ауто-ТСКК — трансплантация аутологичных стволовых клеток крови

БПВ — «беспрогрессивная» выживаемость

БРВ — безрецидивная выживаемость

БСВ — «бессобытийная» выживаемость

ВД-ХТ — высокодозная химиотерапия

ДВККЛ — диффузная В-крупноклеточная лимфома

МПИ — Международный прогностический индекс

НХЛ — неходжкинская лимфома

ОВ — общая выживаемость

ОО — общий ответ

ПХТ — полихимиотерапия

СКК — стволовые клетки крови

Диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВККЛ) — наиболее часто встречающийся тип неходжкинских лимфом (НХЛ), который составляет 30—40% среди НХЛ [1, 2]. Ежегодно в России диагностируется около 2500 новых случаев ДВККЛ [3].

ДВККЛ представляет собой гетерогенную группу заболеваний, которые при схожих морфологических особенностях имеют различные клинические, иммуногистохимические, цитогенетические, молекулярные признаки и ответ на терапию, что отражено в классификации Всемирной организации здравоохранения (2008) [1, 2]. Становится понятным, что традиционно применяемая терапия по схеме CHOP и R-CHOP, позволяющая вылечить лишь 50% больных, не может служить универсальным стандартом. С целью повышения эффективности продолжается разработка дифференцированной терапии ДВККЛ, учитывающей индивидуальные молекулярно-генетические особенности опухоли.

С появлением ритуксимаба возникла новая эра в терапии ДВККЛ. Перспективные исследования по разработке новых, так называемых таргетных препаратов, также дают надежду на повышение эффективности терапии ДВККЛ в будущем. В настоящее время доказано, что повышение эффективности, особенно в прогностически неблагоприятной группе ДВККЛ, можно достичь лишь при интенсификации терапии.

С учетом революционных открытий в диагностике и терапии пересматриваются показания и уточняется место высокодозной химиотерапии (ВД-ХТ) при ДВККЛ. Традиционно применяемая ВД-ХТ при рецидивах ДВККЛ теперь находит свое место в первой линии терапии.

В данном обзоре мы попытаемся отразить эволюцию и ожидаемые перспективы ВД-ХТ при ДВККЛ.

Трансплантация аутологичных стволовых клеток крови (ауто-ТСКК) в схеме лечения больных с рецидивами ДВККЛ. Основной проблемой при лечении ДВККЛ остается большое число рецидивов. У пациентов моложе 60 лет без факторов неблагоприятного прогноза, по данным Международного прогностического индекса (МПИ), ожидаемая частота рецидивов после стандартной терапии ДВККЛ составляет 10% [4]. При наличии хотя бы одного из факторов неблагоприятного прогноза частота рецидивов колеблется от 20 до 30% в зависимости от интенсивности индукционной терапии [5]. У пациентов с 2 или 3 факторами неблагоприятного прогноза (т.е. с высоким и средневысоким МПИ) частота рецидивов достигает 70% при стандартной полихимиотерапии (ПХТ).

Роль ауто-ТСКК в лечении больных с химиочувствительными рецидивами ДВККЛ определена более 15 лет назад. Еще в 1995 г. Т. Philip и другие исследователи группы PARMA провели проспективное рандомизированное многоцентровое исследование по включению ауто-ТСКК в схему терапии спасения. В исследование были включены 215 пациентов, получавших лечение с 1987 по 1994 г. Пациенты рандомизированы на 2 группы: в 1-й группе пациенты получили 4 платинсодержащих курса (DHAP) с последующей лучевой терапией, а во 2-й — после 2 курсов DHAP проводилась лучевая терапия с последующей ауто-ТСКК. Кондиционирование проводилось в режиме BEAC. В 1-й группе общий ответ (ОО) на терапию получен у 44% пациентов, а во 2-й — у 84%. Пятилетняя «бессобытийная» выживаемость (БСВ) составила в 1-й группе 12%, во 2-й — 46%. Общая выживаемость (ОВ) в группе химиотерапии достигала 32%, а в группе с ауто-ТСКК — 53% [6]. Основываясь на результатах этого исследования, ауто-ТСКК, признали стандартом лечения больных с рецидивами ДВККЛ [7].

Появление ритуксимаба изменило прогноз ДВККЛ, а включение его в схему ВД-ХТ рецидивных и рефрактерных форм привело к повышению ОВ и безрецидивной выживаемости (БРВ) [8—13] (табл. 1).

Исследовательская группа CORAL в 2010 г. (C. Gisselbrecht и соавт. [15]) опубликовала результаты многоцентрового рандомизированного проспективного исследования, в котором сравнивалась эффективность двух различных индукционных режимов ПХТ, R-ICE и R-DHAP. В исследование включено 396 пациентов, у которых диагностирована ДВККЛ в первом рецидиве или с рефрактерным течением после первой линии терапии. Пациенты были рандомизированы на 2 группы: в одной проводились курсы R-ICE (n=202), а в другой — R-DHAP (n=194). ОО составил 63%, полная ремиссия достигнута у 38% пациентов. Различия между ОО на терапию после 3 курсов ПХТ R-ICE и R-DHAP не получены (63,5% против 62,8%) [11]. При этом выделены и другие факторы, которые повлияли на эффективность терапии спасения. Отмечено, что у пациентов с ранним рецидивом или рефрактерностью к первой линии терапии 3-летняя БСВ была не более 20%. У больных с высоким по МПИ риском 3-летняя БСВ составила только 18%. Негативно отразилось и назначение в первой линии терапии ритуксимаба (3-летняя БСВ 21%) [11]. Анализ исследования CORAL также показал, что у 37% пациентов не получено ответа на индукционную терапию, ауто-ТСКК им не проводилась, а 3-летняя ОВ не превысила 12%. В группе пациентов, ответивших на индукционные курсы и получивших ауто-ТСКК, 3-летняя БСВ составила 53%. Все это свидетельствует о низкой эффективности даже ВД-ХТ рецидивов и рефрактерных форм ДВККЛ.

В исследовании Bio-CORAL, результаты которого опубликованы в 2011 г. C. Thieblemont и соавт. [16], выполнялись иммуногистохимические исследования с целью определения молекулярного типа ДВККЛ по алгоритму Hans и FISH-исследования генов C-MYC, BCL2, BCL6 у пациентов с рецидивом/рефрактерной ДВККЛ. Были выделены критерии, которые достоверно повлияли на ответ при терапии спасения. В группе больных с молекулярным типом GCB (germinal center B-cell like type) ДВККЛ, который характеризуется экспрессией антигенов, характерных для В-клеток зародышевого центра, ОВ и БСВ превышала таковую у больных с типом non-GCB. Другим прогностически достоверным критерием неблагоприятного прогноза оказалось выявление реаранжировки гена C-MYC, как одного, так и в сочетании с BCL2 и/или BCL6. У этих больных 4-летняя БСВ и ОВ составили только 18 и 42% соответственно [11, 16].

Аналогичные исследования были продолжены, и основной их целью являлась разработка наиболее эффективных программ предтрансплантационного лечения. По данным NCCN, для индукции при терапии спасения перед ауто-ТСКК рекомендовано применять платинсодержащие курсы ПХТ c ритуксимабом: DHAP (дексаметазон, цисплатин, цитозар), ESHAP (этопозид, метилпреднизолон, цитозар, цисплатин), GDP (гемцитабин, дексаметазон, цисплатин), GemOx (гемцитабин, оксалиплатин), ICE (ифосфамид, карбоплатин, этопозид) или курс MINE (месна, ифосфамид, митоксантрон, этопозид) [7]. Имеющиеся исследования в настоящее время не показали существенных различий между ними [8—13].

С появлением новых, так называемых таргетных препаратов, поиск эффективных предтрансплантационных режимов ПХТ продолжается. Несколько клинических исследований находятся в фазе I/II; в них исследуется, например, применение новых моноклональных антител (анти-CD22) c режимом R-Gem-Ox или применение леналидомида в сочетании с R-DHAP [17].

Еще одной возможностью повысить эффективность терапии спасения является выбор оптимального режима кондиционирования перед ауто-ТСКК. В настоящее время «золотым стандартом» является курс BEAM (кармустин, этопозид, цитозар, мельфалан). Изучали и другие режимы кондиционирования с целью повышения эффективности и уменьшения токсичности ПХТ. Режим BuCyE (бусульфан, циклофосфамид, этопозид) оказывал более выраженное токсическое действие, чем BEAM, а различия по эффективности не получены [18]. Радиоиммунотерапия в России не применяется, но активно изучается ее эффективность в других странах, и уже опубликованы результаты некоторых исследований [19—21]. Так, при применении I131 тоситумомаба c курсом BEAM по сравнению с BEAM не выявлено различий в недавно проведенном проспективном рандомизированном исследовании [19]. Добавление Y⁹⁰ ибритумомаба тиуксетена(Z) к BEAM оказалось высоко эффективным в этой схеме. В исследование включены 43 пациента с рецидивом или рефрактерным течением после первой линии терапии. Пациенты рандомизированы на группы, в которых кондиционирование перед ауто-ТСКК выполнялось в режимах Z-BEAM (n=22) и BEAM (n=21). Двухлетняя ОВ при кондиционировании с применением радиоиммунотерапии и без нее составила 91 и 62% соответственно, а «беспрогрессивная» выживаемость (БПВ) — 59 и 37% соответственно [20, 21]. Таким образом, в настоящее время оптимальными режимами кондиционирования являются Z-BEAM и BEAM. Токсичность, полученная при проведении тотального облучение тела, не позволяет широко применять ее в терапии ДВККЛ [22].

Не доказана эффективность поддерживающей терапии ритуксимабом после ауто-ТСКК. По данным исследовательской группы CORAL, поддерживающая терапия ритуксимабом каждые 2 мес в течение 1 года не увеличивает выживаемость пациентов [23]. В настоящее время проводятся исследования по применению других «таргетных» препаратов в виде поддерживающей терапии, таких как ибрутиниб [24], инотузумаб озогамицина [25], анти-PD1, CT-011 [26], вориностат [27].

К настоящему времени не определена тактика лечения больных ДВККЛ с химиорезистентными рецидивами и прогрессиями, у которых 2-летняя ОВ не превышает 10% [28]. Рассматривается несколько возможных подходов к терапии: ВД-ХТ и аллогенная трансплантация костного мозга, применение новых «таргетных» препаратов (ингибитор брутоновых тирозинкиназ, ингибиторы mTOR, новые поколения ингибиторов протеасом и моноклональных антител) [29]. Попытки использовать ВД-ХТ с трансплантацией аллогенных стволовых клеток крови (СКК) в подгруппе резистентных больных были также малоуспешны.

В небольшом исследовании 14 больных (13 с ДВККЛ), резистентных к стандартной химиотерапии или имеющие множественные рецидивы, получили курсы ВД-ХТ с трансплантацией СКК от совместимых родственных доноров. Ранняя летальность достигла 50%, а 2-летняя ОВ и выживаемость без опухоли составили 21 и 0% соответственно [30].

Кроме того, не разработана эффективная терапия спасения для пациентов старше 60 лет. Вероятно, для этой группы пациентов являются перспективными разработка и применение «таргетных» препаратов, которые обладают меньшей токсичностью и большей эффективностью, чем стандартные схемы терапии спасения. В нескольких ретроспективных исследованиях проанализированы результаты ауто-ТСКК при рецидиве у пожилых пациентов с агрессивными лимфомами. Сотрудники Международного научного центра трансплантации костного мозга (CIBMTR) провели многоцентровое исследование и сделали вывод, что возраст не должен служить противопоказанием к ауто-ТСКК в отсутствие других критериев, несмотря на то что результаты в группе пожилых были значительно хуже [31, 32]. В исследование включены 803 пациента старше 55 лет, которым проведена трансплантация гемопоэтических СКК в 176 центрах 10 разных стран в 1990—2000 г. Результаты сравнили с результатами лечения пациентов моложе 55 лет (n=1949). В группе пожилых пациентов результаты были хуже: летальность, связанная с трансплантацией, была выше в 1,86 раза, а ОВ и БРВ ниже в 1,5 раза. Однако отмечалось, что у пожилых больных имелись более тяжелые стадии заболевания, более агрессивные при гистологическом исследовании лимфомы, что может служить объяснением полученных результатов.

Учитывая низкую эффективность ВД-ХТ с ауто-ТСКК при рецидиве/рефрактерной ДВККЛ, при которой 3-летняя ОВ не превышает 15—30% [33], наиболее перспективным направлением следует признать разработку высокоэффективных режимов в первой линии терапии [34].

ВД-ХТ с ауто-ТСКК в первой линии терапии. Ауто-ТСКК в первой линии терапии ДВККЛ в настоящее время применяется лишь в клинических исследованиях. Метаанализ 15 проспективных рандомизированных исследований до появления ритуксимаба дал противоречивые результаты (табл. 3).

Совершенно другие результаты получены в исследовании, выполненном с 1988 по 2000 г. и опубликованном Л.П. Менделеевой и соавт. [50]. Эти результаты позволили сделать вывод, что больным с агрессивной крупноклеточной лимфосаркомой из группы высокого риска рецидива показана ауто-ТСКК в качестве консолидации первой ремиссии (БСВ 67% в течение 4,5 года, а вероятность рецидива — 25%).

С появлением ритуксимаба с 2007 по 2011 г. опубликованы результаты 5 исследований, которые изменили представление о роли ауто-ТСКК в первой линии терапии при ДВККЛ (табл. 4) [51—55].

Так, с 1999 по 2004 г. C. Tarella и соавт. [52] провели проспективное многоцентровое исследование, в котором применялась модифицированная последовательная ВД-ХТ с ритуксимабом и ауто-ТСКК у нелеченых больных ДВККЛ с высоким МПИ (aaIPI 2—3). Программа включала 3 курса APO (доксорубицин, винкристин, преднизолон), последовательную высокодозную программу (высокие дозы циклофосфана, цитозара, вепезида и цисплатины), кондиционирование высокими дозами митоксантрона и мельфалана (L-PAM). У 112 пациентов моложе 65 лет, включенных в протокол, зарегистрированы 5 ранних и 2 поздних летальных исхода, связанных с токсичностью. У 90 (80%) пациентов получена полная ремиссия заболевания. При медиане наблюдения 48 мес 4-летняя ОВ и БСВ составили 76 и 73% соответственно, причем вне зависимости от молекулярного типа ДВККЛ [52].

С 2002 по 2005 г. U. Vitolo и соавт. [53] опубликовали данные проспективного многоцентрового исследования, в котором применяли 4 курса R-MegaCEOP (ритуксимаб, доксорубицин, циклофосфан, винкристин, преднизолон), затем 2 курса R-MAD (ритуксимаб, митоксантрон, цитозар, цексаметазон). В дальнейшем выполнялась ауто-ТСКК с кондиционированием в режиме BEAM. В исследование включены 94 пациента моложе 60 лет с высоким МПИ (aaIPI 2—3). Общий ответ на терапию получен у 77 (80%) пациентов, при этом 5 (5%) умерли в связи с токсичностью терапии. При медиане наблюдения 49 мес 4-летняя БСВ и ОВ составили 73 и 80% соответственно.

M. Dilhuydy и соавт. [54] сообщили о многоцентровом проспективном исследовании группы GOELAMS, в котором применялись индукции 2 курса R-CEEP и 1 высокодозный курс R-MTX/R-MC (метотрексат и цитозар). С 2002 по 2003 г. в исследование включены 42 пациента, из них 50% имели высокий риск рецидива согласно МПИ (aaIPI 2—3). Ауто-ТСКК с кондиционированием в режиме BEAM выполнена 38 (90%) пациентам, у которых получен ответ на лечение. В связи с токсичностью терапии умерли 3 (7%) пациента. Медиана наблюдения составила 66 мес, при этом БСВ и ОВ достигали 55 и 74% соответственно [54].

В 2011 г. O. Fitoussi и соавт. [55] опубликовали результаты проспективного многоцентрового исследования группы GELA. С 2004 по 2005 г. включены 209 пациентов с ДВККЛ моложе 60 лет с высоким МПИ (aaIPI 2—3). По протоколу исследования выполнили 4 курса R-ACVBP/ACVBP (ритуксимаб, доксорубицин, циклофосфан, виндезин, блеомицин, преднизолон) с последующей ауто-ТСКК с кондиционированием в режиме BEAM. Программа полностью выполнена у 155 (74%) пациентов, ответивших на индукционную терапию. При медиане наблюдения 45 мес, 4-летняя БПВ и ОВ составили 76 и 78% соответственно. Различий по выживаемости у пациентов с высоким (aaIPI 3) и средневысоким (aaIPI 2) МПИ не получено. В то же время при сравнении групп с применением ритуксимаба и без него показано, что в группе R-ACVBP эффективность терапии выше, 4-летняя БПВ составила 74% против 58%, а 4-летняя ОВ — 76% против 68% [55].

Сравнивая результаты полученных исследований, можно сделать вывод, что при интенсификации предтрансплантационной терапии удается достичь большего числа ремиссий и соответственно в дальнейшем увеличить эффективность ауто-ТСКК.

Перспективы применения ауто-ТСКК в первой линии терапии. Следует отметить, что в настоящее время наиболее эффективные схемы терапии ДВККЛ, такие как R-DA-EPOCH [56, 57], программа mNHL-BFM-90 [58, 59], RCHOP/RCHOEP-14 [60] еще не применялись в сочетании с ауто-ТСКК в крупных проспективных исследованиях, однако первые результаты лечения небольшого числа больных обнадеживают [61].

Очевидно, что такая интенсификация терапии приведет к повышению токсичности, в связи с чем необходим тщательный отбор пациентов. Становится понятным, что уже недостаточно ранее выявляемых клинических прогностических факторов для определения группы пациентов, нуждающихся в этой ВД-ХТ. Новые клинические критерии, такие как размер опухоли более 10 см, мужской пол, особенности первичной локализации (например, вовлечение костного мозга или центральной нервной системы), возможно, помогут в этом отборе [62—65].

Перспективными являются исследования по определению молекулярного типа по данным профиля экспрессии генов, но их применение возможно пока лишь в клинических работах [66—68].

Проведенные недавно исследования показали, что реаранжировка гена c-myc является независимым негативным прогностическим фактором, и это необходимо учитывать, особенно при ее наиболее неблагоприятным сочетании с перестройками генов bcl-2 и bcl-6 (так называемые double-hit- и triple-hit-лимфомы) [69—72].

Появляющиеся в большом количестве новые молекулярно-генетические критерии прогноза также нельзя игнорировать. Известно, что выявление BCL2, С-MYC (особенно в сочетании с BCL2/BCL6), мутаций р53 неблагоприятно влияет на прогноз при терапии R-CHOP. Опубликованные недавно данные указывают, что выявление мутации гена SOCS1 негативно и независимо влияет на прогноз при ДВККЛ [73].

Ауто-ТСКК, исторически определенная как «терапия спасения», показала низкую эффективность у больных с рецидивами и прогрессированием ДВККЛ.

Поиск новых высокоэффективных предтрансплантационных схем ПХТ (возможно, с применением новых «таргетных» препаратов) и включение ауто-ТСКК в первую линию терапии кажется наиболее рациональным.

Разработка критериев отбора больных для ВД-ХТ приведет к оправданности применения сверхтоксичных программ ПХТ, снижению ассоциированной с терапией смертности и повышению выживаемости в прогностически неблагоприятной группе больных ДВККЛ.