алло-ТГСК — аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

БК — бластный криз

БМО — большой молекулярный ответ

БЦО — большой цитогенетический ответ

ИТК — ингибиторы тирозинкиназ

ЛСК — лейкозные стволовые клетки

МОБ — минимальная остаточная (резидуальная) болезнь

ПМО — полный молекулярный ответ

ПЦО — полный цитогенетический ответ

ПЦР-РВ — полимеразная цепная реакция в реальном времени

СЦИ — стандартное цитогенетическое исследование

ФА — фаза акселерации

ХМЛ — хронический миелолейкоз

ХФ — хроническая фаза

Новая эра в лечении хронического миелолейкоза (ХМЛ) характеризуется изменением целей терапии: от возможности продления жизни больных при постоянном приеме ингибиторов тирозинкиназ (ИТК) до использования принципа ранней индукции полной молекулярной ремиссии и в дальнейшем сохранения этой ремиссии без поддерживающей терапии.

Применение в качестве стандарта терапии ХМЛ специфического ИТК иматиниба позволило достичь беспрецедентных ответов на терапию и значительного увеличения общей и безрецидивной выживаемости при хорошей переносимости лечения [1—3]. В течение последних лет в Российской Федерации разработаны и внедрены в клиническую практику рекомендации по диагностике и терапии ХМЛ, алгоритм оценки ответа на терапию ИТК [1, 4].

Расширение спектра препаратов, которые используют для лечения ХМЛ, а именно появление в клинической практике ИТК второго поколения (нилотиниб, дазатиниб), открывает возможности оптимизации терапии [5—7]. Препараты нового поколения являются более эффективными с точки зрения быстрого достижения редукции клона опухолевых клеток. Вероятность получения полной молекулярной ремиссии в течение первых 3 лет терапии с использованием ИТК второго поколения значительно выше (35—50%) по сравнению с терапией иматинибом (22—26%) [8, 9]. Разный спектр побочных эффектов 3 зарегистрированных к применению ИТК дает возможность выбора препарата с наилучшей переносимостью, что является основой сохранения хорошего качества жизни больных ХМЛ, так как их лечение проводится в течение многих лет, и показания к отмене терапии в настоящее время четко не определены.

Внедрение высокотехнологичных и дорогостоящих методов терапии ХМЛ (ИТК первого—второго поколения) диктует необходимость совершенствования организационных подходов с целью получения наибольшей эффективности лечения, а также рационального расходования выделенных средств. Для этого необходимо обеспечить выполнение современных протоколов ведения больных с применением цитогенетического и молекулярно-генетического мониторинга. Использование информационных технологий (Регистр больных ХМЛ) позволяет визуализировать своевременность мониторинга, контролировать эффективность терапии, а также является инструментом оказания консультативной поддержки врачам практического звена здравоохранения [10, 11]

Возможности терапии с применением ИТК: теория и практика. Одним из основных молекулярно-генетических процессов, происходящих в ранних стволовых клетках и способствующих развитию ХМЛ, является возникновение реципрокной транслокации t(9;22) и образование так называемой филадельфийской, или Ph'-, хромосомы [12, 13]. В результате на 22-й хромосоме образуется слитный ген BCR-ABL, кодирующий синтез онкопротеина (BCR-ABL-тирозинкиназа, или белок р210); его продукция при ХМЛ играет ключевую роль в лейкозной трансформации клеток. Белок p210 BCR-ABL обладает постоянной высокой тирозинкиназной активностью, которая приводит к активации сигнальных путей, способствующих увеличению пролиферативной активности клеток, ингибированию апоптоза; уменьшает зависимость клеток от внешних механизмов регуляции и снижает адгезию клеток.

По мере развития клинически доброкачественно протекающей хронической фазы (ХФ) ХМЛ накапливается большая масса лейкозных клеток с аномальным геном BCR-ABL. Повышенная пролиферативная активность, усиление процессов репликации ДНК, снижение интенсивности процессов репарации и накопление свободных радикалов служат основой повреждения ДНК, способствуют развитию геномной нестабильности и накоплению дополнительных генетических дефектов [14, 15]. Чем дольше существует Ph'-позитивный клон, тем выше вероятность возникновения новых множественных резистентных клонов, активации дополнительных онкогенных путей и прогрессии ХМЛ из ХФ в фазу акселерации (ФА) и бластного криза (БК) [16—19].

Внедрение в клиническую практику специфических ингибиторов BCR-ABL-тирозинкиназы (ИТК) привело к изменению прогноза при ХМЛ. Так называемое таргетное воздействие, направленное на блокирование активности BCR-ABL-тирозинкиназы, способствует быстрому уменьшению опухолевой массы и приводит к восстановлению Ph'-негативного кроветворения. Применение ИТК при ХМЛ дает возможность радикальным образом снизить частоту прогрессии заболевания и существенно увеличить эффективность лечения [20—24]. Необходимость быстрой редукции опухолевого клона в первые годы после установления диагноза является актуальной задачей для снижения риска прогрессии и предупреждения развития развернутых фаз ХМЛ (ФА и БК), при которых происходит активация не зависимых от BCR-ABL механизмов прогрессирования [18, 19], и эффективность целенаправленного воздействия значительно снижена. Длительная терапия ИТК ассоциируется со значительным увеличением продолжительности жизни больных ХМЛ: 8-летняя общая выживаемость при терапии ИТК составляет 85% против 15% при использовании других химиотерапевтических препаратов [24].

Поскольку механизм действия ИТК основан на блокировании онкопротеина р210 — продукта гена BCR-ABL, лейкозные стволовые клетки (ЛСК), содержащие ген BCR-ABL, не чувствительны к действию этих препаратов [25]. Персистирование лейкозного клона в виде минимальной остаточной (резидуальной) болезни (МОБ) — сохраняющегося клона, который может быть выявлен с помощью метода количественной полимеразной цепной реакции в реальном времени (ПЦР-РВ), — определяется у больных ХМЛ, получающих ИТК, на протяжении многих лет наблюдения. Так как риск развития рецидива без терапии ИТК велик, общепринятым в настоящее время является принцип постоянного приема ИТК.

Однако число больных ХМЛ, у которых МОБ не определяется, имеет тенденцию к увеличению по мере проведения терапии. Возникает вопрос: возможно ли добиться истощения клона ЛСК хотя бы у отдельных больных? Возможны ли прерывание приема ИТК и наблюдение таких пациентов без лечения при условии тщательного мониторинга МОБ методом ПЦР-РВ? Этот вопрос особенно важен для больных с длительно существующей токсичностью лечения, которая даже при низкой степени выраженности способна ухудшать качество жизни при многолетней терапии. В случае длительного лечения не исключается возможность развития новых побочных эффектов и снижения приверженности больных к терапии, т.е. соблюдения режима приема препаратов. Кроме того, ввиду высокой стоимости ИТК ежегодное увеличение числа больных ХМЛ постоянно повышает потребность в новых затратах для обеспечения пожизненной терапии, что представляет существенную социально-экономическую проблему.

Таким образом, ключевым вопросом в организации лечения больных ХМЛ является, с одной стороны, эффективная индукционная терапия, обеспечивающая быстрое снижение опухолевой массы, что связано со снижением риска прогрессии заболевания; с другой стороны, возможность безопасного прерывания терапии у больных со стабильным полным молекулярным ответом (ПМО).

Характеристика ответа в процессе терапии ХМЛ не только основана на оценке клинико-гематологических данных, но также неразрывно связана с так называемыми суррогатными маркерами, определяющими объем опухолевой массы [26—28]. Обязательными для оценки эффективности лечения ИТК является стандартное цитогенетическое исследование (СЦИ), при котором цитогенетический ответ определяется по проценту Ph'-положительных клеток при анализе не менее 20 метафаз [29]. Молекулярный ответ определяется в соответствии с уровнем относительной экспрессии гена BCR-ABL при молекулярно-генетическом исследовании методом ПЦР-РВ [28]. Уровень МОБ на разных сроках наблюдения позволяет прогнозировать дальнейшее течение заболевания.

Клинически значимым предиктором общей и безрецидивной выживаемости является достижение полного цитогенетического ответа (ПЦО) [30], под которым подразумевается отсутствие Ph'-положительных клеток при СЦИ. Большой молекулярный ответ (БМО), которому соответствует достижение относительной экспрессии гена BCR-ABL менее 0,1%, также является предиктором низкого риска прогрессии ХМЛ [31] и предполагает высокую вероятность получения в дальнейшем ПМО.

Под ПМО подразумевают отрицательные результаты ПЦР-РВ. Однако «полнота» молекулярного ответа и соответственно возможность выявления МОБ во многом зависят от чувствительности применяемого метода ПЦР-РВ и подходов, используемых в конкретной молекулярно-генетической лаборатории. Общепринятый порог чувствительности соответствует 10^-4 (так называемый МО⁴), т.е. уровню транскрипта BCR-ABL ≤0,01%; все чаще используют и более чувствительные методы ПЦР — с чувствительностью до 10^-5. Насколько важна глубина достигнутого молекулярного ответа для последующей возможности отмены терапии, в настоящее время не установлено. Однако обсуждать вопрос о безопасности наблюдения за больными ХМЛ без терапии возможно только при достижении стабильного ПМО и только в рамкахклинических исследований.

Безопасность ведения больных с ПМО без терапии под контролем молекулярно-генетического мониторинга впервые оценена в проспективном многоцентровом исследовании STIM (Stop imatinib), проведенном во Франции [32]. С 2007 по 2009 г. в исследование были включены 100 больных с длительным ПМО (более 2 лет). После отмены иматиниба и наблюдения без лечения получены обнадеживающие результаты: общая вероятность сохранения ПМО к 24-му и 36-му месяцам без терапии составила 39% (при 95% доверительном интервале от 29 до 48%). Молекулярные рецидивы (появление положительных результатов ПЦР-РВ) наблюдались у 61 больного. Большинство из них (58 случаев) произошло в первые 7 мес. Три поздних рецидива зарегистрированы на 19, 20 и 22-м месяцах после прекращения приема иматиниба. У всех больных с молекулярными рецидивами отмечено сохранение чувствительности к иматинибу: при возобновлении лечения ПМО был быстро восстановлен. Установлено, что независимыми прогностическими факторами, определяющими риск молекулярного рецидива после отмены лечения, были группа риска по Sokal (низкий риск по сравнению с промежуточным и высоким; p=0,0009) и длительность терапии (<60 мес против ≥60 мес; p=0,0183). При оценке фармакоэкономического эффекта сэкономленные в исследовании STIM средства оценены в 4 млн евро.

Недавно показано, что при использовании ИТК второго поколения у 27 больных с непереносимостью иматиниба стойкие ремиссии без поддерживающей терапии сохранялись в 68% случаев [33]. Однако продолжительность данного исследования пока недостаточна для окончательных выводов (медиана наблюдения 14 мес).

Таким образом, при достижении не определяемых с помощью ПЦР-РВ уровней МОБ у 39—68% больных существует вероятность сохранения ремиссии после отмены ИТК первого и второго поколений. Залогом безопасности прекращения терапии является проведение регулярного молекулярного мониторинга в рамках клинического исследования. Один из важнейших вопросов такого исследования — это выявление пациентов, которые могут больше всего выиграть при отмене терапии ИТК.

В настоящее время обсуждаются вопросы о том, какой уровень МОБ является предиктором длительного ответа без поддерживающей терапии и служит показанием к возобновлению терапии при увеличении количества BCR-ABL-транскрипта.

До широкого внедрения метода ПЦР-РВ и его стандартизации вопрос о прерывании лечения невозможно было даже обсуждать, поскольку ранняя отмена ИТК или неадекватная оценка глубины ответа ассоциировалась с ранними рецидивами. После проведения стандартизации метода в 11 молекулярно-генетических лабораториях Российской Федерации апробирование протокола ведения больных с ПМО без поддерживающей терапии вполне обосновано. Кроме того, ожидается, что для больных ХМЛ с ПМО, страдающих от побочных эффектов при длительной терапии, перерывы в лечении позволят улучшить качество жизни. Немаловажным является и вопрос рационального использования бюджетных средств при лечении дорогостоящими лекарственными средствами.

Стратегия и тактика терапии ХМЛ на протяжении прошедших 10 лет значительно изменилась. В первые годы терапии иматинибом (2000—2005 гг.) основным критерием эффективности лечения было получение ПЦО в качестве прогностически благоприятного маркера общей и безрецидивной выживаемости [34]. В связи с началом использования в клинической практике более активно действующих на лейкозный клон ИТК второго поколения (нилотиниб, дазатиниб) появилась возможность получать стабильные ПМО в более ранние сроки [8, 9], и суждение о прогностически значимой степени ответа на терапию при ХМЛ все чаще базируется на данных молекулярно-генетического исследования.

На разных сроках терапии ИТК возможно определить группу пациентов с оптимальным ответом на лечение и благоприятным прогнозом. В настоящее время одна из актуальных задач исследований при ХМЛ — выявление ранних предикторов эффективности терапии. В разрабатываемых в настоящее время разными исследовательскими группами рекомендациях по терапии ХМЛ рассматриваются более ранние сроки принятия решения по переключению на другие виды лечения при неэффективности терапии первой линии с целью получения максимального эффекта. Среди новых опубликованных рекомендаций по диагностике, мониторингу и терапии ХМЛ можно отметить рекомендации Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) 2012 г., в которых первой точкой принятия решения о возможности изменения терапии является достижение уровня экспрессии BCR-ABL менее 10% по результатам ПЦР-РВ на сроке лечения 3 мес [35].

Новые рекомендации по диагностике и терапии ХМЛ в Российской Федерации также находятся в процессе разработки. Предварительные сроки оценки ответа можно на настоящий момент суммировать следующим образом. К 3-му месяцу терапии целевым является достижение уровня экспрессии BCR-ABL менее 10% по результатам ПЦР-РВ и/или получение большого цитогенетического ответа (БЦО), при котором определяется менее 35% Ph’-положительных метафаз. К 6-му месяцу оптимальный ответ на лечение характеризуют такие параметры, как экспрессия BCR-ABL менее 1% и/или достижение ПЦО. Через 12 мес терапии оптимальный ответ оценивается уже только на основании данных молекулярного мониторинга: экспрессия BCR-ABL менее 0,1% свидетельствует о минимальном риске прогрессии; при превышении этого уровня целесообразно обсудить вопрос о коррекции терапии.

Индивидуализация терапии при ХМЛ становится реальной в связи с возможностью выбора ИТК с наибольшей эффективностью и наилучшей переносимостью для каждого конкретного пациента, что важно для планирования многолетнего лечения. Выбор ИТК основан на оценке клинико-гематологических и молекулярно-генетических параметров ХМЛ как на момент установления диагноза, так и в процессе лечения.

Понимание возможностей лечения с использованием ИТК первого и второго поколений позволяет по-новому определить место аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) как родственной, так и неродственной. Для большинства больных в хронической фазе ХМЛ, имеющих низкий и промежуточный риск прогрессии ХМЛ, этот метод по-прежнему остается терапией второго—третьего ряда и показан в случае недостаточного ответа. Для больных с высоким риском прогрессии ХМЛ, а также при выявлении прогностически неблагоприятных критериев эффективности терапии ИТК, при наличии HLA-совместимого донора процедура трансплантации гемопоэтических стволовых клеток должна быть обсуждена на самых ранних этапах лечения. Показанием к поиску донора служит отсутствие оптимального ответа и/или его потеря в течение первых 1—2 лет лечения. При ФА или БК ХМЛ лечение ИТК следует рассматривать только как индукционную терапию для достижения ремиссии перед выполнением алло-ТГСК.

При оценке различных факторов, влияющих на недостаточный ответ на терапию ИТК при ХМЛ, следует отметить, что большое значение имеет полнота соблюдения больным схемы назначенного лечения (так называемая приверженность к терапии) [36]. Так, установлено, что при приеме более 90% рекомендованной дозы иматиниба 6-летняя вероятность достижения БМО составляет 85% против 15% при снижении приверженности до <90% [37]. Наиболее важными для сохранения высокой степени соблюдения назначенной схемы лечения является его переносимость (отсутствие токсичности), социальные факторы, обеспечение препаратами. Существенное значение для сохранения максимальной степени соблюдения назначенной схемы лечения и получения оптимального ответа на терапию имеет понимание самим пациентом целей терапии.

Выбор препарата первой линии — один из наиболее спорных вопросов в настоящее время ввиду появившегося выбора ИТК (иматиниб, нилотиниб, дазатиниб), а также их высокой эффективности. Единой консолидированной концепции, которую бы разделяли все ведущие мировые специалисты по лечению ХМЛ, на данный момент нет. Решение в значительной степени зависит от врача, выбирающего тактику лечения; обеспеченности препаратами; характера сопутствующей патологии у больного. По нашему мнению, наиболее значимым для каждого больного является стратегия лечения, направленная на достижение оптимального ответа и выбор препарата с наилучшей переносимостью для каждого конкретного больного.

Итоги терапии ИТК в Российской Федерации: успехи и проблемы. По данным Регистра больных ХМЛ, на апрель 2012 г. общее число больных ХМЛ в 80 субъектах Российской Федерации составляет более 6500. Число больных, нуждающихся в лечении ИТК, постоянно увеличивается: ежегодно диагноз ХМЛ устанавливается у почти 800 пациентов. Благодаря финансированию в рамках Федеральной программы «7 нозологий» лечение ИТК получают 83% больных. При этом у 50% пациентов с оптимальными результатами терапии зарегистрированы отрицательные значения по данным ПЦР-РВ (ПМО). После подтверждения стабильно низкого уровня МОБ именно у этих больных возможно обсуждать вопрос безопасного прекращения лечения.

В то же время для значительного числа пациентов без оптимального ответа при терапии иматинибом следует рассматривать вопрос о переходе на терапию ИТК второго поколения (нилотиниб, дазатиниб). При этом доступность лечения ИТК второго поколения в настоящее время ограничена и в значительной степени зависит от возможностей финансирования в каждом регионе. Это затрудняет выполнение в полной мере протоколов лечения ХМЛ. Временно`й фактор в принятии решения об изменении терапии является критичным для использования шанса получить максимальный эффект лечения. Поэтому возможность своевременного перехода на терапию ИТК второго поколения у больных ХМЛ с резистентностью и непереносимостью иматиниба, а также использование возможности выполнения алло-ТГСК являются жизненно важными. Соблюдение сроков мониторинга МОБ при ХМЛ в масштабах страны также не соответствует рекомендованным. Установлено, что почти у ¹/₄ больных ХМЛ в течение последних 6—12 мес молекулярно-генетические исследования не выполнялись, и судить в полной мере о степени ремиссии у этих больных, а также прогнозировать ответ на лечение не представляется возможным. Проблему может решить внедрение ставших уже обыденными цитогенетических и молекулярно-генетических методов мониторинга в рамках государственных стандартов для оценки эффективности терапии при ХМЛ.

Накопленный к настоящему моменту объем знаний по современным принципам терапии ХМЛ и оценке эффективности лечения ИТК является основой для внедрения новых подходов к терапии больных, обеспечивающих не только снижение риска прогрессии заболевания, но и раннее достижение безопасного с точки зрения прогрессии заболевания уровня МОБ, позволяющего обсуждать программы ведения ремиссии без поддерживающего лечения. Оптимизация программ терапии позволит снизить риск нарастающего финансового бремени, обусловленного постоянным увеличением числа больных, которым требуется терапия ИТК. Использование информационных технологий (Регистр больных ХМЛ) позволит объективизировать полученные результаты и провести фармакоэкономический анализ различных режимов терапии.

Новая эра в лечении ХМЛ не сводится просто к применению новых эффективных лекарственных средств с целенаправленным механизмом действия — ИТК. Современные принципы и перспективы лечения основаны на понимании новых целей терапии и возможности их реализации в ежедневной клинической практике гематолога. Использование всего арсенала имеющегося спектра ИТК первого и второго поколений способствует снижению риска прогрессии заболевания на самых ранних этапах. Молекулярный мониторинг позволяет уже на ранних сроках терапии (3, 6 и 12 мес) выделить группы больных с оптимальным ответом, у которых при достижении стабильного ПМО в дальнейшем будут возможны обсуждение прерывания приема ИТК и наблюдение без поддерживающей терапии. Индивидуализация терапии подразумевает как выбор ИТК с наилучшей переносимостью, так и обсуждение вопроса о своевременном выполнении алло-ТГСК у больных с признаками резистентности к ИТК первого и второго поколений. Повышению эффективности лечения способствует использование регистров (информационных технологий), которые позволяют структурировать процесс организации лечения и объективизировать потребность в ИТК. В создании национальной программы, позволяющей реализовать существующие возможности высокотехнологической терапии ХМЛ, заинтересованы все. Для Министерства здравоохранения Российской Федерации такая программа могла бы стать базисом для максимально эффективного использования выделенных средств, для пациентов и врачей — это возможность получения консультативной поддержки, для научных сотрудников — разработка и оценка эффективности новых оптимизированных программ лечения.