×84 мм, небольшое количество жидкости в брюшной полости.
Хронический миелоидный лейкоз и классические Ph-негативные миелопролиферативные заболевания исключены: молекулярно-генетическое исследование: BCR/ABL–; мутация V617F гена JAK-2–; FIP1L1-PDGFRA–. Мутация гена C-KIT не обнаружена. Стандартное цитогенетическое исследование: Ph–; 46(ХХ); методом FISHBCR/ABL–. Триптаза в сыворотке крови >200 нг/мл. Рентгенография костей: диффузный остеопороз.
В миелограмме - гиперклеточный КМ, ТК 32,8%, эритроидный росток 14,4%. В пунктате КМ ТК среднего размера клетки с округло-овальными, бобовидными ядрами, широкой интенсивно-эозинофильной цитоплазмой без отчетливой зернистости (см. рис. 3 на цв. вклейке).
При гистологическом исследовании в костномозговых полостях выявлен гиперклеточный КМ с диффузной инфильтрацией из клеток среднего размера с округло-овальными и бобовидными ядрами, интенсивно эозинофильной цитоплазмой. Гранулоцитарный росток сужен. Мегакариоциты полиморфны по размерам и морфологии. Данная картина соответствует ТКЛ (см. рис. 5, 6 на цв. вклейке).
При иммуногистохимическом исследовании ТК в КМ экспрессируют триптазу (см. рис. 7 на цв. вклейке).
Проведение трепанобиопсии осложнилось массивным кровотечением, что потребовало госпитализации и проведения гемостатической терапии. (Вследствие механических факторов, лекарств и других причин происходит высвобождение медиаторов из ТК и развитие реакций, опосредованных медиатором. Поэтому перед всеми медицинскими манипуляциями у больных МЦ следует назначать стабилизаторы мембран ТК.)
ТКЛ установлен на основании выявления более 20% ТК в пунктате КМ и повышенной активности триптазы более 200 нг/мл.
В основе патогенеза СМЦ лежат мутации гена С-KIT и, как следствие, активация C-KIT-рецептора тирозинкиназы. Мутации гена С-KIT ведут к аномальной, бесконтрольной пролиферации патологических ТК и уменьшению апоптоза ТК. Белок этого гена - трансмембранный рецептор тирозинкиназы, лиганд которого является фактором роста стволовых клеток. Наиболее часто выявляемая мутация D816VKIT определяет резистентность заболевания к терапии ингибиторами тирозинкиназ первого поколения. Другие мутации гена С-KIT - F522C, V530I, V560G выявляются значительно реже либо мутационный статус остается неизвестным.
При попытке их коррекции прибегают к ингибиторам тирозинкиназ. Иматиниб ингибирует передачу сигнала в клетках и клеточную пролиферацию, возникающие в результате нарушения регуляции активности рецептора C-KIT. В случае ТКЛ в отсутствие мутации гена С-KIT данная терапия более успешна. Но при наличии мутации C-KIT прогноз крайне неблагоприятный, чувствительность к ингибиторам тирозинкиназ, к иматинибу низкая. Так как у больной мутации C-KIT не обнаружено, начата терапия иматинибом в дозе 400 мг/сут.
Через 3 мес терапии самочувствие нормализовалось, кожные изменения и зуд регрессировали, геморрагический синдром не выражен, селезенка сократилась до нормальных размеров, ТК в гемограмме отсутствуют. Активность триптазы в сыворотке остается >20 нг/мл. Таким образом, получено клинико-гематологическое улучшение. Терапия продолжается.
Заключение
МЦ объединяет клинически гетерогенную группу заболеваний, которые характеризуются инфильтрацией опухолевыми ТК органов и тканей.
Диагноз МЦ должен быть установлен на основании критериев ВОЗ (версия 2008 г.), в которых главный диагностический критерий - выявление инфильтрации ткани ТК, а также клинические (B- и С-признаки), иммуногистохимические, иммунофенотипические (аберрантная экспрессия CD25 и CD2) и молекулярные (мутация D816VKIT) характеристики.
Профилактические мероприятия при МЦ направлены на предупреждение воздействия на организм активаторов дегранул?