Боцепревир: новые возможности противовирусного лечения хронического гепатита С

БВО — быстрый вирусологический ответ

ПЕГ-ИФН-α — пегилированные аналоги α-интерферона

ПППД — противовирусные препараты прямого действия

ПРВО — полный ранний вирусологический ответ

РВО — ранний вирусологический ответ

УВО — устойчивый вирусологический ответ

ХВГС — хронический вирусный гепатит С

ЭПО — эритропоэтин

HCV — вирус гепатита С

NPT — неомициновая фосфотрансфераза

Хронический вирусный гепатит С (ХВГС) — заболевание, имеющее высокую медико-социальную значимость и связанное с высокой распространенностью, трудностями диагностики, лечения и серьезными осложнениями. ХВГС страдают около 190 млн человек в мире, а по некоторым данным реальное число пациентов еще больше [1]. В США и странах Европейского Союза ХВГС — самая частая причина пересадки печени и заболеваемости гепатоцеллюлярным раком [2, 3]. Ежегодно от осложнений терминальной стадии цирроза печени, ассоциированного с ХВГС, умирают около 0,5 млн человек [4].

Краткие аспекты жизненного цикла вируса гепатита С (HCV). HCV относится к семейству Flaviviridae и представляет собой мелкий вирус, покрытый липидной оболочкой. HCV содержит линейную плюс-цепь РНК, состоящую из 9600 пар оснований, которая кодирует один большой полипротеин. После расщепления клеточными и вирусными протеазами из него образуется не менее 10 полноценных структурных и неструктурных белков (рис. 1) [3, 5].

Рисунок 1. Геном HCV и потенциальные области ингибирования вируса. UTR — нетранслируемый участок.

Структурные белки E1 и Е2 — оболочечные гликопротеиды, входящие в состав вирусной оболочки; данные белки необходимы для реализации механизмов связывания вирусов с клеточной мембраной и проникновения вируса в клетку. Слияние вируса с клеточной мембраной — важнейший механизм в процессе высвобождения вирусного нуклеокапсида в цитоплазму и начала трансляции вирусного полипротеина в мембранной сети, состоящей из неструктурных и клеточных белков, которая называется комплексом репликации и расположена в тесном контакте с околоядерными мембранами [5]. Нетранслируемый 5'-участок HCV содержит высокоструктурированный элемент, так называемый внутренний сайт связывания с рибосомой (IRES), необходимый для начала трансляции полипротеина HCV [7]. Два таких важных белка, как сериновая протеаза NS3 и РНК-зависимая РНК-полимераза (RdRp), кодируемая областью NS5, необходимы для процессов репликации вируса и поэтому могут являться идеальной мишенью для разработки противовирусных препаратов прямого действия (ПППД) [8, 9]. Инкапсидация генома HCV происходит в эндоплазматической сети, нуклеокапсид же покрывается оболочкой и полностью формируется в аппарате Гольджи прежде чем вирус выйдет в околоклеточное пространство путем экзоцитоза [10].

Эволюция противовирусного лечения ХВГС. С момента открытия интерферонов именно α-интерферон стал одним из главных агентов противовирусной терапии хронического гепатита С. Затем в практику клинициста вошла его комбинация с рибавирином, позднее появились пегилированные аналоги α-интерферон (ПЕГ-ИФН-α), которые также применяются в сочетании с рибавирином. Таким образом, до недавнего времени лечение гепатита С было ограничено методами воздействия на иммунную систему и неспецифического воздействия на репликацию вируса. Стандартом лечения ХВГС, вызванного, например, вирусом 1-го генотипа, служит применение ПЕГ-ИФН-α и рибавирина в течение 48 нед, что обеспечивает устойчивый вирусологический ответ (УВО) приблизительно у 40—50% пациентов [11—14]. Следует подчеркнуть, что частота достижения УВО у представителей негроидной расы при стандартной терапии составляет исходно более низкий уровень — 28—30% [15—16]. Дефиниция УВО ассоциирована с улучшением отдаленного прогноза, снижением риска развития осложнений, улучшением качества жизни, а по мнению некоторых специалистов, достижение УВО снимает проблему хронического гепатита С как таковую [12, 13]. Клинические исследования и ежедневная практика показали, что длительность лечения может быть изменена в зависимости от вирусной кинетики в процессе лечения. Так, у пациентов с отрицательными тестами на РНК HCV (использовались высокочувствительные тесты с порогом определения 5—10 МЕ/мл) на 4-й неделе (быстрый вирусологический ответ — БВО) продолжительность лечения может быть короче, чем у пациентов с элиминацией вируса к 12-й неделе терапии (полный ранний вирусологический ответ — ПРВО) [17].

Ингибиторы протеазы HCV — «третий, но не лишний» компонент противовирусной терапии ХВГС. Значительное улучшение в понимании тонкой биологии HCV и его взаимоотношений с организмом детально изучены и выявлены мишени для разработки препаратов с целью использования у пациентов, инфицированных HCV. Следует подчеркнуть, что большинство исследований в этом плане касались так называемой трудной категории пациентов, инфицированных вирусом 1-го генотипа, уровень достижения УВО среди которых наиболее низок, что связано с худшей чувствительностью вируса к противовирусному лечению и большей частотой рецидивов. Изучение механизмов внедрения вируса в клетку, процессов его репликации, сборки, покидания вируса клетки позволило на каждом из этапов его жизненного цикла создать потенциальные молекулы, определяющие тот или иной процесс. Наиболее изученными оказались процессы, связанные с вовлечением в репликацию таких белков, как протеаза и полимераза. Данные молекулы продемонстрировали высокую противовирусную активность in vitro и в доклинических испытаниях. В настоящем обзоре мы представляем ингибитор протеазы NS3/4A боцепревир с позиций его механизма действия, противовирусной активности и устойчивости HCV к его воздействию.

Область IRES служит основным посредником в процессе синтеза белка, она напрямую связывается с рибосомами. Данный процесс реализуется в трансляцию РНК в полипротеин из 3000 аминокислот, из которого после протеолитического расщепления образуется 4 структурных и 6 неструктурных белков (см. рис. 1). Структурные белки используются для сборки новых вирионов, а неструктурные обеспечивают репликацию вирусной РНК [18]. NS3/4A — это сериновая протеаза (NS3) и кофактор (NS4A), которые катализируют посттрансляционный процессинг неструктурных белков из полипротеина, имеющих основное значение для репликации вируса. Протеаза NS3 расщепляет связи NS4a—NS4B, NS4B—NS5A и NS5A—NS5B. Появившиеся в результате этого процесса продукты образуют репликативный комплекс, который обеспечивает собственно формирование РНК вируса. Будучи необходимым для репликации HCV структура NS3/4A представляет собой идеальную мишень для противовирусной терапии ХВГС. Изучение пептидных субстратов позволило констатировать, что N-концевой пептидный продукт способен ингибировать фермент [19, 20]. Это и стало отправной точкой для разработки потенциального ингибитора, сначала путем оптимизации аминокислотной последовательности пептидного ингибитора [21], а затем с применением и непептидных заменителей. Основная сложность в разработке препаратов против HCV заключалась в отсутствии у вируса репликационной системы. В конечном итоге данная сложность была преодолена благодаря созданию новой системы репликонов, обеспечивающих постоянную репликацию в культуре клеток [22]. Еще в 1999 г. V. Lohmann и соавт. [22] описали надежный метод репликации HCV с субгеномной РНК вируса в линии гепатомных клеток. Имея в виду, что в других моделях вирусной репликации структурные белки для репликации РНК не требуются, геном РНК HCV был модифицирован. Структурные белки заменены избирательным маркером, в этом случае им был ген, кодирующий неомициновую фосфотрансферазу (NPT), которая инактивирует цитостатик G418. Затем выполнили трансфекцию репликона субгеномной РНК в культуру гепатомных клеток и поместили последние в среду с G418. Продуцировать NPT и противостоять G418 могли только те клетки, в которых амплификация была успешной. Выжившие клетки изолировали для формирования колоний клеточных клонов, несущих стабильно реплицирующиеся репликоны HCV. Этот метод как раз и позволил испытывать терапевтические средства, подавляющие репликацию вируса, а также изучать проблему мутаций устойчивости [18]. С помощью такой системы удалось продемонстрировать противовирусную активность ингибитора NS3/4A в культуре клеток и показать его эффективность в комбинации с α-ИФН [23]. В одном из первых клинических испытаний ингибитора протеазы NS3 (это был ингибитор протеазы BILN2061) получены данные, подтверждающие концепцию, а также свидетельства о его выраженной прямой противовирусной активности против HCV 1-го генотипа. Правда, дальнейшие исследования у человека были прекращены из-за обнаруженной кардиотоксичности у животных [24, 25].

Боцепревир (SCH503034): результаты клинических исследований. Боцепревир — новый по структуре пептидоподобный кетоамид, который ингибирует протеазу NS3 HCV за счет ковалентного связывания с активной областью NS3 [26]. В. Malcolm и соавт. [26] продемонстрировали выраженную противовирусную активность боцепревира на репликонах HCV. Воздействие боцепревира на репликоны HCV привело к снижению уровня вирусной РНК на 1,5—2,0 log за 72 ч и на 3,5—4,0 log к 15-му дню. Следует подчеркнуть, что токсическое действие на гепатоциты при этом не наблюдалось. В клетках, на которые воздействовал боцепревир и α-ИФН, супрессия репликона HCV была выражена значительно сильнее, чем в клетках, на которые эти препараты воздействовали по отдельности, при этом эффект был адаптивным, а не синергичным. На основании этих благоприятных результатов исследования in vitro были начаты клинические исследования боцепревира у пациентов с ХВГС, инфицированных вирусом 1-го генотипа.

Исследования I фазы касались изучения комбинации боцепревира и ПЕГ-ИФН-α2b. Изучалось сравнение монотерапии боцепревиром с монотерапией ПЕГ-ИФН-α2b и комбинированным использованием боцепревира и ПЕГ-ИФН-α2b у пациентов без ответа на предыдущее лечение [27]. В этом рандомизированном двойном слепом перекрестном исследовании 26 пациентов с ХВГС, инфицированных вирусом 1-го генотипа (подтипы 1а и 1b), у которых не был достигнут ранний вирусологический ответ (РВО) при предыдущем лечении ПЕГ-ИФН-α2b с рибавирином или без него, были рандомизированы на 3 группы перекрестного лечения с двумя дозами боцепревира. Лечение включало монотерапию боцепревиром (200 или 400 мг 3 раза в сутки) в течение 1 нед; ПЕГ-ИФН-α2b (1,5 мкг/кг) 1 раз в неделю в течение 2 нед; комбинацию ПЕГ-ИФН-α2b (1,5 мкг/кг) 1 раз в неделю с боцепревиром в течение 2 нед. Перед сменой лечения делали перерыв 2 нед для «вымывания» препаратов. В результате было продемонстрировано, что комбинированная терапия обеспечила большее снижение вирусной нагрузки, чем каждый из препаратов в отдельности. У пациентов без ответа на предыдущее лечение и получавших ПЕГ-ИФН-α2b и боцепревир 200 мг 3 раза в сутки, максимальное изменение средней вирусной нагрузки РНК HCV составило 2,28±1,03 log₁₀. У пациентов, получавших ПЕГ-ИФН-α2b и боцепревир 400 мг 3 раза в сутки, максимальное изменение уровня РНК HCV составило 2,68±1,12 log₁₀. В группах монотерапии боцепревиром в течение 1 нед в дозе 200 или 400 мг 3 раза в сутки отмечалось снижение вирусной нагрузки на 1,08±0,22 log₁₀ и 1,61±0,21 log₁₀ соответственно. Монотерапия с ПЕГ-ИФН-α2b в течение 2 нед привела к снижению уровня РНК HCV на 1,08±0,26 log₁₀. Следует также отметить, что 4 пациента не закончили исследование, новых нежелательных эффектов не возникло. Кроме того, в процессе настоящего исследования продемонстрировано отсутствие различий в параметрах безопасности у пациентов, получавших боцепревир 200 или 400 мг 3 раза в сутки, по сравнению с ПЕГ-ИФН-α2b. Фармакокинетические исследования I фазы не выявили существенного взаимодействия между ПЕГ-ИФН-α2b и боцепревиром; площади распределения под кривой (AUC) для каждого препарата были сходными с таковыми при монотерапии (боцепревир или ПЕГ-ИФН-α2b) и комбинированной терапии, что указывает на незначительное взаимодействие. Боцепревир хорошо переносился как в виде монотерапии, так и в сочетании с ПЕГ-ИФН-α2b. У отдельных пациентов, особенно в группе монотерапии боцепревиром, наблюдался вирусологический прорыв, связанный с отбором исходно имевшихся устойчивых штаммов вируса [28].

Исследования II фазы: боцепревир и ПЕГ-ИФН-α2b с рибавирином или без него. На основании предварительных данных начато исследование II фазы по подбору дозы боцепревира, преследовавшего несколько целей: 1) определить оптимальную дозу боцепревира; 2) оценить необходимость добавления рибавирина к комбинации боцепревира и ПЕГ-ИФН-α2b; 3) определить оптимальную продолжительность лечения у пациентов без ответа на предыдущую терапию [29]. В данном исследовании участвовали 357 пациентов, у которых не было ни РВО, ни элиминации вируса более чем через 12 нед терапии ПЕГ-ИФН-α2b и рибавирином. Участники исследования получали ПЕГ-ИФН-α2b/рибавирин + плацебо, либо ПЕГ-ИФН-α2b + боцепревир в нарастающих дозах (100/200/400/800 мг) 3 раза в сутки либо ПЕГ-ИФН-α2b + рибавирин + боцепревир 400 мг 3 раза в сутки. После промежуточного анализа, выполненного независимым комитетом по мониторингу данных и безопасности, была сделана поправка к протоколу и всем пациентам, ответившим на лечение (снижение вирусной нагрузки до уровня менее 10 000 ME/мл на фоне исходной терапии), были назначены ПЕГ-ИФН-α2b, рибавирин и боцепревир в дозе 800 мг 3 раза в сутки курсом 24 нед. И хотя общая частота УВО была низкой, исследование позволило разработать ряд важных правил для лечения гепатита С боцепревиром у пациентов без ответа. Во-первых, для улучшения результатов лечения таких пациентов ингибиторы протеазы NS3, в частности боцепревир, нужно сочетать с рибавирином. Во-вторых, оптимальная доза боцепревира, установленная в этом исследовании, составляет 800 мг 3 раза в сутки (у всех участников исходная доза была ниже). Кроме того, быстрое снижение уровня РНК HCV и более длительное лечение при неопределяемом уровне РНК HCV служат прогностическим фактором достижения УВО. И, наконец, пациенты без ответа на предыдущее лечение, рандомизированные в контрольную группу (ПЕГ-ИФН-α2b/рибавирин без боцепревира), у которых наблюдался ответ на ПЕГ-ИФН-α2b (снижение виремии на 1—2 log₁₀ к 13-й неделе), после добавления боцепревира чаще достигали УВО.

Исследование SPRINT-1. С учетом результатов предварительных исследований был разработан план клинического исследования II фазы SPRINT-1. В данном исследовании проводилась оценка эффективности боцепревира в комбинации с ПЕГ-ИФН и рибавирином у не получавших ранее лечения пациентов с ХВГС, инфицированных вирусом 1-го генотипа. В этом международном исследовании с несколькими группами терапии пациенты были рандомизированы в группу терапии ПЕГ-ИФН-α2b, рибавирином в дозе, подобранной по массе тела, и боцепревиром в дозе 800 мг 3 раза в сутки в течение 28 нед (ПРБ28) и 48 нед (ПРБ48) либо в группу терапии с 4-недельным вводным периодом лечения ПЕГ-ИФН-α2b и рибавирином и последующим назначением боцепревира 800 мг 3 раза в сутки с ПЕГ-ИФН-α2b и рибавирином на 24 нед (ПР4ПРБ24) или 44 нед (ПР4ПРБ44). Эти группы сравнивали со стандартной терапией ПЕГ-ИФН-α2b и рибавирином в течение 48 нед (ПР48) (рис. 2).

Рисунок 2. Структура исследования SPRINT-1. ПЕГ-ИФН — пегилированный ИФН; РБВ — рибавирин.

Кроме того, в данном исследовании была группа пациентов, получавших рибавирин в низкой дозе (от 400 до 1000 мг) с ПЕГ-ИФН-α2b и боцепревиром, которую сравнивали с группой ПРБ48.

Предположение исследователями, планировавшими протокол о некой пользе вводного периода, было основано на том, что и ПЕГ-ИФН-α2b, и рибавирин достигают стабильных концентраций к 4-й неделе, а при наличии вводного периода пациенты начинают лечение ингибитором протеазы тогда, когда концентрация основных препаратов уже достигает оптимального уровня и активируется иммунная система. При такой тактике устраняется период функциональной монотерапии ПППД, что снижает риск развития устойчивости. Эта тактика также позволяет снизить риск развития устойчивости благодаря выявлению пациентов с ответом на лечение рибавирином и интерфероном до назначения им ингибитора протеазы или другого ПППД. Группа терапии с низкой дозой рибавирина была включена в исследование, чтобы проверить, можно ли сохранить частоту УВО, снизив риск развития анемии. В настоящем многоцентровом международном исследовании участвовали около 100 человек в каждой группе, распределенных по наличию цирроза печени и расе [30]. Демографические данные, характеризующие данное исследование приведены в табл. 1. В первой части этого исследования 14—17% участников были представителями негроидной расы, у 6—9% был цирроз. Частота УВО в исследовании SPRINT-1 отражена в табл. 2. Независимо от группы лечения в первой части исследования частота УВО у пациентов, получавших боцепревир и ПЕГ-ИФН-α2b/рибавирин, была выше, чем у получавших только ПЕГ-ИФН-α2b и рибавирин. Частота УВО через 28 нед применения трехкомпонентной терапии составила 56% в группе ПР4/ПРБ24 и 54% в группе ПРБ28 (рис. 3).

Рисунок 3. Частота УВО в исследовании SPRINT-1: комбинированная терапия боцепревиром и ПЕГ-ИФН-α2b + рибавирин у пациентов с HCV 1-го генотипа. Здесь и на рис. 4, 5: П — пегилированный ИФН; Р — рибавирин; Б — боцепревир.

В группах 48-недельного лечения частота УВО достигла 53% у представителей негроидной расы, получавших боцепревир. И хотя число пациентов было небольшим, отмечено существенное увеличение частоты УВО по сравнению с достигнутой при стандартной терапии ПЕГ-ИФН-α2b и рибавирином, составлявшей 21—23% по данным крупных исследований в США [11, 16]. Результаты в группе с низкой дозой рибавирина показали, что для оптимального ответа на ПЕГ-ИФН-α2b и боцепревир требуется полная доза рибавирина. Достижение БВО при добавлении боцепревира существенно повышало вероятность УВО. В группах трехкомпонентной терапии БВО достигало существенно большее число пациентов, чем в группах стандартной терапии ПЕГ-ИФН-α2b и рибавирином.

Снижение вирусной нагрузки до неопределяемого уровня к 4-й неделе (БВО) служит предиктором высокой частоты УВО при меньшей продолжительности лечения ПЕГ-ИФН-α2b и рибавирином. В представленном исследовании БВО и ПРВО отсчитывались по неделям лечения боцепревиром, поэтому в группах с вводной фазой лечения БВО и ПРВО на 4-й и 12-й неделях лечения приходились на 8-ю и 16-ю недели общей терапии. В группе 28-недельного лечения частота развития БВО составила 60% в группе ПР4/ПРБ24 и 39% в группе ПРБ28. В группах 48-недельного лечения частота развития БВО составила 64% в группе ПР4/ПРБ44 и 37% в группе ПРБ48 при частоте развития БВО в группе ПР48, равной 8%. Независимо от вида лечения достижение БВО значительно превышало вероятность УВО, которого достигли 82 и 74% пациентов из групп ПР4/ПРБ24 и ПРБ28 и соответственно 94 и 84% пациентов из групп ПР4/ПРБ44 и ПРБ48. ПРВО, под которым понимали неопределяемую вирусную нагрузку на 12-й неделе лечения боцепревиром, так же повышал вероятность УВО. В группах с вводным периодом лица с элиминацией вируса после 4—12-й недели лечения боцепревиром чаще достигали УВО, если получали терапию в течение 48 нед, а не 28 нед (см. табл. 2). В группах с вводным периодом почти ²/₃ участников достигали неопределяемой вирусной нагрузки через 4 нед лечения боцепревиром после ПР4. Эти пациенты получали терапию в течение 28 нед и достигали в большинстве случаев УВО. Еще у 19 пациентов в обеих группах с вводным периодом неопределяемая вирусная нагрузка достигнута с 4-й по 12-ю неделю, у 15 из них достигнут УВО после 48 нед лечения ПЕГ-ИФН-α2b, рибавирином и боцепревиром. Добавление боцепревира после 4-недельного вводного периода показало, что УВО можно прогнозировать по выраженности ответа на пегилированный интерферон и рибавирин в первые 4 нед терапии. Если за время вводного периода вирусная нагрузка снижается более чем на 1,5 log₁₀, то высокая частота УВО при добавлении боцепревира достигается независимо от длительности лечения. Однако даже при плохом ответе на ПЕГ-ИФН-α2b и рибавирин (снижение вирусной нагрузки за 4 нед менее чем на 1 log₁₀) можно достичь УВО, если общая продолжительность лечения составит 48 нед. Это позволяет повысить частоту УВО (55%) по сравнению с 28-недельным лечением (28%) у пациентов с плохим ответом на интерферон. Таким образом, вводный период можно использовать для оценки ответа на пегилированный интерферон и рибавирин и более точного прогнозирования достижения УВО при добавлении боцепревира. Частота рецидивов в группах 28-недельного лечения была сходной, составив 24% в группе ПР4/ПРБ24 и 30% в группе ПРБ28; в обеих группах наличие БВО заметно снижало частоту рецидивов (рис. 4).

Рисунок 4. Частота рецидивов в первой и второй частях исследования SPRINT-1.

В группах 48-недельного лечения частота рецидивов была меньшей и составляла 3% в группе ПР4/ПРБ44 и 7% в группе ПРБ48, хотя не различалось существенно в группах с вводным периодом и без него. В группах с вводным периодом отмечалось умеренное снижение частоты вирусологического прорыва, однако и в этом случае различия не были статистически значимы. Частота отмены лечения в группах трехкомпонентной терапии была выше, чем в группах стандартной терапии (26—40% против 15%). Коррекция лечения в зависимости от достигнутого ответа в этом исследовании II фазы не проводилась. Самыми частыми побочными эффектами боцепревира были анемия, тошнота, рвота и извращение вкуса. В группах боцепревира нежелательные явления наблюдались чаще, чем в группах ПЕГ-ИФН-α2b и рибавирина (11—15% против 8%), и заключались, как правило, в анемии, извращении вкуса, при этом новых нежелательных явлений не возникало. Большинство случаев снижения уровня гемоглобина были I—II степени тяжести (по критериям ВОЗ); повышение частоты нежелательных явлений в виде поражения кожных покровов не выявлено. В группах боцепревира отмечалась более высокая, чем в контроле, частота анемии и извращения вкуса, хотя случаи отмены терапии из-за анемии были редкими. Недавние публикации в медицинской литературе показали, что анемия может быть маркером действия рибавирина [31]. Разумеется, что в этом исследовании анемия и применение эритропоэтина (ЭПО) были связаны с более высокой частотой УВО (рис. 5).

Рисунок 5. Связь между анемией, применением ЭПО и УВО в исследовании SPRINT-1.

Роль ЭПО как дополнения к терапии пегилированными интерферонами и рибавирином и ПППД в настоящее время изучается в двух крупных рандомизированных исследованиях.

Исследования III фазы. В исследовании SPRINT-2 (Serine Protease Inhibitor Therapy 2) из 1097 пациентов, не получавших ранее лечения, УВО достигли 63% (68% — представители европеоидной расы и 53% — представители негроидной расы по сравнению с 40 и 23% пациентов контрольной группы с соответствующей расовой принадлежностью; р=0,004 и р=0,044 соответственно) при лечении ПЕГ-ИФН-α2b и рибавирином в течение 4-недельного вводного периода с последующим добавлением боцепревира в течение 24 нед (рис. 6, 7) [32].

Рисунок 6. Структура исследования SPRINT-2. Здесь и на рис. 7—9: БОЦ — боцепревир; ПР48 — ПЕГ-ИФН-α2b 1,5 мкг/кг/нед + рибавирин 600—1400 мг/сут; ТЗО — терапия в зависимости от ответа.

Рисунок 7. Частота УВО и рецидивов в исследовании SPRINT-2.

В зависимости от достигнутого ответа — отрицательных тестов высокочувствительными методами ПЦР на 8-й неделе лечения — устанавливали длительность лечения ПЕГ-ИФН-α2b и рибавирином 28 или 48 нед. Короткий курс (28 нед) был назначен почти 50% пациентов; за вычетом прекращения лечения из-за нежелательных явлений, предопределенных протоколом, и других отмен боцепревир в течение 24 нед и ПЕГ-ИФН-α2b с рибавирином в течение 48 нед получали примерно 25% пациентов. В исследовании RESPOND-2 (повторное лечение ингибитором сериновой протеазы боцепревиром, ПЕГ-ИФН-α2b и рибавирином) частота УВО у 403 пациентов с неэффективностью предыдущего лечения составила 66% в группе лечения длительностью 48 нед и 59% в группе лечения, корректируемого в зависимости от ответа; этот показатель в обеих группах был статистически значимо лучше, чем в контроле (21%; р<0,0001) (рис. 8, 9) [33].

Рисунок 8. Структура исследования RESPOND 2.

Рисунок 9. Частота УВО и рецидивов в исследовании RESPOND 2.

В исследовании участвовали только пациенты с рецидивами после предыдущего лечения, у которых наблюдался ответ на интерферон и при лечении ПЕГ-ИФН-α2b и рибавирином вирусная нагрузка снизилась не менее чем на 2 log₁₀. Следует отметить, что до начала лечения боцепревиром у 25% пациентов через 4 нед вводного периода отмечено снижение виремии менее чем на 1 log₁₀. У этих пациентов с плохим ответом на интерферон частота УВО составила всего 34% по сравнению с 73—79% у пациентов, ответивших на интерферон к концу вводного периода. По результатам 4-недельного вводного периода можно прогнозировать риск появления устойчивости; при наличии ответа на ПЕГ-ИФН-α2b и рибавирин устойчивые штаммы вируса появились менее чем у 10% пациентов, а в отсутствие ответа — не менее чем у ¹/₃. Как и в исследованиях II фазы, анемия (снижение уровня гемоглобина менее 100 г/л) возникла у 50% всех пациентов, получавших боцепревир. Отмена лечения из-за развития анемии потребовалась менее чем в 2% случаев, что может быть объяснено использованием ЭПО. В клинической практике использование вводного периода в терапии ХВГС может помочь определить вероятность развития ответа. Такая тактика особенно полезна в выделении группы с невысокой вероятностью ответа на лечение и может применяться для индивидуализированного подбора терапии в каждом конкретном случае. Она может быть целесообразной также с точки зрения системы здравоохранения для оптимизации расходов на лечение, так как у пациентов с БВО шансы достижения УВО могут быть достаточно высокими и без лечения боцепревиром. Ожидается, что лечение, корректируемое в зависимости от ответа, будет практиковаться у пациентов с РВО, которые будут получать короткий курс терапии. Правила коррекции пока уточняются, но, по-видимому, она будет проводиться на 12-й и 24-й неделях терапии — временны`х точках, знакомых и понятных клиницистам по результатам недавно опубликованных исследований SPRINT-2 и RESPOND-2 (рис. 10, см. рис. 6—9).

Рисунок 10. Критерии прекращения лечения боцепревиром у пациентов с предыдущим частичным ответом и рецидивами (а) и у пациентов без цирроза печени, не получавших ранее лечения (б). ВН — вирусная нагрузка; НД — нет данных; ПЦР — полимеразная цепная реакция.

У некоторых подгрупп пациентов могут быть полезными особые подходы к лечению и курсы терапии различной продолжительности, что потребует дополнительного изучения. Ожидается, что на многие вопросы ответы будут получены в ходе проведения постмаркетинговых исследований.

Устойчивость HVС к боцепревиру. Основное опасение, связанное с добавлением боцепревира и других ПППД к ПЕГ-ИФН-α2b и рибавирину, касается развития мутаций, вызывающих устойчивость. В ранних исследованиях II фазы при использовании низких (недостаточно эффективных) доз боцепревира в комбинации с ПЕГ-ИФН-α2b без рибавирина у штаммов HCV, которым инфицированы пациенты, не достигшие УВО, обнаружены мутации устойчивости к боцепревиру [29]. В идеале оптимально подобранные дозы боцепревира, ПЕГ-ИФН-α2b и рибавирина обеспечивают супрессию вируса до появления и доминирования устойчивых штаммов или сократят его способность к репликации таким образом, что устойчивые штаммы сохранят чувствительность к ПЕГ-ИФН-α2b и рибавирину. В исследовании SPRINT-1 популяционное секвенирование домена NS3 показало, что V36M, T54S и R155K были основными мутациями и составили более 25% наряду с T54A, V55A, R155T, A156S, V158I, V170A, обнаруженными в 5—25% образцов. Кроме того, в группе с низкой дозой рибавирина наблюдалась высокая частота развития рецидивов и низкая — УВО, и хотя окончательные результаты секвенирования пока недоступны, вероятно, что при низких дозах рибавирина применение комбинации ПППД и ПЕГ-ИФН-α2b приведет к повышенной частоте устойчивости. Во избежание отбора устойчивых штаммов HCV необходимо назначать оптимальные дозы рибавирина. Данные об устойчивости в исследованиях III фазы пока не опубликованы, но в дальнейшем помогут прояснить столь важный вопрос. Кроме того, наилучшим способом предупреждения устойчивости может стать применение комбинаций ПППД разных классов.

Заключение

Стандартная противовирусная терапия ХВГС, вызванного HCV 1-го генотипа, обеспечивает УВО примерно в 40—45% случаев. Добавление к ПЕГ-ИФН-α и рибавирину ПППД повышает частоту развития УВО и позволяет в ряде случаев сократить курс лечения пациентов в обозначенной популяции. Очевидно, что на зарегистрированные к применению ингибиторы протеазы телапревир и боцепревир в этом смысле возлагаются большие надежды. Исследования in vitro и in vivo показали, что боцепревир подавляет HCV, причем особенно активно в комбинации с ПЕГ-ИФН-α2b. В более ранних исследованиях II фазы установлено, что ответ на боцепревир у пациентов с неэффективностью предыдущего лечения зависит от применения рибавирина и ответа на ПЕГ-ИФН-α2b. Исследование SPRINT-1 дало ряд важных результатов: тактика вводного периода ПЕГ-ИФН-α2b и рибавирином может снизить частоту рецидивов и предупредить вирусологический прорыв благодаря достижению устойчивых концентраций этих препаратов в крови до начала лечения боцепревиром. В исследовании SPRINT-2 в группах 28- и 48-недельного лечения частота развития УВО при применении боцепревира была выше, чем в контрольной группе ПЕГ-ИФН-α2b и рибавирина, и намного выше (63—66%), чем в контрольной группе пациентов (38%). Боцепревир обычно хорошо переносится и при 48-недельном курсе продемонстрировал высокую безопасность. Кроме того, у представителей негроидной расы и больных с развернутой стадией болезни (циррозом), у которых ответ на стандартную противовирусную терапию обычно бывает плохим, частота достижения УВО также была существенно выше, чем при лечении ПЕГ-ИФН-α2b и рибавирином. Как и при ВИЧ-инфекции, развитие устойчивости к ингибиторам протеазы имеет большое практическое значение. По мере появления новых препаратов истинное значение устойчивых штаммов будет яснее. В ближайшем будущем добавление боцепревира к пегилированным интерферонам и рибавирину станет важным шагом вперед в лечении пациентов с ХВГС, инфицированных HCV 1-го генотипа. В Российской Федерации в настоящее время проводится ряд крупных международных клинических исследований с участием авторитетных профессиональных центров по изучению клинической эффективности, безопасности и переносимости боцепревира у пациентов с ХВГС, инфицированных HCV 1-го генотипа. В настоящее время часть этих исследований уже подходит к завершению, часть еще продолжается. Конечные результаты данных клинических исследований будут опубликованы и представлены медицинской профессиональной общественности. Все это, безусловно, позволит отечественным специалистам приобрести собственный опыт работы с препаратом и составить объективную оценку его клинической эффективности, переносимости и профиле безопасности.