Рекомендации экспертов Европейского общества по артериальной гипертонии (АГ) версии 2013 г. [1] разрабатывались в ситуации, когда большинство больных АГ в экономически развитых странах так или иначе получали антигипертензивные препараты (АГП). Более того, практически никто из клиницистов не оспаривает необходимости достижения и поддержания целевых уровней артериального давления (АД), хотя их значение в отдельных группах больных (например, при хронической болезни почек - ХБП поздних стадий, у пожилых, при наличии сосудисто-мозговой болезни), как и предпочтительный темп его достижения, остаются предметом дискуссий. Их интенсивность всегда нарастает по мере увеличения продолжительности периода, прошедшего с момента выхода очередной версии экспертных рекомендаций, что неизбежно сопряжено с публикацией результатов клинических исследований, но чаще - систематизированных обзоров и метаанализов, которые ставят под определенное сомнение необходимость чрезмерно жесткого подхода к снижению АД.

Отражающаяся в обновленных версиях экспертных рекомендаций динамика подходов к диагностике и лечению АГ, как правило, не носит радикального характера. Более того, не меняется и сам подход к диагностике АГ, предполагающий соблюдение определенных правил, к так называемому офисному измерению АД, обучению пациентов самоконтролю АД и конкретизации показаний к автоматическому суточному мониторированию АД, предпочтительно амбулаторному. Неизменным остается и подход к выявлению поражений органов-мишеней, который декларирован в начале 2000-х годов: приоритет отдается обнаруживаемым с помощью лабораторных или инструментальных диагностических методов доклиническим состояниям (атеросклеротическое поражение сонных артерий, гипертрофия левого желудочка - ГЛЖ, альбуминурия); число этих состояний постепенно расширяется за счет накопления новых клинико-эпидемиологических данных.

Терапевтические стратегии, отражаемые в экспертных рекомендациях, как правило, претерпевают существенно большие изменения при подготовке каждой очередной версии рекомендаций. Так, со второй половины 2000-х годов заметно утратили позиции АГП первого ряда β-адреноблокаторы (БАБ) [2]. Это во многом связано с публикацией результатов ряда клинических исследований, в которых БАБ демонстрировали негативные метаболические влияния, прежде всего способствуя увеличению вероятности сахарного диабета (СД) у представителей групп пациентов с АГ высокого/очень высокого риска. Необходимо, тем не менее, подчеркнуть, что эти данные получены при применении БАБ с недостаточным уровнем кардиоселективности (например, атенолола) и, как правило, в комбинации с тиазидными диуретиками. Тем не менее те же клинические исследования, результаты которых «опорочили» БАБ (например, хорошо известное исследование ASCOT-BPLA [3]), четко позиционировали другой, ставший основополагающим, принцип антигипертензивной терапии (АГТ): большинству пациентов уже в начале лечения необходима комбинированная АГТ, в то время как монотерапия с доведением дозы одного используемого препарата до максимальной признана заведомо нецелесообразной в связи с тем, что при этом не приходится рассчитывать на большее снижение АД, однако частота и выраженность нежелательных явлений нередко возрастают. В настоящее время комбинированная АГТ стала действительно стандартной, а необходимость ее применения уже в начале лечения АГ высокого/очень высокого риска не вызывает сомнения.

В рекомендациях Европейского общества по АГ версии 2013 г. [1] принципы диагностики АГ и определение поражения органов-мишеней не изменились. Целевые уровни АД стали менее жесткими (140/90 мм рт.ст.), чем декларировавшиеся ранее, при этом господствовавший ранее принцип «чем ниже достигнутое АД, тем лучше для долгосрочного прогноза» ушел в прошлое. Обозначены конкретные группы пациентов, пользу которым может принести снижение систолического АД (САД) менее 140 мм рт.ст.: больные с низким или умеренным риском развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО), страдающие СД, перенесшие мозговой инсульт или транзиторную ишемическую атаку, имеющие ишемическую болезнь сердца или ХБП любого происхождения.

У пожилых пациентов моложе 80 лет с исходным САД >160 мм рт.ст. признана обоснованность достижения целевого САД в пределах 150-140 мм рт.ст. Впервые в рекомендациях конкретно названа переносимость в качестве одного из критериев правильности выбора достигнутого уровня целевого АД у пожилого больного.

В группе старше 80 лет с САД >160 мм рт.ст. в качестве целевого уровня САД также приведен диапазон 140-150 мм рт.ст., при условии, что его достижение позволяет сохранить удовлетворительное самочувствие и ментальный статус пациента.

В отношении целевого диастолического АД (ДАД) подход экспертов оказался еще более универсальным: большинству больных рекомендовано добиваться его уровня менее 90 мм рт.ст., исключение составили пациенты с СД (<85 мм рт.ст.). Подчеркнуто, что диапазон ДАД от 80 до 85 мм рт.ст. является наиболее безопасным и хорошо переносимым.

Сам по себе приоритет комбинированной АГТ уже в начале лечения у большинства больных АГ предполагался и предыдущими версиями рекомендаций Европейского общества АГ и Российского медицинского общества по АГ [4]. Тем не менее версия 2013 г. отличается рядом изменений, которые могут претендовать на статус принципиально новых. Прежде всего число комбинаций АГП, которые могут считаться приоритетными (в хорошо известной схеме-многоугольнике их обозначили сплошными зелеными линиями), ограничилось сочетанием ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) с тиазидным диуретиком, блокатора рецепторов ангиотензина II c тиазидным диуретиком, каждого из названных блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы с антагонистом кальция, а также редко применяющейся в клинической практике комбинации антагониста кальция с тиазидным диуретиком. В основу выбора комбинации АГП положен принцип оценки степени изученности ее эффективности в контролируемых клинических исследованиях. Следует подчеркнуть, что ориентация врача на постоянный анализ данных, полученных с помощью методов доказательной медицины, при выборе терапевтической тактики у конкретного больного следует считать еще одной важной особенностью рекомендаций Европейского общества АГ версии 2013 г. Понятно, что не все клиницисты в равной степени готовы к ежедневному экстраполированию результатов контролируемых клинических исследований на практику ведения обращающихся к ним пациентов - для этого необходимы как минимум ориентация в их структуре и знакомство с большинством их результатов. В связи с этим каждая из приведенных в рекомендациях схем АГТ для удобства принятия решения охарактеризована с позиций уровня доказательности.

Ключевым изменением в стратегии АГТ в рекомендациях Европейского общества АГ версии 2013 г. можно считать в первую очередь декларированную возможность перехода с одной двухкомпонентной комбинации АГП на другую (а не добавление третьего препарата, которое рекомендовано только после того, как минимум 2 полнодозовые комбинации оказались неэффективными). Более того, в настоящее время считается возможным также переход на полнодозовую комбинацию АГП при неэффективности монотерапии в максимальной дозе.

Комбинация ингибитора АПФ с тиазидным диуретиком считается в настоящее время одной из эталонных прежде всего потому, что ее применяли в контролируемых клинических исследованиях с «жесткими конечными точками», непосредственно характеризующими возможные неблагоприятные исходы у пациентов с АГ и, следовательно, эффективность комбинации в их предупреждении. Так, по результатам исследования PROGRESS [5] комбинация периндоприла с индапамидом стала первой из комбинаций АГП, достоверно уменьшавших вероятность повторного мозгового инсульта/транзиторной ишемической атаки. Применение свободной комбинации периндоприла с индапамидом в течение 4 лет сопровождалось снижением АД в среднем на 9/4 мм рт.ст. и уменьшением риска повторного острого нарушения мозгового кровообращения более чем на 25%. Использование комбинации периндоприла с индапамидом позволило снизить риск повторного мозгового инсульта на 26% у больных, перенесших ишемический инсульт, и на 49% у перенесших геморрагический инсульт [6]. Кроме того, комбинация периндоприла с индапамидом замедляла темп прогрессирования сосудистой деменции [7].

В течение 2000-х годов с успехом проведено несколько контролируемых клинических исследований, результаты которых в дальнейшем стали базой для внедрения в практику лечения больных АГ, особенно из группы высокого/очень высокого риска, полнодозовой комбинации периндоприла с индапамидом. Исследование OPTIMAX включало 17 938 больных АГ, разделенных на 3 группы, в 1-й из которых комбинацию периндоприла с индапамидом применяли у исходно не леченных больных, во 2-й - после отмены препаратов, оказавшихся малоэффективными, в 3-й - включали в проводимую терапию при недостаточном снижении АД. Средний возраст пациентов, включенных в исследование, составлял 62 года, исходные уровни АД - 162,3/93,6 мм рт.ст. Прием периндоприла в комбинации с индапамидом продолжительностью от 3 до 6 мес приводил к снижению САД в среднем на 22,8 мм рт.ст., ДАД на 12,4 мм рт.ст. Нормализация АД достигнута у 69,6% представителей 1-й группы, у 67,4%, кому комбинацией периндоприла с индапамидом заменены другие АГП, и у 67,5%, кому указанное сочетание препаратов добавили к проводимой АГТ [8]. Результаты исследования OPTIMAX, таким образом, можно расценивать как аргумент в пользу рассмотрения комбинации периндоприла с индапамидом в качестве универсальной для лечения АГ, как начального, так и в ситуации, когда предшествующие схемы АГТ оказались недостаточно эффективными.

По данным ряда клинических исследований, комбинация периндоприла с индапамидом оказалась эффективной в замедлении поражения органов-мишеней даже тогда, когда эти препараты применяли не в полной дозе. Исследование PICXEL специально посвящено сравнению эффективности комбинации периндоприла с индапамидом (2 мг + 0,625 мг) и эналаприла у больных АГ с ГЛЖ. В исследование вошли 556 пациентов, продолжительность наблюдения у них составила не менее 12 мес [9]. Большее снижение САД и ДАД достигнуто у пациентов, получавших комбинацию периндоприла с индапамидом. Эта комбинация, как и эналаприл, обусловила достоверное снижение индекса массы миокарда левого желудочка. Тем не менее различие в динамике этого параметра оказалось в пользу тех, кто получал комбинацию периндоприла с индапамидом: очевидно, данная комбинация способствовала регрессу ГЛЖ в большей степени, чем монотерапия эналаприлом.

Другим проектом, в котором удалось показать органопротективные свойства комбинации периндоприла с индапамидом, стало исследование PREMIER [10]. В нем 481 пациент с АГ, СД 2-го типа (СД-2) и микроальбуминурией были рандомизированы в группу приема периндоприла в комбинации с индапамидом (2 мг + 0,625 мг) или эналаприлом (10 мг/сут). После 12 нед лечения допускалось увеличение доз АГП (до 8 мг + 2,5 мг комбинации периндоприла с индапамидом и 40 мг эналаприла). Применение комбинации периндоприла с индапамидом сопровождалось достоверно большим, чем при приеме эналаприла, снижением АД, в том числе САД. Способность комбинации периндоприла с индапамидом тормозить прогрессирование поражения органов-мишеней подтверждалось существенно большим снижением альбуминурии (на 42% по сравнению с принимавшими эналаприл).

Этапным в обосновании органопротективных свойств комбинации периндоприла с индапамидом стало исследование ADVANCE [11], в определенной степени ставшее логическим продолжением исследования PREMIER (в него включали больных СД-2, уже получавших АГТ), но, безусловно, радикально превосходившим его по масштабам (более 11 тыс. включенных пациентов). В исследовании ADVANCE комбинация периндоприла с индапамидом обеспечивала достоверное снижение риска развития осложнений СД-2 почти на 10%. Это означает, что такие осложнения удается предупредить благодаря применению данной комбинации препаратов в течение 5 лет у 1 из 66 подобных пациентов. Благодаря использованию периндоприла с индапамидом удалось добиться достоверного по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, уменьшения вероятности смерти, в том числе от ССО. Преимущество комбинации периндоприла с индапамидом перед другими схемами АГТ оказалось особенно демонстративным при оценке влияния этих препаратов на течение диабетической нефропатии. Риск развития всех вариантов диабетического поражения почек снизился на 21% (p<0,0001) по сравнению с таковым у пациентов, относившихся к контрольной группе; на ту же величину уменьшилась вероятность возникновения микроальбуминурии (p<0,0001). Специально предпринятый в дальнейшем анализ эффективности комбинации периндоприла с индапамидом в зависимости от скорости клубочковой фильтрации в исследовании ADVANCE [12] выявил, что при ХБП III и последующих стадий (расчетная скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м²) сила положительного влияния этой комбинации на сердечно-сосудистый прогноз как минимум удваивается. Благодаря комбинации периндоприла с индапамидом в группе пациентов (n=2033, т.е. примерно каждый 5-й больной из включенных в исследование) с ХБП III и последующих стадий в течение 5 лет удается предотвратить 12 осложнений на 1000 пациентов, в то время как в группе с сохранной фильтрационной функцией почек - 6 осложнений на 1000 пациентов.

Очевидно, что анализ результатов исследования ADVANCE существенно обогатил практику ведения больных АГ из группы высокого и очень высокого риска. Тем не менее комбинация периндоприла с индапамидом как претендующая на роль универсальной уже в начале АГТ продолжала эволюционировать: так, на смену периндоприлу в дозе 4 и 8 мг/сут пришел периндоприла аргинин в дозе 5 и 10 мг/сут. Периндоприла аргинин целенаправленно изучали в контролируемых клинических исследованиях, продемонстрировавших его эффективность и безопасность. Проведенное в первичном амбулаторном звене здравоохранения (именно на этом этапе качество лечения АГ, как правило, оказывается наиболее далеким от идеального) исследование PREFER [13] посвящено оценке эффективности и безопасности периндоприла аргинина в дозе 5-10 мг/сут у 824 пациентов (средний возраст 60,3±9,8 года), исходно не отвечавших на другие ингибиторы АПФ. В течение первых 3 мес периндоприла аргинин назначали в дозе 5 мг/сут; в дальнейшем дозу удваивали до 10 мг/сут. Другие изменения в АГТ не допускались. Замена других ингибиторов АПФ периндоприлом аргинина позволила достичь достоверного снижения САД на 26,2 мм рт.ст. (p<0,001), ДАД на 12,6 мм рт.ст. (p<0,001). Кроме того, констатировано снижение пульсового АД в среднем на 13,6 мм рт.ст.; степень его снижения была максимальной у пациентов, которые максимально в этом нуждались (изолированная систолическая АГ, возраст >70 лет). У этих пациентов контроль АД достигнут в 48,1% случаев; эффективность периндоприла аргинина не зависела от исходной выраженности АГ и числа сопутствующих факторов риска развития ССО.

Первыми экспертными рекомендациями, в которых стратегия увеличения дозы ингибитора АПФ и тиазидоподобного диуретика до максимальной, стали британские рекомендации [14], как известно, характеризующиеся одним из наиболее жестких подходов к анализу обосновывающей ту или иную терапевтическую стратегию доказательной базы. В настоящее время доступна фиксированная комбинация периндоприла аргинина с индапамидом в полных (10/2,5 мг) дозах (нолипрел А Би-форте), эффективность которой целенаправленно изучалась в исследовании FALCO-FORTE [15]. В нем участвовали 2237 пациентов с АД >140/90 мм рт.ст. или с АД >130/85 мм рт.ст. и более 3 факторов риска, которым назначалась комбинация периндоприла с индапамидом в дозе 2,5/0,625 или 5/2,5 мг/сут; в течение 3 мес лечения допускалось увеличение дозы до 10/2,5 мг/сут. Из числа включенных в исследование FALCO-FORTE 69% пациентов ранее получали другие АГП, оказавшиеся неэффективными, 4,6% не переносили предыдущие терапевтические схемы, а у 26,8% АГ выявлена впервые. У 52,6% больных имелась АГ, относившаяся к категории высокого или очень высокого риска развития ССО (так, у 24,3% имелось 2, а у 21,9% - 3 сопутствующих фактора риска развития ССО). Спустя 3 мес с момента лечения у 81,7% пациентов достигнуто целевое АД. Динамика АД была отчетливой и выраженность ее не зависела от наличия СД (у 19,2% больных), метаболического синдрома (у 32,7%), а также ГЛЖ (у 31,6%). Степень снижения АД нарастала по мере увеличения дозы препаратов: так, у получавших периндоприл аргинин/индапамид в дозе 2,5/0,625 мг/сут САД снизилось в среднем на 21,5±11,5 мм рт.ст., а у получавших периндоприл аргинин/индапамид в дозе 10/2,5 мг/сут - на 29,7±14,5 мм рт.ст. АГТ с помощью комбинации периндоприла аргинина с индапамидом позволила достичь также отчетливого улучшения качества жизни (КЖ) больных. Результаты исследования FALCO-FORTE позволяют сделать вывод, что, комбинация периндоприла аргинина с индапамидом в полных дозах высокоэффективна в снижении АД у больных АГ из группы высокого риска.

В отечественном клиническом исследовании ФОРТИССИМО [16] комбинация периндоприла аргинина с индапамидом в полных дозах применена более чем у 2000 пациентов с АГ, у которых контроль АД не достигнут при применение комбинации ингибитора АПФ или блокатора рецепторов ангиотензина II c гидрохлортиазидом. После отмены исходной терапии всем пациентам назначали полнодозовую фиксированную комбинацию периндоприла аргинина с индапамидом (10/2,5 мг); оценивали динамику АД, биохимических показателей, СОЭ, а также КЖ. Более чем у 80% пациентов имелись признаки поражения органов-мишеней (чаще всего ГЛЖ), более чем у 60% отмечалось ожирение, почти у 50% - гиперхолестеринемия, более чем 20% курили, почти 15% страдали СД-2. Отчетливое снижение АД достигнуто уже после первых 2 нед терапии, а к завершению 12-й недели лечения у 83,6% пациентов констатировано целевое АД. Нежелательной динамики биохимических показателей крови не отмечено. Переносимость фиксированной комбинации периндоприла аргинина с индапамидом в полных дозах (10/2,5 мг) была хорошей, и к концу лечения констатирована достоверная положительная динамика КЖ пациентов.

В марте 2014 г. опубликованы результаты обсервационного исследования PICASSO [17]. В нем 9257 больных АГ, у которых предшествующая АГТ оказалась неэффективной, переведены на прием фиксированной комбинации периндоприла аргинина (10 мг) с индапамидом (2,5 мг). Анализ эффективности данной комбинации в группе почти из 2800 больных СД показал, что спустя 12 нед лечения фиксированная полнодозовая комбинация периндоприла аргинина с индапамида (нолипрел А би-форте) обусловливает достоверное снижение АД (–27,0±14,8/–12,7±9,8 мм рт.ст.; p<0,001), в том числе при 2-й (–29,2±10,9/–13,3±8,7 мм рт.ст.) и 3-й (–45,1±15,4/–21,5±11,2 мм рт.ст.) степени АГ. Степень снижения АД, достигнутая в подгруппах, исходно получавших комбинацию ингибитора АПФ или блокатора рецепторов ангиотензина II c гидрохлортиазидом, была практически одинаковой. Одновременно отмечена положительная динамика некоторых лабораторных показателей. Исследование PICASSO, как и отечественная программа ФОРТИССИМО, подтверждает приоритетное значение фиксированной комбинации периндоприла аргинина с индапамидом в полных дозах (10 мг/2,5 мг) в лечении больных АГ из группы высокого/очень высокого риска. При этом она может быть использована как альтернатива ранее применявшимся терапевтическим стратегиям, оказавшимся неэффективными, так и уже в начале лечения.

Очевидно, что в обозримом будущем в арсенале клинициста не появится радикально новых классов АГП с радикально новым механизмом действия. В связи с этим рациональное обоснование и максимально широкое использование терапевтических стратегий, базирующихся на комбинациях существующих лекарственных средств, приобретает первостепенное значение. С этой точки зрения в рекомендациях Европейского общества АГ версии 2013 г. наиболее важным принципиальным изменением можно считать возможность перехода на полнодозовые комбинации при неэффективности монотерапии, а также впервые предложенную стратегию замены одной двухкомпонентной комбинации на другую - этап, обязательно предшествующий добавлению третьего АГП. В настоящее время в распоряжении врача имеются высокоэффективные полнодозовые фиксированные комбинации АГП, позволяющие в полной мере реализовывать указанные положения экспертных рекомендаций.