За последнее время повсеместно увеличилась распространенность дисфункции щитовидной железы (ЩЖ) у больных сахарным диабетом (СД), особенно у больных СД-2-го типа (СД-2) [1-4], превышая популяционные показатели разных стран в 2-6 раз [5-7]. Пока объяснений этого не найдено, хотя установлено, что на фоне даже субклинической патологии ЩЖ сосудистые осложнения СД проявляются раньше и протекают тяжелее [8, 9]. Самым неблагоприятным, но и самым распространенным является сочетание СД-2 с гипотиреозом [10]. В нашей стране не проводились эпидемиологические исследования сочетанной патологии - СД и дисфункции ЩЖ.

Несомненный интерес представляет изучение динамики патологии ЩЖ при СД-2 за последнее десятилетие, поскольку изменилась тактика сахароснижающей терапии при СД-2, появились новые препараты для этой цели, а также больным СД-2 стали пожизненно проводить медикаментозную кардиальную терапию, так что эти пациенты постоянно находятся в условиях вынужденной полипрагмазии. Важно проверить наличие ятрогенного поражения ЩЖ. Недостаточно изучено влияние патологии ЩЖ на формирование потребности в инсулине у больных СД-2. Ранее большое значение в возникновении патологии ЩЖ у больных СД-2 придавали природному дефициту йода и экологическим загрязнителям, вызывающим относительную йодную недостаточность. За последнее десятилетие стала регулярно проводиться массовая и индивидуальная йодная профилактика, изменилась экологическая обстановка в Пермском регионе. До настоящего времени не разработаны рекомендации по лечению сочетанной патологии. Отсутствуют меры профилактики заболеваний ЩЖ у больных СД-2. Решение перечисленных вопросов является важной задачей.

Цель работы - провести сравнительный анализ патологии ЩЖ у больных СД-2 в условиях полипрагмазии за последние 10 лет.

Проверено состояние ЩЖ 10 лет назад у 166 больных СД-2 (1-я группа) и у 101 больного СД-2 в настоящее время (2-я группа). Изучали медицинские документы больных. С помощью анкетирования выявляли отягощенность наследственности по СД, а также по патологии ЩЖ, анамнестические данные по СД и его лечению, заболеваниям ЩЖ и их лечению. Выясняли, какие лекарственные препараты длительно использовались больными ранее. Изучали, был ли у пациентов производственный контакт с химическими веществами, а также особенности экологической ситуации в местах проживания больных, учитывали миграцию пациентов. Всем пациентам проводили углубленное общеклиническое обследование, в том числе пальпаторно оценивали размеры ЩЖ, смещаемость, наличие болезненности, спаянности с окружающими тканями, наличие узлов, их размеры, количество, консистенцию. Проводили ультразвуковое исследование ЩЖ ультразвуковым аппаратом Philips EnVisor C. За норму принимали объем ЩЖ 4,5-18 см³ у женщин и 7,5-25 см³ у мужчин. Эхографически оценивали форму ЩЖ, наличие диффузного или узлового зоба, количество, диаметр узлов в ЩЖ. Учитывали эхографические признаки аутоиммунного тиреоидита (АИТ). Иммуноферментным методом определяли содержание в крови тиреотропного гормона - ТТГ (суперчувствительным методом), свободного трийодтиронина (св.Т3) и тироксина (св.Т4), антител к тиреопероксидазе (АТ-ТПО), выборочно - антител к тиреоглобулину (АТ-ТГ) и тиреоглобулина (ТГ). За норму принимали уровни ТТГ 0,4-4,0 мМЕ/мл, св.Т3 2,5-5,8 нг/мл, св.Т4 0,8-1,9 нг/мл; АТ ТПО <30,0 МЕ/мл, АТ-ТГ <100,0 МЕ/мл, ТГ <55 нг/мл. При уровне ТТГ 4,0-10,0 мМЕ/мл в сочетании с нормальным уровнем св.Т3 и св.Т4 констатировали субклинический гипотиреоз, при ТТГ >10,0 мМЕ/мл - клинический гипотиреоз. По отношению св.Т3/св.Т4 судили о йоддефиците. По показаниям выборочно проводили тонкоигольную пункционную биопсию (ТПБ) ЩЖ.

Полученные результаты подвергали статистической обработке с использованием программы Statistica 6.1. Вычисляли средние величины М, ошибку из репрезентативности (m). Относительные значения выражали в процентах, рассчитывали 95% доверительный интервал. Для выявления связи между исследуемыми параметрами проводили расчеты коэффициента парной корреляции (&rgr;). Достоверность различий оценивали по критерию t Стьюдента.

По клиническим характеристикам обе группы были сопоставимы. Средний возраст больных 1-й группы составил 60±1,0 года, 2-й группы - 61±1,0 года. Давность СД-2 в обеих группах колебалась от 1 года до 35 лет. В обеих группах преобладали женщины: соотношение мужчин и женщин составляло 1:4. У большинства наблюдаемых больных зарегистрирован метаболический синдром: в 1-й группе - у 124, во 2-й - у 84. СД-2 у них сочетался с абдоминальным ожирением и артериальной гипертонией (АГ). Больные без ожирения (12 пациентов в 1-й группе и 8 - во 2-й) тоже страдали АГ. У всех пациентов давность АГ была от 10 до 20 лет. Больные постоянно принимали 1-3 сахароснижающих препарата. Пациентам 1-й группы периодически назначались гипотензивные препараты, главным образом клофелин и производные раувольфии, а позднее ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Больные 2-й группы постоянно принимали 5 лекарственных препаратов и более: кроме сахароснижающих, антигипертензивные разных фармакологических групп (кроме раувольфии и клофелина), статины, β-адреноблокаторы, нитраты и др.

Лечение СД-2 у больных 1-й группы осуществлялось главным образом сахароснижающими сульфаниламидным препаратами (ССП) второго поколения; при большой давности СД-2 многие из них длительно лечились ССП первого поколения (букарбаном). Потребность в инсулине имелась у 44 (26,5%) человек 1-й группы. Бигуанидами лечились 15 пациентов. Все больные 2-й группы получали метформин, из них у 76 была комбинированная терапия (метформин + инсулин или ССП + метформин + инсулин у 31 (30,69%), метформин + ССП второго поколения у 45). Различий по распространенности потребности в инсулине у больных 1-й и 2-й групп нет. Хотя у пациентов 2-й группы инсулинотерапия применялась несколько чаще, но за 10 лет изменились подходы к инсулинотерапии - теперь ее начинают раньше.

У большинства пациентов обеих групп патология ЩЖ являлась случайной находкой: в клинической картине преобладала симптоматика СД и его осложнений. Все жалобы таких больных даже типичные для гипофункции ЩЖ (сухость кожи, запоры, постоянная сонливость, вялость, заторможенность, апатия, зябкость, выпадение волос, отечность лица, языка, снижение памяти и интеллектуальной работоспособности и др.) трактовались и пациентами, и лечащими врачами как проявление СД. Так, у больной Ф. уровень ТТГ достигал 47,5 мМЕ/мл, св.Т4 0,5 нг/мл и имелась клиническая картина микседемы, тем не менее ей несколько лет выставлялся диагноз «СД-2. Диабетическая энцефалопатия». Как правило, патология ЩЖ (диффузный или узловой зоб, АИТ, гипотиреоз) регистрировалась спустя несколько лет после заболевания СД, за исключением 25 человек из 1-й группы и 6 - из 2-й с отягощенной по патологии ЩЖ наследственностью, у которых заболевания ЩЖ предшествовали СД. В таблице представлены данные о характере поражения ЩЖ у обследованных больных.

У некоторых больных имелась сочетанная патология ЩЖ. У 54 (32,5%) больных 1-й группы был ЙЗ, причем преобладала II степень. В настоящее время в условиях проведения массовой и индивидуальной йодной профилактики в Пермском регионе ЙЗ у больных СД-2 выявлен в единичных случаях. Характерная для йоддефицита диспропорция - ⇑св.Т3 и ⇓св.Т4 - найдена у больных 1-й группы: коэффициент Т3/Т4 составил у них 0,020±0,001 (норма 0,013±0,001; р<0,001); при современных методиках исследования уровня в крови св.Т3 и св.Т4 в норме он колеблется в пределах от 2,0 до 2,21. У пациентов 2-й группы этот показатель составил 2,17±0,001, т.е. был в норме. Число больных гипотиреозом, в том числе субклиническим, за 10 лет увеличилось. Так, в 1-й группе субклинический гипотиреоз выявлен у 12 (33,3%) больных, во 2-й группе их стало 24 (52,2%). Если среди больных 1-й группы гипотиреоз обусловлен в равной степени АИТ, дефицитом йода, хирургическими вмешательствами на ЩЖ, то через 10 лет основной причиной гипотиреоза явился АИТ. Диагноз АИТ установлен больным согласно критериям Консенсуса, принятого в 2002 г. [11]. Уровень АТ-ТПО превышал 1300 МЕ/мл при норме ≤30,0 МЕ/мл. Преобладал атрофический вариант АИТ. Частота гипотиреоза в обеих группах четко коррелировала с давностью СД-2 (&rgr;=+0,67). Так, у больных 1-й группы распространенность патологии ЩЖ при давности СД-2 менее 5 лет и более 5 лет составила соответственно у 21,92±4,84 и 47,17±6,86% (р<0,001), у больных 2-й группы - 20,2±2,0 и 47,9±4,65% (р<0,001). У больных, получающих ССП, АИТ и гипотиреоз встречались достоверно чаще, чем при лечении бигуанидами или при комбинированной терапии бигуанидами и инсулином (см. рисунок).

Струмогенный эффект ССП описан давно [12], тем не менее нельзя только этим объяснить возросшую частоту патологии ЩЖ в настоящее время. Очевидно, патология ЩЖ у больных СД-2 является многофакторной. Важно отметить, что в последние годы выявлено антиструмогенное действие метформина [13] (им лечили 100% больных 2-й группы). Длительный прием антигипертензивных препаратов антитиреоидного действия, безусловно, мог способствовать возникновению патологии ЩЖ, или эти препараты ее усугубляли: у больных 1-й группы - это раувольфия, симпатолитики, неселективные β-адреноблока­торы и др., у больных 2-й группы - β-адреноблокаторы, амиодарон и статины. Хотя влияние амиодарона на тиреоидную систему достаточно хорошо изучено, в доступной литературе мы не нашли работ, посвященных особенностям его действия на ЩЖ у больных СД-2. Из 12 пациентов, получавших амиодарон в связи с пароксизмами фибрилляции предсердий, у всех проявился АИТ и клинический гипотиреоз, тиреотоксикоза не было ни у одного пациента.

Недавно обнаружено свойство статинов вызывать гипотиреоз [14]. Поскольку атерогенная дислипидемия (преимущественно II тип) обнаружена у всех без исключения больных обеих групп, им рекомендованы статины. Лечение статинами разных фармакологических групп получали 68 больных 1-й группы и 63 2-й группы. Однако гиполипидемическая терапия была эпизодической у большинства наблюдаемых больных. Поэтому наши данные не могут подтвердить высказанное предположение А. Moura Neto и соавт. [14] о статинах как причине гипотиреоза. Из 117 больных 1-й группы, получавших длительное время гипотензивные препараты, ЙЗ выявлен у 42 (35,9%), узловой зоб - у 31 (26,5%), АИТ - у 37 (31,6%), гипотиреоз - у 30 (25,6%); соответственно из 49 пациентов, не лечившихся антигипертензивными средствами, - у 14 (28,57%), 10 (20,4%), 4 (8,16%) и 6 (12,2%). Следовательно, АИТ и гипотиреоз встретились достоверно чаще (р<0,001) при указании в анамнезе на гипотензивную терапию. Подобный расчет у больных 2-й группы произвести не удалось из-за полипрагмазии у всех пациентов. Несмотря на то что антитиреоидный эффект современных антигипертензивных препаратов менее выражен, полностью исключить ятрогенный генез АИТ и гипотиреоза у этих больных не представляется возможным. Независимо от лекарственной терапии у больных СД-2, страдающих ожирением, гипотиреоз возникал раньше и протекал тяжелее.

Узловой зоб выявлялся главным образом эхографически, особенно у больных 2-й группы, у которых в основном имелись непальпируемые узловые образования в ЩЖ. ТПБ, проведенная у 50% больных обеих групп с узловым зобом, показала, что ткань узлов представлена фолликулярными клетками, у ряда больных обнаружены коллоидные кисты. Малигнизация отсутствовала даже при большой давности узлового зоба (>5 лет). Нельзя исключить онкозащитное действие метформина [13], которым лечились большинство больных с узловым зобом, но при этом у больных чаще наблюдался гипотиреоз, преимущественно субклинический.

Многие авторы считают, что тиреоидная недостаточность ускоряет темп прогрессирования микроангиопатий [15-17]. Наши предварительные данные подтверждают такое мнение, но требуется продолжить наблюдения. По предварительным данным, у обследованных 28 больных СД-2 в сочетании с гипотиреозом микроангиопатии выявлены во всех случаях без исключения, причем поражались одновременно все органы-мишени (почки, глаза и т.д.). У 28 больных СД-2 без гипотиреоза (обследованы сплошным методом) только у 10 выявлена непролиферативная ретинопатия.

L-тироксин относят к контринсулярным препаратам [18]. Однако адекватная терапия тиреоидной недостаточности улучшала компенсацию углеводного обмена у всех без исключения больных гипотиреозом. Известно, что контринсулярные свойства L-тироксина проявляются только при избыточном его синтезе ЩЖ или введении в превышающей дозировке. В случае адекватной заместительной терапии левотироксин такими свойствами не обладает.

Хотя во всем мире патология ЩЖ у больных СД встречается чаще, чем в популяции разных стран, нет ответа на вопрос, почему это происходит, а значит не разработаны меры профилактики. В 2011 г. на конгрессе Американской ассоциации клинических эндокринологов (представлено N. Melville) обсуждался вопрос о введении скрининга по выявлению патологии ЩЖ у больных СД, поскольку присоединение к СД гипотиреоза существенно увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений. Несвоевременность распознавания патологии ЩЖ, особенно у пожилых, диктует необходимость введения ежегодной проверки функции ЩЖ и уровня антитиреоидных антител в крови у больных СД, скрининга для всех больных СД [19]. Предложение о скрининге функции ЩЖ получило одобрение всех участников конгресса. В нашей стране эта проблема пока не обсуждалась.

За истекшие 10 лет у больных СД-2 стал существенно реже встречаться ЙЗ, но возросла частота гипотиреоза. Нередко диагностика гипотиреоза у больных СД-2 несвоевременна, поскольку СД-2 маскирует клинические признаки патологии ЩЖ. При диспансерном наблюдении за больными СД-2 необходимо систематически контролировать у них функцию ЩЖ и своевременно начинать заместительную терапию L-тироксином. Требуется дальнейшее изучение проблемы влияния тиреоидной недостаточности на атерогенез и сосудистые осложнения СД-2.