АД — артериальное давление

АПФ — ангиотензинпревращающий фермент

БАБ — β-адреноблокатор

ДАД — диастолическое артериальное давление

ДП — двойное произведение

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИМ — инфаркт миокарда

ЛЖ — левый желудочек

МИ — межквартильный интервал

САД — систолическое артериальное давление

СРПВ — скорость распространения пульсовой волны

СРПВ_кф — каротидно-феморальная скорость распространения пульсовой волны

ФК — функциональный класс

ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких

ХСН — хроническая сердечная недостаточность

цИА-ЧСС75— центральный индекс аугментации прироста СРПВ в аорте, нормализованный к ЧСС 75 уд/мин

ЧСС — частота сердечных сокращений

ED — конец диастолы

Снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС) — важная лечебная цель при стенокардии напряжения. Замедление ритма сердца снижает потребность миокарда в кислороде, улучшает субэндокардиальный кровоток, существенно снижает вероятность разрыва бляшки в коронарной артерии, уменьшая риск развития коронарного тромбоза.

β-Адреноблокаторы (БАБ) занимают ключевое место в лечении больных ишемической болезнью сердца (ИБС), направленном на снижение частоты эпизодов ишемии миокарда, профилактику сердечно-сосудистых осложнений. Клиническая эффективность препаратов этой группы напрямую зависит от степени снижения ЧСС. Однако у определенной доли пациентов с ИБС применение БАБ ограничено из-за развития побочных эффектов, что в обычной клинической практике обусловливает необходимость замены БАБ на другие урежающие пульс препараты, в частности недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов или ивабрадин.

Ивабрадин разрабатывали как альтернативу существующим антиангинальным препаратам. Благодаря специфическому и избирательному действию на синоатриальный узел, ивабрадин в зависимости от дозы снижает ЧСС как в покое, так и при максимальной физической нагрузке без изменения среднего артериального давления (АД) [1]. Продемонстрирована высокая антиангинальная и антиишемическая эффективность препарата, сравнимая с эффективностью атенолола [2, 3]. Вместе с тем ивабрадин в отличие от БАБ и недигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов не оказывает прямого влияния на сократимость миокарда и тонус сосудов [1]. В связи с этим представляет интерес вопрос о зависимости клинических последствий от смены снижающих ЧСС препаратов, оказывающих различное влияние на гемодинамику и свойства сосудов.

Целью нашей работы являлась оценка эффективности и безопасности взаимозамены атенолола и ивабрадина у больных стабильной стенокардией без инфаркта миокарда (ИМ) в анамнезе и систолической дисфункции левого желудочка (ЛЖ).

В исследование включили 31 пациента (20 мужчин и 11 женщин) моложе 70 лет с синусовым ритмом и стенокардией напряжения II—III функционального класса (ФК), без ИМ в анамнезе и клинических признаков левожелудочковой систолической дисфункции. Все они подписывали информированное согласие на включение в исследование.

В соответствии с планом (структурой) исследования (см. рисунок)

На втором этапе, после двухнедельного переходного периода, в течение которого все больные получали ивабрадин и атенолол в половинных дозах, у 10 больных, получавших на первом этапе ивабрадин, препарат заменяли атенололом в дозе 100 мг/сут (медиана дозы), у 10 больных, получавших атенолол, препарат заменяли ивабрадином в дозе 15 мг/сут (медиана дозы), и у 11 получали комбинированную терапию (ивабрадин + атенолол в половинных дозах).

После рандомизации больные посещали клинику каждые 14 дней. По ежедневным дневникам пациентов судили о частоте возникновения ангинозных приступов и количестве принимаемых таблеток нитроглицерина за неделю. На каждом визите проводили измерение АД, ЧСС в положении пациента лежа после 5-минутного отдыха.

Тредмил-тест проводили по стандартному протоколу Брюса в утренние часы приблизительно в одно и то же время на всех визитах. Оценивали динамику продолжительности нагрузки до появления снижения сегмента ST на ЭКГ и/или развития ангинозного приступа, а также двойного произведения (ДП), которое рассчитывали в покое и в момент максимальной нагрузки по формуле: ДП=САД·ЧСС/100.

Оценку артериальной жесткости и центрального (аортального) АД выполняли с помощью метода аппланационной тонометрии («SphygmoСor», AtCor Medical Inc. США) с определением каротидно-феморальной скорости распространения пульсовой волны (СРПВ_кф, м/с) в положении пациента лежа после 15-минутного отдыха и не ранее чем через 2 ч после приема последней дозы изучаемых препаратов. Рассчитывали центральный индекс аугментации (прироста) скорости распространения пульсовой волны (СРПВ) в аорте, нормализованный к ЧСС 75 уд/мин (цИА-ЧСС75), продолжительность систолы ЛЖ (конец диастолы — ED, мс).

Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета программ SPSS Statistics 19.0. Для описания количественных производных использовали медиану (Ме) и 25-й и 75-й процентили (межквартильный интервал — МИ). Достоверность различий оценивали по непараметрическим критериям Вилкоксона и Манна—Уитни. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.

Клинико-демографическая характеристика пациентов в исследуемых группах представлена в табл. 1.

На момент рандомизации отсутствовали статистически значимые различия между сравниваемыми группами по средним показателям ЧСС и периферического АД (табл. 2).

На начало (6-я неделя) и конец (8-я неделя) переходного периода медиана ЧСС обеих групп составляла 54 уд/мин и сохранялась таковой до 8-й недели. В группе пациентов (n=10), получавших ивабрадин, с 8-й по 12-ую неделю отмечалось снижение ЧСС с 54 до 53 уд/мин (р=0,196). В группе получавших атенолол (n=10) ЧСС снизилась также незначимо — с 55,0 до 54,5 уд/мин (р=0,47). У пациентов (n=11), продолжавших принимать комбинированную терапию в половинных дозах, ЧСС увеличилась с 54 до 55 уд/мин (р=0,94). Если после 6 нед лечения ивабрадином АД на плечевой артерии в среднем по подгруппе менялось незначительно, то при лечении атенололом отмечено достоверное снижение САД на 10 мм рт.ст. (р=0,001) и ДАД на 4 мм рт.ст. (р=0,007). При этом после 6 нед лечения различие между САД у больных в группах ивабрадина и атенолола было статистически значимым (129,5 и 122 мм рт.ст. соответственно; р=0,007). На фоне комбинированной терапии ивабрадином и атенололом в половинных дозах с 6-й по 8-ю неделю отмечалась тенденция к снижению САД на плечевой артерии на 3% (р=0,05).

При смене лечения на ивабрадин у больных (n=10) к концу 12-й недели отмечено достоверное повышение периферического САД на 5 мм рт.ст. (р=0,01) при фактически неизменном ДАД. У 4 пациентов этой группы фиксировались высокие нормальные уровни САД, при которых не требовалась коррекция антигипертензивной терапии. При смене лечения на атенолол к концу 12-й недели у пациентов не наблюдалось значимого снижения ни САД, ни ДАД.

У всех больных к 6-й неделе лечения на фоне достижения целевой ЧСС отмечена положительная клиническая динамика, характеризовавшаяся достоверным снижением числа ангинозных приступов с 9 до 1 в неделю (р=0,012) в группе ивабрадина и с 9 до 3 раз в неделю (р=0,034) в группе атенолола, а также снижением потребности в сублингвальном приеме нитроглицерина с 9 до 1 (р=0,003) и с 10 до 2 таблеток в неделю (р=0,048) соответственно.

При анализе результатов тредмил-теста ДП в покое достоверно снизилось с 98 до 70 (р=0,001) в группе ивабрадина и со 100 до 67 (р=0,003) в группе атенолола (табл. 3).

Продолжительность нагрузки до появления снижения сегмента ST и/или развития ангинозного приступа во время тредмил-теста на фоне приема ивабрадина достоверно увеличилась на 92 с (р=0,043), также как и на фоне приема атенолола — на 62 с (р=0,018). ДП при максимальной нагрузке достоверно уменьшилось в группе ивабрадина с 195 до 185 (р=0,006), а в группе атенолола — с 192 до 183 (р=0,004). Изменениям сопутствовало снижение ФК стенокардии напряжения у 4 больных в группе ивабрадина и у 2 больных группы атенолола (р=0,46).

После смены режима лечения на комбинированную терапию ивабрадином и атенололом в половинных дозах (6—8-я неделя) частота приступов стенокардии и потребность в сублингвальном приеме нитроглицерина не менялись, но при этом наблюдалась тенденция к приросту продолжительности нагрузки с 627 до 635 с (р=0,054).

Начиная с 8-й недели, после перекрестной смены лечения и титрования доз исследуемых препаратов до максимально переносимых к 12-й неделе наблюдения среднесуточная доза ивабрадина составила 15,0 (11,3; 15,0) мг, доза атенолола — 150,0 (100,0; 200,0) мг.

К 12-й неделе показатели тредмил-теста были сопоставимы во всех 3 группах, а их динамика не имела достоверного характера. При этом с 8-й по 12-ю неделю количество ангинозных приступов у больных в 3 группах было одинаковым и составило по 1 случаю за 2 нед, не требовавшему сублингвального приема нитроглицерина.

Следует отметить, что в первые 6 нед лечения при назначении ивабрадина у 1 больного наблюдались преходящие зрительные расстройства (фосфены), ограничившие дальнейшее увеличение дозы препарата. На фоне лечения атенололом побочные реакции отмечены у 2 пациентов (у одного гипотония, у другого обострение ХОБЛ), что обусловило необходимость уменьшение дозы. В период с 8-й недели лечения у 3 пациентов, получавших ивабрадин, в начале исследования получавших атенолол, в покое регистрировалась ЧСС 45—48 уд/мин, однако эта брадикардия была бессимптомной, и уменьшение дозы препарата не требовалось.

Анализ влияния препаратов на параметры артериальной ригидности (табл. 4)

На фоне комбинированного лечения ивабрадином и атенололом в половинных дозах с 6-й по 8-ю неделю отмечалась тенденция к снижению СРПВ_кф на 0,3 м/с (р=0,07).

При смене лечения на ивабрадин у больных (n=10) к концу 12-й недели отмечена тенденция к снижению СРПВ_кф (на 0,1 м/с; р=0,09) и ED (на 7 мс; р=0,05). В этой подгруппе также выявлялось статистически значимое снижение цИА-ЧСС75 на 14% (р=0,01).

При смене лечения на атенолол (n=10) к концу 12-й недели у пациентов достоверно повысилась ED на 16 мс (р=0,008). В группе больных (n=11), получавших сочетанное лечение ивабрадина и атенолола в половинных дозах, к концу 12-й недели отмечена тенденция к снижению СРПВ_кф на 0,2 м/с (р=0,07).

БАБ являются препаратами первого ряда в комплексе лечебных подходов у больных ИБС, так как обладают антиишемическим и гипотензивным свойствами, повышают порог фибрилляции желудочков, оказывают антиангинальное действие и улучшают прогноз у больных с ИМ, хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и бессимптомной дисфункцией ЛЖ [4]. Однако в ряде случаев применение их ограничено из-за наличия противопоказаний к применению или развития побочных эффектов (гипотония, нарушение АВ-проведения, бронхообструкция, вазоконстрикция, эректильная дисфункция и др.). По данным ежегодного отчета о лекарственной безопасности, в США в 2007 г. зарегистрирован 9291 случай нежелательных реакций, связанных с приемом БАБ [5]. Данные обстоятельства определяют необходимость в уменьшении дозы БАБ или замене их другими антиангинальными средствами. В качестве альтернативного подхода в последние годы рассматривается назначение ивабрадина, который в исследованиях CL3-023, INITIATIVE обеспечил антиангинальную эффективность, сопоставимую с таковой амлодипина и атенолола [2, 6]. Однако за рамками этих исследований, в которых препараты сравнения применялись в фиксированных дозах, остались вопросы, касающиеся сохранения равных терапевтических возможностей ивабрадина при использовании, в частности атенолола в режиме титрования дозы, а также особенностей, связанных с заменой одного препарата другим. Последние могут быть обусловлены различным влиянием препаратов на сократимость миокарда, АД и артериальную жесткость. Наибольший интерес представляют сведения об особенностях влияния атенолола и ивабрадина не только на периферическое, но и на центральное АД (давление в аорте), от изменения которого зависит уровень после нагрузки.

C учетом изложенного нами было проведено сравнение антиангинальной эффективности, влияния на АД, артериальную жесткость и центральный контур пульсовой волны атенолола и ивабрадина при раздельном и сочетанном применении, а также при взаимозамене препаратов у больных со стабильной стенокардией II—III ФК в рамках рекомендованной комплексной терапии. При этом в исследование была включена категория пациентов без ИМ в анамнезе, ХСН и/или дисфункции ЛЖ, у которых назначение БАБ не является обязательным для улучшения долгосрочного прогноза [7, 8].

Показано, что четырехмесячное лечение ивабрадином в средней дозе 10 мг/сут у больных ИБС со стенокардией напряжения I—II ФК (n=4954) приводит к достоверному (p<0,0001) уменьшению частоты приступов стенокардии на 83% и потребности в нитратах короткого действия на 82% [9]. Выраженная антиангинальная и антиишемическая активность ивабрадина продемонстрирована и в других исследованиях [10—12].

Результаты аппланационной тонометрии свидетельствовали о высокой артериальной жесткости у обследованных нами больных. При сопоставимом снижении ЧСС в течение 6 нед лечения у больных этой категории ивабрадин, как и атенолол, уменьшал СРПВ_кф. Более низкая СРПВ_кф в конце периода наблюдения в группе атенолола, чем в группе ивабрадина (13,9 и 14,4 м/с соответственно; р=0,04), вероятнее всего, было обусловлено тем, что исходно она была ниже у больных, получавших атенолол (р=0,07). Сравниваемые препараты обладали разным влиянием на центральный индекс прироста, а это может объясняться тем, что в противоположность атенололу ивабрадин не увеличивал продолжительность систолы ЛЖ.

Двухнедельное сочетанное лечение ивабрадином и атенололом в половинных дозах, не влияя на показатели тредмил-теста, ассоциировалось с тенденцией к снижению периферического САД и СРПВ_кф. При этом ни в одном случае не развились клинически значимые брадикардия или артериальная гипотония, что свидетельствует о достаточной безопасности такого подхода при возникновении необходимости в комбинированной терапии. Хотя в более широкой клинической практике вероятность развития избыточного аддитивного влияния ивабрадина и атенолола на синоатриальный узел существует, но тщательный контроль за ЧСС при сочетанном назначении этих препаратов позволит свести ее к минимуму.

Смена урежающего пульс режима лечения с ивабрадина на атенолол и с атенолола на ивабрадин у больных со стенокардией напряжения без ИМ в анамнезе не снижала антиангинальный и антиишемический эффект обоих препаратов. При применении ивабрадина вместо атенолола в среднем по группе отмечено достоверное, но клинически незначимое повышение САД, не потребовавшее антигипертензивного лечения. Объяснением этому может служить то, что во время вводного периода к базовой терапии был добавлен нифедипин пролонгированного действия, все пациенты получали ингибиторы АПФ, вследствие чего АД на плечевой артерии у числа больных было в пределах целевого уровня.

У больных, ранее получавших атенолол, при замене его ивабрадином к 12-й неделе отмечалось значимое снижение цИА-ЧСС75, тогда как при замене ивабрадина атенололом индекс амплификации не изменялся, а период изгнания из ЛЖ достоверно увеличивался. Эти данные подтверждают закономерность, наблюдавшуюся на первом этапе исследования, и свидетельствуют о разнонаправленном влиянии препаратов на центральный контур пульсовой волны и длительность фаз сердечного цикла. Клинико-прогностическое значение выявленной закономерности обусловливает необходимость дальнейшего изучения, так как в ряде исследований по артериальной гипертонии показано, что повышенный уровень центрального индекса аугментации и связанного с ним центрального АД ассоциируется с достоверным увеличением риска развития сердечно-сосудистых осложнений и смерти от всех причин [13]. Причем, по мнению некоторых авторов, прогностическое значение индексов повышенного центрального АД выше, чем показателей периферического АД [13—19].

Долгосрочные кардиопротективные эффекты БАБ во многом связаны с их способностью снижать ЧСС [20—22]. Однако у большинства больных, принимающих БАБ в повседневной клинической практике, ЧСС остается повышенной, а целевая доза препаратов достигается менее чем в 17% случаев после ИМ и лишь у 26% пациентов с ХСН [23]. По данным исследования SHIFT [20, 24], наиболее частыми причинами, по которым у больных не достигаются целевые дозы БАБ, являются артериальная гипотония и повышенная утомляемость.

Данные регистра CLARIFY также выглядят разочаровывающими, поскольку из 24 910 больных ИБС, получавших БАБ, у 41,1% ЧСС в покое была выше 70 уд/мин, и лишь у 27,9% достигала целевой ЧСС менее 60 уд/мин [25]. Результаты нашего исследования свидетельствуют о потенциальной возможности улучшить эту ситуацию.

В большинстве случаев в отсутствие противопоказаний при лечении атенололом, средняя доза которого составила 137,5 мг/сут, была достигнута целевая ЧСС, причем это касалось и больных, страдающих ХОБЛ. Как известно, БАБ следует назначать больным с ХОБЛ и бронхиальной астмой при наличии у них сопутствующей ИБС, так как БАБ снижают смертность у пациентов этой категории.

В нашем исследовании на фоне урежающей ритм терапии атенололом и ивабрадином побочные эффекты в совокупности были отмечены у 9,6% больных, что не служило показанием к отмене лечения, а потребовало лишь коррекции их дозировок. Кроме того, при развитии нежелательных реакций остается еще возможность безопасной комбинации этих препаратов в половинных дозах или их взаимозамены без утраты терапевтической эффективности.

Результаты нашего исследования показали, что при достижении целевой ЧСС ивабрадин не уступает атенололу по антиангинальной и антиишемической эффективности, достоверно снижает частоту приступов стенокардии и увеличивает время до появления снижения сегмента ST и/или ангинозного приступа во время тредмил-теста.

Атенолол в отличие от ивабрадина снижает уровень АД на плечевой артерии и не изменяет центральный индекс прироста, что сопряжено со свойством препарата увеличивать продолжительность систолы ЛЖ. Ивабрадин, напротив, не оказывает значимого влияния на продолжительность систолы ЛЖ, что в совокупности со способностью снижать центральный индекс прироста определяет его антиишемические свойства. Ивабрадин, как и атенолол, при сопоставимом снижении ЧСС уменьшает СРПВ_кф, и этот эффект, вероятно, также обусловлен уменьшением центрального индекса прироста.

У больных со стабильной стенокардией без ИМ в анамнезе и ХСН при недостаточной эффективности или плохой переносимости ивабрадина или атенолола возможны взаимозамена препаратов, а также их комбинация в половинных дозах без существенного ущерба для безопасности и терапевтического действия.