АК — антагонисты кальция

ДЛА_ср. — среднее давление в легочной артерии

ДПП — давление в правом предсердии

ДЭхоКГ — допплероэхокардиография

ИЛАГ — идиопатическая легочная артериальная гипертензия

КПОС — катетеризация правых отделов сердца

ЛА — легочная артерия

ЛАГ — легочная артериальная гипертензия

ЛГ — легочная гипертензия

ЛСС — легочное сосудистое сопротивление

П6-МХ — проба с 6-минутной ходьбой

СВ — сердечный выброс

СДЛА — систолическое давление в легочной артерии

ССД — системная склеродермия

ФК — функциональный класс

ЭТ-1— эндотелин-1

DL_CO — диффузионная способность легких по окиси углерода

S_vO₂ — насыщение смешанной венозной крови кислородом

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) — клиническая группа редких заболеваний, характеризующихся наличием прекапиллярной легочной гипертензии (ЛГ) в отсутствие других причин для ее развития, таких как ЛГ вследствие респираторных причин, тромбоэмболии легочной артерии (ЛА) и некоторых редких заболеваний [1—4]. ЛАГ включает различные заболевания (идиопатическая ЛАГ — ИЛАГ, ЛАГ, ассоциированная с системными заболеваниями соединительной ткани, врожденными пороками сердца, ВИЧ-инфекцией, а также с применением анорексигенных препаратов), которые имеют сходную клиническую картину и идентичные морфологические изменения в дистальных легочных артериях [1—4].

В недавно опубликованных регистрах разных стран представлены данные о современной эпидемиологии ЛАГ [5, 6]. Согласно этим данным, минимальная распространенность ЛАГ и ИЛАГ составляет соответственно 15,0 и 5,9 случая на 1 000 000 взрослого населения. Минимальная заболеваемость ЛАГ составляет 15,0 и 2,4 случая на 1 000 000 взрослого населения в год. По совокупным европейским данным (основаны на регистре Шотландии и других стран) реальная распространенность ЛАГ находится в диапазоне от 15 до 50 чел на 1 000 000 общей популяции [6].

Общие рекомендации для больных ЛАГ включают ограничение физической активности, вакцинацию против гриппа и кислородтерапию (для больных с гипоксемией). Несмотря на отсутствие строгой доказательной базы, больным с ЛАГ также обычно назначают профилактическое лечение антикоагулянтами непрямого действия (варфарин), диуретиками (при явлениях венозного застоя) и дигоксин (при развитии тяжелой дисфункции правого желудочка или мерцательной тахиаритмии) [1—3, 7]. Больным, которые положительно отвечают на вазодилататоры в острой пробе (т.е. реагирующие), могут быть в дальнейшем назначены препараты из класса антагонистов кальция (АК). К сожалению, процент реагирующих от всех пациентов с ЛАГ составляет менее 10, т.е. только такая доля больных ЛАГ могут получать АК [8].

Современная терапия, специально созданная для лечения ЛАГ, включает 3 группы препаратов: антагонисты рецепторов эндотелина, простаноиды и ингибиторы фосфодиэстеразы-5 [1—3, 7].

Многочисленные экспериментальные исследования показали, что эндотелин-1 (ЭТ-1) играет важную роль в патогенезе ЛАГ. Он является мощным вазоконстриктором, а также участвует в развитии различных патологических состояний, включая воспаление, фиброз, гипертрофию гладких мышц и нейрогормональную активацию [9]. Повышенный уровень ЭТ-1 в периферической крови и ткани легких служит показателем тяжести ЛАГ [10]. В патогенез ЛАГ вовлечены рецепторы ЭТ-1 двух типов — А и В [11]. Экспрессия рецепторов ЭТ-1 двух типов обусловливает их разнонаправленные патологические действия. Только их полная блокада препятствует развитию всех эффектов ЭТ-1 при ЛАГ [12].

Препарат бозентан является неселективным пероральным антагонистом рецепторов ЭТ-1 обоих типов [13]. Клинические исследования показали, что лечение бозентаном пациентов с ЛАГ приводит к улучшению легочной гемодинамики, переносимости физических нагрузок и замедлению прогрессирования тяжести заболевания [14—16].

В настоящей статье представлен первый в нашей стране опыт длительного лечения (не менее года) пациентов с ЛАГ антагонистом рецепторов эндотелина бозентаном (траклир фирмы «Actelion», Швейцария).

В период с января 2008 г. по декабрь 2009 г. в клинике НИИ пульмонологии наблюдали 36 пациентов с ЛАГ. Состояние всех больных соответствовало диагностическим критериям ЛАГ Европейского кардиологического и Европейского респираторного обществ: среднее давление в ЛА (ДЛА_ср.) ≥25 мм рт.ст., давление заклинивания ЛА ≤15 мм рт.ст., сердечный выброс (СВ) в норме или снижен [1—2]. Из них 10 больных II—IV функционального класса (ФК) по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) получали бозентан не менее 12 мес. До начала назначения препарата всем пациентам была выполнена катетеризация правых отделов сердца (КПОС) при помощи термодилюционного катетера Свана—Ганца 7F (модель Baxter 131HF7, «Irvine CA», США), который через подключичный доступ под контролем кривой давления вводили в ЛА. Оценивали ДЛА_ср., систолическое давление в легочной давлении (СДЛА), СВ, давление в правом предсердии (ДПП), легочное сосудистое сопротивление (ЛСС) и насыщение смешанной венозной крови кислородом (S_vO₂). Во время катетеризации пациентам проводили вазореактивную пробу с ингаляционным оксидом азота (NO). У всех больных также выполняли перфузионную сцинтиграфию легких и компьютерную томографию легких с контрастированием или ангиографию ЛА.

Исследование было проспективным обсервационным несравнительным. Протокол наблюдения за пациентами включал общую оценку клинического состояния, общий анализ крови (включая гематокрит), биохимический анализ крови, коагулографический анализ, электрокардиографию, неинвазивную оценку гемодинамики легких с помощью допплероэхокардиографии (ДЭхоКГ), газовый анализ артериальной крови, функцию внешнего дыхания, оценку одышки по шкале MRC и пробу с 6-минутной ходьбой (П6-МХ). Все это проводили до назначения препарата, через 3, 6 и 12 мес после начала лечения.

Оценку спирометрии, легочных объемов и диффузионной способности легких выполняли на аппарате Master Screen Body («Erich Jaeger», Германия). П6-МХ проводили в соответствии со стандартным протоколом, оценивали артериальное давление, насыщение кислородом гемоглобина периферической крови, одышку по шкале Борга, определяли расстояние, пройденное при П6-МХ [17]. Газовый состав артериальной крови определяли экспресс-методом на автоматическом анализаторе RapidLab-348 («Bayer», Германия).

ДЭхоКГ проводили на ультразвуковом анализаторе Vivid-7 («General Electric», США) с использованием трансторакального матричного датчика 3,5 МГц. Оценивали планиметрические и гемодинамические параметры правых и левых отделов сердца. Определение СДЛА проводили с помощью непрерывно волновой допплерографии по пиковой скорости потока трикуспидальной регургитации [18]. Определение ДЛА_ср. проводили в режиме импульсно-волновой допплерографии по методу Kitabatake [19].

Начальная доза бозентана (траклир «Actelion», Швейцария) составляла 62,5 мг 2 раза в сутки, затем через 4 нед у всех пациентов она была увеличена до 125 мг 2 раза в сутки. Впоследствии во время исследования дозу препарата не меняли. При приеме бозентана у всех больных каждые 4 нед оценивали активность печеночных ферментов.

Статистическую обработку данных проводили при помощи пакета прикладных программ SPSS 13 for Windows. Все числовые данные представлены как М±SD или медиана с интерквартильным размахом. Достоверность различий одноименных количественных показателей внутри групп определяли с помощью критерия Вилкоксона. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.

Исходная характеристика пациентов. В исследование включены 10 пациентов с ЛАГ (7 женщин, 3 мужчины, средний возраст пациентов на начало исследования составлял 50,0±6,9 года), из них 8 с ИЛАГ и 2 с ЛАГ на фоне системной склеродермии (ССД). Средняя длительность заболевания, по данным анамнеза, составляла 40,4±18,9 мес. У 7 пациентов, включенных в исследование, имелся III ФК по классификации ВОЗ, у 2 — IV ФК и у 1 — II ФК (табл. 1).

Изменение параметров гемодинамики. На фоне приема бозентана у пациентов с ЛАГ наблюдалось достоверное улучшение параметров легочной динамики: снижение СДЛА (через 3 мес 80,6±10,2 мм рт.ст., через 6 мес 78,1±10,7 мм рт.ст. и через 12 мес 76,8±11,5 мм рт.ст.; р<0,01 для всех сравнений) (рис. 1).

Изменение ФК по классификации ВОЗ. У 6 из 10 пациентов, получавших бозентан, наблюдалось снижение ФК (2 больных IV класса перешли в класс III и 4 больных III класса перешли в класс II) (табл. 3).

Изменение функциональных параметров. Во время лечения бозентаном у пациентов с ЛАГ отмечена тенденция к улучшению диффузионной способности легких (прирост DL_CO к 12-му месяцу более чем на 6% от должных; р=0,059) (см. табл. 2). У больных с ЛАГ достоверно уменьшилась одышка: снижение оценки по шкале MRC с 3,1±0,7 до 2,7±0,8, 2,2±0,6 и 2,1±0,6 балла через 3, 6 и 12 мес соответственно (р<0,05 для всех сравнений) (рис. 2).

Нежелательные явления. Ни у одного пациента не выявлено ни одного случая серьезных нежелательных явлений, требующих прекращения лечения. Преходящее повышение активности печеночных ферментов (аланинаминотрансфераза и аспартатаминотрансфераза) отмечено у одного больного (через 2 мес после начала приема бозентана приблизительно на 50%).

Проведенное нами исследование показало, что лечение бозентаном в течение года у пациентов с ЛАГ приводит к улучшению параметров легочной гемодинамики (снижению СДЛА и ДЛА_ср., повышению СВ), снижению ФК по классификации ВОЗ (у 60% пациентов), уменьшению одышки (снижение в среднем на 1 балл по шкале MRC) и повышению переносимости физических нагрузок (увеличение расстояния при П6-МХ в среднем на 25 м).

В двух ранее проведенных рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) фазы III лечение бозентаном также приводило к улучшению ФК по классификации ВОЗ, параметров легочной гемодинамики и увеличению расстояния при П6-МХ, однако общая продолжительность этих исследований только составляла 12 нед [14, 15]. Наиболее важной находкой этих двух исследований было увеличение на 36 м расстояния в П6-МХ к 12-й неделе, что сопоставимо с нашими данными (увеличение расстояния в П6-МХ на 25 м). В более длительном, 6-месячном плацебо-контролируемом исследовании EARLY, включавшем пациентов с ЛАГ только со II ФК по классификации ВОЗ, лечение бозентаном привело к снижению ЛСС на 22,6% и увеличению расстояния при П6-МХ в среднем на 19 м [16]. Кроме того, в этом исследовании отмечено увеличение времени до появления клинического ухудшения состояния пациентов (отношение риска 0,27 при 95% доверительном интервале от 0,065 до 0,798).

Исследований, посвященных более длительному приему бозентана, пока относительно немного. О. Sitbon и соавт. представили результаты наблюдения за 29 пациентами с ЛАГ, получавших бозентан в среднем около 15 мес. ФК по классификации ВОЗ к 3-му месяцу лечения снизился у 41% больных, наблюдалось и достоверное увеличение расстояния при П6-МХ в среднем на 45 м. На основе этих результатов сделано заключение, что эффективность лечения бозентаном сохраняется не менее года [20].

В другом исследовании наблюдали за 103 больными с ЛАГ, принимавшими бозентан в среднем около 24 мес. Это исследование было ретроспективным, основанном на базе данных только одного французского центра. После лечения бозентаном в течение 4 мес отмечено увеличение расстояния при П6-МХ в среднем на 42 м, в дальнейшем это расстояние не увеличивалось. У 49% пациентов отмечалось снижение ФК по классификации ВОЗ и еще 42% пациентов находились в относительно стабильном состоянии.

Важнейшими являются данные о положительном влиянии бозентана на выживаемость пациентов с ЛАГ.

В проведенных рандомизированных клинических исследованиях в связи с их относительно небольшой продолжительностью этот эффект не изучался. Согласно предварительным данным бозентан, назначенный как препарат первого ряда, позволял повысить выживаемость пациентов с ЛАГ по сравнению с таковой в историческом контроле. V.V. McLaughlin и соавт. проанализировали данные о летальности через 1, 2 и 3 года у пациентов с ЛАГ, включенных в клинические исследования [21]. Она соответственно составила 96, 89 и 86%, в то время как в группе исторического контроля (данные G.E. D΄Alonzo и соавт.) выживаемость больных ЛАГ в те же сроки составляла 69, 57 и 48% соответственно [22]. При этом, по данным S. Provencher и соавт., выживаемость пациентов с ЛАГ через 1, 2 и 3 года от начала приема бозентана составляла 93, 90 и 85% [23]. Таким образом, есть все основания полагать, что лечение бозентаном не только улучшает клинические, гемодинамические и функциональные показатели, но и позволяет улучшить прогноз у больных ЛАГ.

Лечение бозентаном в дозе 125 мг каждые 12 ч хорошо переносилось нашими пациентами. Лишь у одного из них отмечено преходящее повышение активности печеночных ферментов. Данное нежелательное явление при приеме антагонистов рецепторов эндотелина хорошо известно в клинической практике, поэтому регулярное исследование активности печеночных ферментов проводится всем пациентам, принимающим лекарственные препараты данного класса. Как правило, повышение активности печеночных ферментов протекает бессимптомно и может наблюдаться у 9—10% пациентов, принимающих бозентан в дозе 250 мг/сут [20—24]. При приеме более высоких доз бозентана частота нежелательных явлений может возрастать [15].

Проведенное нами исследование показало, что длительное лечение пациентов с ЛАГ бозентаном приводит к улучшению параметров легочной гемодинамики, снижению ФК по классификации ВОЗ, уменьшению одышки и повышению переносимости физических нагрузок. Все эти положительные изменения отмечены у больных ЛАГ, независимо от их ФК, а достигнутые улучшения клинической картины и функциональных показателей поддерживались (без тенденции к ухудшению) на протяжении всего периода лечения бозентаном.