КМ — костный мозг

ММ — множественная миелома

ПК — плазматические клетки

СЭ — спленэктомия

Широкое использование таких методов медицинской визуализации, как компьютерная томография, ядерно-магнитная резонансная томография и в особенности позитронно-эмиссионная томография/компьютерная томография, существенно улучшило диагностику экстрамедуллярных поражений при множественной миеломе (ММ) как инициальных, так и развивающихся при прогрессировании заболевания.

По данным S. Usmani и соавт. [1], первичные экстрамедуллярные поражения при ММ встречаются в 2,4—4,5% случаев, вторичные — в 3,4—7,2%, причем при прогрессировании заболевания в большинстве случаев обнаруживается плазмоклеточная инфильтрация в печени.

При ММ специфическая инфильтрация может выявляться практически в любых органах и тканях, но некоторые локализации являются очень редкими, особенно в дебюте заболевания. Поражение селезенки относится к таким редким локализациям, и в настоящее время опубликованы лишь единичные наблюдения [2, 3]. В то же время увеличение селезенки при ММ, не связанное с ее специфическим поражением, встречается чаще. Спленомегалия может быть обусловлена вторичной миелоидной метаплазией селезенки [4], сочетанием с клональным миелопролиферативным заболеванием [5], портальной гипертензией вследствие первичного билиарного цирроза печени [6] и другими, более общими причинами.

В селезенке, как и в костном мозге (КМ) и лимфатических узлах, в норме имеются плазматические клетки (ПК). В спленограмме их удельный вес составляет менее 0,3%, что сопоставимо с нормальным содержанием данных клеток в миелограмме [7]. Наличие ПК в селезенке нетранзиторно и неслучайно.

Селезенка является самым крупным вторичным лимфоидным органом. В белой пульпе селезенки, представляющей собой скопление лимфоцитов, выделяют Т-клеточную зону, которая располагается непосредственно вокруг мелких артериол, образуя периартериальную муфту (PALS) и В-клеточную зону, представленную лимфоидными фолликулами и маргинальной зоной (см. рис. 1 на цв. вклейке).

Разные субпопуляции лимфоцитов, а также ПК в селезенке расположены в различных зонах фолликула и красной пульпе закономерно, в зависимости от функциональной активности.

Периартериальная зона заполнена преимущественно Т-лимфоцитами, из которых 75% составляют клетки CD4+, а 25% — клетки CD8+. Дифференцировка В-лимфоцитов в белой пульпе начинается после получения двух сигналов активации от распознающих антиген рецепторов при «сшивке» поверхностных иммуноглобулинов антигенным комплексом и от взаимодействия CD40 с лигандом CD40L на Т-лимфоцитах [9]. Процесс дифференцировки схематично изображен на рис. 2 (см. на цв. вклейке).

Роль селезенки в формировании иммунитета продолжает уточняться, и она не исчерпывается участием в дифференцировке В-лимфоцитов до ПК. Известно, что лимфоидная ткань селезенки участвует в реализации иммунного ответа на циркулирующие антигены, особенно корпускулярные, например капсулообразующие бактерии. Однако роль селезенки в реализации неспецифической защиты до недавнего времени была не столь очевидной. В феврале 2012 г. описаны уникальные IRA (innate response activator) В-клетки красной пульпы, которые инициируют ответ на циркулирующие бактерии, выделяя гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор и регулируя активность нейтрофилов и макрофагов [10]. IRA В-клетки экспрессируют поверхностный иммуноглобулин M и CD138 — маркеры, характерные для поздних стадий дифференцировки В-лимфоцитов и ПК.

Предполагается, что опухолевая трансформация В-клеток при ММ происходит в герминальных центрах вторичных лимфоидных фолликулов периферических лимфоидных органов, к которым относится селезенка [11]. Опухолевые клетки сохраняют способность к дифференцировке до ПК и миграции в КМ.

Наличие опухолевых ПК в селезенке может иметь два объяснения. Первое — остановка дифференцировки ПК на более ранней стадии, когда она теряет способность к миграции в КМ и остается в селезенке. Второе — потеря ПК способности к фиксации в строме КМ, выход в периферическую кровь (как при плазмоклеточной лейкемии) и вторичное заселение селезенки. В приведенном далее клиническом примере нельзя исключить ни один из данных сценариев.

Клиническое наблюдение. У пациентки М., 1952 года рождения, в 1988 г. во время медицинского осмотра выявлены увеличение СОЭ до 40 мм/ч и лейкопения 2·10⁹/л. Через 2 года впервые обнаружены увеличение селезенки (на 3 см выступала из-под края реберной дуги), а также увеличение парапротеина РIgGκ 23,7 г/л и количества ПК в КМ до 10%.

С диагнозом идиопатическая моноклональная гаммапатия до 2006 г. пациентка наблюдалась у гематолога амбулаторно и терапии не получала.

В сентябре 2006 г. выявлена плазмоклеточная инфильтрация КМ. По данным иммунофенотипирования 25% негативных по CD45-клеток КМ имели иммунофенотип CD38+/CD138+/CD56+. Кроме того, наблюдались рост моноклональной секреции до 43 г/л и появление легких κ-цепей в моче (см. рис. 3 на цв. вклейке).

Был установлен диагноз ММ. Остеодеструктивный синдром отсутствовал. Наличие цитопении (Hb 83 г/л, тр. 50·10⁹/л, л. 1,3·10⁹/л) послужило показанием к началу химиотерапии. Предварительно пациентке выполнено гистологическое исследование КМ, по данным которого преобладал деятельный КМ, имелись очаговые скопления ПК. Довольно выраженное снижение показателей периферической крови, особенно лейкоцитов, вероятно, было обусловлено не уменьшением плацдарма кроветворения за счет пролиферации миеломных клеток, а явлениями гиперспленизма.

Первоначально, учитывая молодой возраст, пациентку рассматривали как кандидата для проведения высокодозной химиотерапии мелфаланом с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.

Однако после 3 курсов VAD ответа не достигнуто (снижение моноклональной секреции на 28%). Все курсы сопровождались тяжелыми инфекционным осложнениями. С января по апрель 2007 г. с учетом стабилизации заболевания проводили наблюдение без специфической терапии.

В апреле 2007 г. в связи с прогрессированием заболевания, появлением синдрома повышенной вязкости лечение возобновлено. Пациентке проводили курсы химиотерапии по схемам PAD, бортезомиб + мелфалан + дексаметазон, бортезомиб + дексаметазон. Заболевание было резистентным к данной терапии. В динамике наблюдалось прогрессирование: нарастала выраженность цитопении, селезенка увеличилась до +8 см, появились и нарастали явления портальной гипертензии, геморрагический и гипервискозный синдромы. Уровень моноклональной секреции увеличился на 43%.

В августе 2008 г. пациентка поступила в Гематологический научный центр МЗ РФ в состоянии гипервискозной комы.

При выборе терапии мы столкнулись со следующими проблемами: гипервискозная кома (общий белок 130 г/л; РIgGκ 54 г/л); панцитопения, обусловленная гиперспленизмом, костномозговой недостаточностью (лейкопения 1,6·10⁹/л; анемия — Hb 62 г/л; тромбоцитопения — 33·10⁹/л); гипокоагуляция (гематомный тип кровоточивости; активированное частичное тромбопластиновое время 53 с; протромбиновый индекс 54%; фибриноген 1,3 г/л).

У пациентки было невозможно достичь ответа на стандартную терапию. Кроме того, необходимо было учитывать фактор времени — состояние стремительно ухудшалось и времени для проведения курса химиотерапии и получения стабильного ответа не оставалось.

Исходя из анамнеза, мы предположили специфическое поражение селезенки. Принято решение выполнить спленэктомию (СЭ), которая позволила бы быстро редуцировать достаточно большую массу опухоли. Другие возможности лечения отсутствовали.

Перед операцией было проведено три высокообъемных плазмафереза с возмещением свежезамороженной плазмой и альбумином. В течение 4 дней проводилась терапия циклофосфаном 400 мг внутривенно и дексаметазоном 20 мг внутривенно. Сознание восстановилось после первого курса плазмафереза.

Пациентке выполнена лапаротомная СЭ 14.08.08. В связи с тем что хирургическое вмешательство проводилось по экстренным показаниям, вакцинация для профилактики инфекций, связанных с капсулообразующими бактериями, не проводилась. Кроме того, нам представлялась сомнительной возможность развития иммунного ответа на фоне прогрессирующей ММ и химиотерапии. Во время операции возникли технические сложности, связанные с выраженной портальной гипертензией. Были значительно расширены вены передней брюшной стенки, достигающие в диаметре 1,5 см. Масса удаленной селезенки 1,5 кг.

В результате СЭ нормализовались вязкость крови, концентрация общего белка уменьшилась до 81 г/л (глобулины 52 г/л), концентрация PIgGκ — на 56% (c 54 до 24 г/л), был купирован геморрагический синдром, пациентка стала независима от трансфузий компонентов крови.

В гистологическом препарате селезенки (см. рис. 4 на цв. вклейке)

Данным гистологического и иммуногистохимического исследований селезенки соответствовала и цитологическая картина. В отпечатках селезенки в большинстве полей зрения выявлены клетки плазмоцитоидного типа с широкой синей цитоплазмой, округлым эксцентрично расположенным ядром, в части клеток — мелкие ядрышки. Общее количество подобных клеток в спленограмме достигало почти 50%.

В препарате КМ наблюдались скопления типичных ПК, которые явно преобладали над другими миелокариоцитами (см. рис. 6 на цв. вклейке).

Пациентке назначен талидомид 100 мг/сут, дексаметазон 20 мг внутривенно 1 раз в месяц и эндоксан 50 мг/сут ежедневно под контролем количества лейкоцитов. В результате лечения самочувствие стало удовлетворительным, она продолжала работать, в гемотрансфузиях не нуждалась.

Достигнутый эффект был недлительным. Первоначальное снижение концентрации парапротеина после выполнения СЭ сменилось постепенным ее ростом. Одновременно наблюдалось усиление гуморального иммунодефицита.

В марте 2009 г. пациентка госпитализирована в связи с острым гнойным менингитом и пневмококковым сепсисом. Цитоз в спинномозговой жидкости достигал 1800/3, при этом 50% клеток составляли нейтрофилы (см. рис. 7 на цв. вклейке).

В июне 2009 г., учитывая прогрессирование заболевания (увеличение РIgGκ до 56 г/л, суточной экскреции белка Бенс-Джонса до 2,2 г/л, снижение уровня Hb до 66 г/л, рост концентрации креатинина до 400 мкмоль/л) назначили дексаметазон 20 мг/сут, плазмаферез 2 раза в неделю.

В дальнейшем наблюдалось неуклонное прогрессирование заболевания и развитие целого ряда осложнений — желудочного кровотечения, двусторонней тяжелой пневмонии, инвазивного аспергиллеза легких, грамотрицательного (Klebsiela pneumoniae) тяжелого сепсиса. В результате полиорганной недостаточности и рефрактерного септического шока 23.07.09 констатирована биологическая смерть.

Данный случай поучителен тем, что у пациентки, как мы можем судить из анамнеза, по всей видимости, имелось первичное поражение селезенки. Документированно заболевание протекало более 10 лет. Вопрос о том, имелось ли поражение КМ в дебюте заболевания, остается открытым. Очевидно, что ПК в данном случае имели ряд особенностей, позволяющих им существовать в селезенке.

Первичные ПК в селезенке определяются редко. За период около 35 лет описано лишь 4 случая [12]. Лечением выбора может считаться СЭ, которая позволяет верифицировать диагноз и редуцировать опухолевую массу. Показаниями к началу лечения служат выраженность цитопенического синдрома, наличие других осложнений, в первую очередь клинически значимая повышенная вязкость крови. Операция сопряжена с высоким риском развития послеоперационных осложнений, в первую очередь инфекций инкапсулированными микроорганизмами, такими как Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae. У перенесших СЭ пациентов с ММ, получающих терапию преднизолоном, циклофосфамидом и талидомидом, риск развития данных инфекций увеличивается. Использование вакцин перед СЭ, особенно у лиц молодого возраста, стало стандартом при некоторых заболеваниях, например иммунной тромбоцитопении. Роль вакцинации у пациентов с ММ неясна. На протяжении более 50 лет известно, что образование антител к полисахаридным антигенам у пациентов с ММ снижено и при вакцинации пневмококковым антигеном их синтез недостаточен [13]. Возможным вариантом профилактики подобных инфекционных осложнений может служить регулярная пассивная иммунизация нормальным иммуноглобулином человека и введение пролонгированных форм пенициллинов.

Таким образом, опухолевое плазмоклеточное поражение селезенки встречается редко. Обсуждаются два варианта происхождения клеток — образование их в лимфоидных фолликулах селезенки на месте или своеобразное метастазирование костномозговых ПК. Клинически поражение селезенки может проявляться развитием синдрома портальной гипертензии, цитопенией и (при большом объеме опухолевой массы) синдромом повышенной вязкости крови. Лечением выбора является СЭ. В послеоперационном периоде необходимо учитывать высокий риск развития инфекционных осложнений, особенно связанных с инкапсулированными бактериями.