БВО — быстрый вирусологический ответ

ГИИ — гены, индуцированные интерфероном

ГЦК — гепатоцеллюлярная карцинома

ИЛ-28В — интерлейкин-28B

ИФН-l — интерферон-l

ОГС — острый гепатит С

пБВО — продленный быстрый вирусологический ответ

ПВТ — противовирусная терапия

Пег-ИФН-α — пегилированный интерферон-α

ПЕН — полиморфизмы единичных нуклеотидов

СВО — стойкий вирусологический ответ

ХГС — хронический гепатит С

ЦП — цирроз печени

HBV — вирус гепатита В

HCV — вирус гепатита С

HCV-1, HCV-2, HCV-3 — вирус гепатита С соответственно 1, 2 или 3-го генотипа

Около 3% (130—170 млн) людей в мире имеют хроническую инфекцию, вызванную вирусом гепатита С (HCV) [1]. Прогрессирование до цирроза печени (ЦП) наблюдается у 20—30% из них за 20—30 лет течения инфекционного процесса с последующим формированием декомпенсированного ЦП и/или гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [2, 3], являющихся в настоящее время ведущими причинами выполнения ортотопической трансплантации печени [1, 4]. В то же время стандартная противовирусная терапия (ПВТ) пегилированным интерфероном-α (Пег-ИФН-α) в комбинации с рибавирином у больных хроническим гепатитом С (ХГС) благодаря достижению эрадикации HCV позволяет повысить выживаемость за счет как снижения частоты формирования ЦП и его декомпенсации, так и риска развития ГЦК [5—8].

Гетерогенность ответа ХГС на ПВТ свидетельствует о необходимости поиска прогностических (положительных/отрицательных) факторов ответа на лечение.

Традиционные факторы ответа на ПВТ при ХГС. В настоящее время благодаря ПВТ с использованием Пег-ИФН-α в комбинации с рибавирином общая частота формирования стойкого вирусологического ответа (СВО) составляет 54—56%, однако на конечные результаты лечения влияет множество факторов как вируса, так и человека («хозяина») [9—12]. Наиболее важным прогностическим фактором вируса является генотип HCV: частота СВО в случае инфицирования HCV 2-го (HCV-2) или 3-го (HCV-3) генотипов составляет 70—90% при ПВТ в течение 24 нед, в то время как при инфицировании HCV 1-го генотипа (HCV-1) — только 40—50% при продолжительности лечения 48 нед [9—12]. Низкая вирусная нагрузка (<400 000—600 000 МЕ/мл) позволяет рассчитывать не только на более высокие показатели СВО [8—12], но и при наличии быстрого вирусологического ответа (БВО) — авиремии через 4 нед лечения — проводить высокоэффективную ПВТ коротким по продолжительности курсом (24 нед при инфицировании HCV-1 [13—17] и 12—16 нед при инфицировании HCV-2 и HCV-3 [18, 19]). Еще два важных вирусных фактора — мутации core-белка HCV (аргинин 70 и/или лейцин 91) и неструктурного белка 5А HCV (участок, определяющий чувствительность к интерферону-α, — ISDR) — ассоциируются с увеличением частоты СВО при ПВТ ХГС [20—23].

К факторам «хозяина», снижающим частоту СВО при ПВТ ХГС, относятся мужской пол и зрелый возраст [24], ожирение [25, 26], жировая болезнь печени [27], инсулинорезистентность [28], стадия ЦП [29], ранняя менопауза [30]. Этническая принадлежность значимо влияет на результаты ПВТ при инфицировании HCV-1: низкая частота СВО отмечается среди афроамериканцев [31], в то время как у лиц азиатской этнической группы регистрируются самые высокие показатели СВО [32] по сравнению с евроамериканцами [33]. Влияние этнической принадлежности на результаты ПВТ ХГС явилось основой для поиска генетических факторов «хозяина», определяющих гетерогенность ответа на лечение HCV-инфекции.

Генетические факторы ответа на ПВТ при ХГС. В первой декаде XXI века реализован глобальный проект Genome-wide association study (GWAS) — расшифровка генома человека и изучение взаимосвязи между специфическими полиморфизмами единичных нуклеотидов (ПЕН) разных генов и особенностями различных заболеваний. В области клинической гепатологии впервые в 2007 г. был идентифицирован ПЕН одного из генов, ассоциировавшийся с повышенным риском развития желчно-каменной болезни [34]. В последующие годы выявлена ассоциация генетических особенностей «хозяина» по частоте как спонтанного самоочищения от HCV при остром гепатите С (ОГС), так и по частоте СВО при проведении ПВТ — ПЕН гена интерлейкина-28B (ИЛ-28В).

ПЕН гена ИЛ-28В и спонтанное самоочищение от HCV. D. Thomas и соавт. [2] были первыми, сообщившими об ассоциации ПЕН rs12979860 (g.12007005C>T) гена ИЛ-28В со спонтанным самоочищением от HCV при ОГС, в частности при генотипе СС (в сравнение с генотипами CT и ТТ) наиболее часто наблюдалось спонтанное выздоровление при острой HCV-инфекции [33]. Указанная закономерность вскоре была подтверждена другими авторами, в том числе по ПЕН rs8099917 гена ИЛ-28В [34, 35].

В практическом отношении можно предположить, что при благоприятных генотипах ПЕН rs12979860 и rs8099917 даже в случае безжелтушного варианта ОГС, когда высок шанс на спонтанное самоочищение от HCV, возможно наблюдение за больным в течение 12 нед от момента диагностики ОГС, и только в отсутствие спонтанного выздоровления целесообразно проведение ПВТ. Пре неблагоприятных генотипах, но при желтушном варианте течения ОГС, шанс на спонтанное выздоровление также представляется высоким, что также определяет возможность наблюдения за такими больными в течение 12 нед с последующим решением вопроса о ПВТ в отсутствие самоочищения от HCV. При неблагоприятных генотипах по ПЕН rs12979860 и rs8099917 в сочетании с безжелтушным вариантом течения ОГС необходимо обсуждение вопроса о проведении ранней ПВТ.

ПЕН гена ИЛ-28В и ответ на двухкомпонентную ПВТ при ХГС. Впервые ассоциация между ПЕН гена ИЛ-28В и результатами ПВТ Пег-ИФН-α и рибавирином продемонстрирована на популяции больных ХГС (n=1671) из исследования IDEAL. Необходимо отметить, что в рамках данной работы изучено 500 000 ПЕН, однако взаимосвязь с частотой СВО выявлена для 7 из них, при этом стойкая и отчетливая зависимость доказана только для ПЕН rs12979860 гена ИЛ-28В как среди всех больных, так и в группах различной этнической принадлежности (рис. 1) [35].

Интересны данные об ассоциации ПЕН гена ИЛ-28В и вариантов ответа на ПВТ в посттрансплантационном периоде. Так, в одном из исследований показано, что общая частота СВО при ПВТ с применением Пег-ИФН-α в комбинации с рибавирином в посттрансплантационном периоде составляет 32%: при генотипе CC ПЕН rs12979860 гена ИЛ-28В реципиента — 59% по сравнению с 25% при генотипе не-CC; при генотипе TT ПЕН rs8099917 гена ИЛ-28В реципиента — 47% по сравнению с 23% при генотипе не-TT. Характерно, что ПЕН гена ИЛ-28В донора также определял частоту СВО — 41 и 28% соответственно при генотипе СС и не-СС ПЕН rs12979860 и 39 и 25% соответственно при генотипе ТТ и не-ТТ ПЕН rs8099917 [42]. В других работах продемонстрированы сходные закономерности [43, 44].

К настоящему времени получены данные о влиянии ПЕН гена ИЛ-28В на результаты ПВТ в группе больных с ВИЧ/HCV-коинфекцией. Так, при ПВТ с применением Пег-ИФН-α в комбинации с рибавирином при генотипе СС ПЕН rs12979860 частота СВО составила 75%, в то время как при других генотипах (СТ, ТТ) — только 35% [45]. В других исследованиях указанные взаимосвязи подтверждены [46—48].

Если совершенно очевидна взаимосвязь между ПЕН гена ИЛ-28В и спонтанным самоочищением от HCV при ОГС (см. выше), то на результаты ПВТ ОГС указанные ПЕН не влияют [49], в том числе при ПВТ ОГС у ВИЧ-инфицированных [50].

ПЕН гена ИЛ-28В и ответ на трехкомпонентную ПВТ при ХГС. В 2011 г. для клинического применения в США и странах Евросоюза зарегистрированы два ингибитора протеазы HCV — боцепревир и телапревир в комбинации с Пег-ИФН-α и рибавирином для лечения больных ХГС, инфицированных HCV-1. Это является в настоящее время новым стандартом ПВТ ХГС при данном генотипе. В связи с этим значительный интерес представляет влияние ПЕН гена ИЛ-28В на эффективность трехкомпонентной ПВТ ХГС при инфицировании HCV-1. Предполагалось, что ингибиторы протеазы HCV благодаря прямому противовирусному действию позволят во многом преодолеть взаимосвязь между ПЕН гена ИЛ-28В и вариантом ответа на лечение, однако в нескольких недавних исследованиях продемонстрировано обратное.

K. Chayama и соавт. [51] изучали прогностическое значение ПЕН rs8099917 гена ИЛ-28В для достижения СВО при трехкомпонентной ПВТ у 94 больных ХГС, получавших телапревир 750 мг 3 раза в сутки, Пег-ИФН-α2b 1,5 мкг/кг/нед и рибавирин 600—1000 мг/сут первые 12 нед, затем еще в течение 12 нед Пег-ИФН-α и рибавирин (всего 24 нед). Общая частота СВО составила 73%, т. е. подтверждена высокая эффективность ПВТ с телапревиром у больных ХГС. При анализе в зависимости от генотипа по ПЕН rs8099917 гена ИЛ-28В у больных с генотипом ТТ по сравнению с больными с генотипом не-ТТ (GT или GG) была статистически значимо выше исходная вирусная нагрузка, однако оказалась выше частота достижения СВО в различных группах больных [51]. Статистически значимыми независимыми прогностическими факторами достижения СВО были неэффективность предшествующего курса ПВТ (р=0,01), ПЕН rs8099917 гена ИЛ-28В (р=0,014) и БВО (р=0,0064). При анализе только тех факторов, которые можно оценить до начала лечения, независимыми прогностическими факторами явились неэффективность предшествующей ПВТ (р=0,0028) и ПЕН rs8099917 гена ИЛ-28В (р=0,027).

Таким образом, по данным K. Chayama и соавт. [51], при трехкомпонентной ПВТ с телапревиром генотип ТТ по rs8099917 обладает положительной прогностической значимостью.

N. Akuta и соавт. [52] изучали прогностическое значение аллельных вариантов гена ИЛ-28В по ПЕН rs8099917 и rs12979860 при трехкомпонентной ПВТ с телапревиром у 81 больного ХГС (HCV-1). При этом 20 больных получали ПВТ в составе телапревир 500—750 мг 3 раза в сутки, Пег-ИФН-α2 1,5 мкг/кг/нед и рибавирин 400—1200 мг/сут всего 12 нед и 52 больных после 12 нед трехкомпонентной ПВТ получали еще в течение 12 нед стандартную двухкомпонентную ПВТ. При генотипе ТТ (локус rs8099917) частота СВО была статистически выше, чем при генотипе не-ТТ (р<0,001) и при генотипе СС (локус rs12979860), в сравнении с генотипом не-СС (р<0,001) [40, 41]. В однофакторном анализе продемонстрирована положительная прогностическая значимость генотипа ТТ по локусу rs8099917 (р<0,001), генотипа СС по локусу rs12979860 (р<0,001) и замены аминокислот в положении 70 (Arg70) оболочечного белка HCV (р=0,007). Однако в многофакторном анализе прогностическая значимость сохранилась только для генотипа ТТ по локусу rs8099917 (р<0,001) и для замены аминокислот в белке оболочки вируса (Arg70) (р=0,040). Для генотипа ТТ по локусу rs8099917 чувствительность, специфичность, прогностическая значимость положительного и отрицательного результатов теста в оценке вероятности достижения СВО составили 79,5, 77,8, 83,8 и 72,4% соответственно. Через 12 нед лечения генотип ТТ по локусу rs8099917 (р=0,042) и мужской пол (р=0,036) оказались независимыми положительными прогностическими факторами достижения авиремии [53]. Таким образом, по данным N. Akuta и соавт. [52, 53], при трехкомпонентной ПВТ с телапревиром генотип ТТ по rs8099917 обладает положительной прогностической значимостью, в то время как таких данных для генотипа СС по rs12979860 не получено.

I. Jacobson и соавт. [54] ретроспективно проанализировали результаты исследования ADVANCE, в котором у 42% больных (454 из 1088) были исследованы ПЕН rs12979860 гена ИЛ-28В (все представители европеоидной расы): у 150 больных ХГС выявлен генотип СС, у 224 — генотип СТ и у 80 — генотип ТТ. Применение телапревира позволило нивелировать влияние генотипа ИЛ-28В по ПЕН rs12979860 (различия между группами статистически незначимы). В наибольшей степени влияние генотипа ИЛ-28В по rs12979860 исчезало при БВО и продленном БВО (пБВО). Частота регистрации пБВО (явившегося основанием для короткого курса лечения) составила 78% для генотипа СС гена ИЛ-28В по rs8099917, для СТ — 57%, для ТТ — 45% (различия статистически незначимы) [54, 55]. Таким образом, по данным исследования ADVANCE, при трехкомпонентной ПВТ с телапревиром аллельный вариант гена ИЛ-28В по rs12979860 не взаимосвязан с частотой достижения СВО (особенно при БВО и пБВО).

Согласно данным ретроспективного анализа исследования PROVE-2 по оценке влияния генотипа ИЛ-28В по rs12979860 на эффективность телапревира в комбинации с Пег-ИФН-α и рибавирином на европейской популяции 323 первичных больных ХГС без ЦП отмечены 100% и 94% эффективность в группах телапревира у больных с генотипом СС по rs12979860, в то время как при генотипе не-СС частота СВО составила 20 и 33% [56]. Таким образом, по данным исследования PROVE-2, генотип СС по rs12979860 обладает положительной прогностической значимостью при ПВТ с использованием телапревира, причем высказана гипотеза о достаточности для первичных больных ХГС с генотипом СС по rs12979860 трехмесячного курса ПВТ с телапревиром. Для объективизации полученных данных начато исследование CONCISE по сравнению эффективности двух вариантов терапии — ТПР12 и ТПР12→ПР12 у больных данной категории.

S. Pol и соавт. [57] ретроспективно изучили взаимосвязь аллельных вариантов гена ИЛ-28В по ПЕН rs12979860 и частоты достижения СВО у 80% больных (у 527 из 662) из исследование REALIZE (94% обследованных больных принадлежали к европеоидной расе и 4% — к негроидной). Не получено статистически значимых различий по частоте СВО в зависимости от генотипа ИЛ-28В по rs12979860 (р=0,792). В зависимости от генотипа ИЛ-28В не продемонстрированы также различия по частоте вирусологического «прорыва» и рецидива (хотя данные по статистической значимости не представлены) [58]. Таким образом, по данным исследования REALIZE, аллельный вариант гена ИЛ-28В не взаимосвязан с эффективностью трехкомпонентной ПВТ с телапревиром при повторном лечении.

Прогностическая ценность определения аллельных вариантов гена ИЛ-28В при проведении трехкомпонентной ПВТ с боцепревиром изучалась ретроспективно F. Poordad и соавт. [59]. Авторы провели анализ результатов ПВТ с боцепревиром, Пег-ИФН-α2b и рибавирином у 62% больных (у 653 из 1048) из исследования SPRINT-2 (первичная ПВТ) и у 66% (у 259 их 394) больных из исследования RESPOND-2 (повторная ПВТ) [60], у которых исследовались аллельные варианты гена ИЛ-28В по ПЕН rs12979860, rs12980275 и rs8103142. В исследовании SPRINT-2 частота достижения СВО была одинаково высокой у больных с генотипом СС по rs12979860 вне зависимости от полученного лечения. В то же время при генотипе не-СС режимы лечения, основанные на применении боцепревира, были эффективнее, чем стандартная двухкомпонентная терапия. В многофакторном анализе аллельный вариант гена ИЛ-28В (rs12979860) оказался более сильным положительным прогностическим фактором достижения СВО по сравнению с другими характеристиками, однако при включении БВО в многофакторную модель аллельный вариант гена ИЛ-28В терял статистическую значимость. У больных с неэффективным предшествующим курсом ПВТ (RESPOND-2) при генотипах СС и СТ терапия с боцепревиром была более успешной, чем двухкомпонентная, а при генотипе ТТ наибольшей эффективностью характеризовалась терапия «ПР4→БПР44» (после вводного периода — 4-недельное лечения Пег-ИФН-α и рибавирином: больные получали трехкомпонентную терапию боцепревиром, Пег-ИФН-α и рибавирином в течение 44 нед) [61]. В обоих исследованиях генотип СС оказался прогностически значимым фактором формирования БВО на трехкомпонентную ПВТ (через 8 нед всей терапии с учетом вводной фазы) — фактора, лежащего в основе принятия решения о сокращении продолжительности курса лечения. Во время вводной фазы степень снижения виремии была наибольшей у больных с генотипом СС.

Таким образом, у первичных больных ХГС, получавших ПВТ с боцепревиром, генотип СС по rs12979860 обладает положительным прогностическим значением в отношении достижения СВО по сравнению с другими исходными характеристиками, однако при включении в модель БВО генотип ИЛ-28В теряет статистическую значимость. При повторной терапии с боцепревиром аллельный вариант гена ИЛ-28В по rs12979860 не взаимосвязан с частотой достижения СВО. Генотип СС по rs12979860 является положительным прогностическим фактором формирования БВО на трехкомпонентную ПВТ с боцепревиром (через 8 нед лечения с учетом вводной фазы) как у первичных больных ХГС, так и при повторной ПВТ. При генотипе СС по rs12979860 наблюдается наилучшая отрицательная динамика вирусной нагрузки во время вводной фазы как у первичных больных, так и при повторной ПВТ. Аллельные варианты гена ИЛ-28В по rs12980275 и rs8103142 не имеют клинического значения.

Другие ассоциации между ПЕН гена ИЛ-28В и клиническими признаками. В настоящее время проводится поиск других ассоциаций между ПЕН гена ИЛ-28В и различными клиническими признаками при хронической HCV-инфекции. Так, при генотипе СС ПЕН rs12979860 регистрируются более высокие уровни холестерина, аполипопротеина-В, липопротеинов низкой плотности [62] и аминотрансфераз [63], но относительно низкие показатели g-ГТ [63]. При указанном генотипе ПЕН rs12979860 отмечается более высокая вирусная нагрузка [35, 64].

У больных ХГС с генотипом ТТ ПЕН rs8099917 гена ИЛ-28В часто выявляются мутации core-белка HCV, повышающие чувствительность к интерферону-α [65], низкие уровни γ-глутамилтранспептидазы [66, 67], минимальный стеатоз печени или его отсутствие [68], более высокие индексы гистологической активности ХГС [69].

Данных, подтверждающих ассоциацию между ПЕН rs12979860 гена ИЛ-28В и скоростью прогрессирования фиброза, не получено [70].

Первоначальные данные по ПЕН гена ИЛ-28В касались исключительно больных ХГС, инфицированных HCV-1 [32—34], в то время как место и значение ПЕН гена ИЛ-28В при иницировании HCV-2 и -3 оставалось неясным. В настоящее время показано, что частота генотипа СС ПЕН rs12979860 среди больных ХГС с HCV-2 и -3 составляет 46 и 55% соответственно, в то время как при HCV-1 — 33,5% [70]. Это подтверждено другими авторами [71—73] и во многом может объяснить более высокие результаты ПВТ в данной группе больных.

Некоторые авторы продемонстрировали взаимосвязь между ПЕН rs8099917 и частотой СВО при HCV-2 и -3 [38], другие же не выявили указанную закономерность [71, 74]. В одном из исследований показано, что генотип СС ПЕН rs12979860 был независимым положительным прогностически фактором достижения СВО у больных без БВО (при генотипе СС — 87%, при генотипе CT — 67%, при генотипе ТТ — 29%), в то время как при БВО независимо от генотипа ПЕН rs12979860 частота СВО всегда превышает 70% [75]. Безусловно, не требует обсуждения, что с учетом общих высоких результатов ПВТ в данной популяции больных для выявления влияния ПЕН гена ИЛ-28В необходимо изучение большой когорты больных ХГС, инфицированных HCV-2 и -3 [76].

Важно понимать, что ключевым звеном в оценке влияния генотипа ПЕН гена ИЛ-28В и вариантом ответа на ПВТ является кинетика вирусной массы во время лечения. Показано более выраженное и быстрое снижение вирусной нагрузки в течение первых 4 нед лечения у больных ХГС, инфицированных HCV-1, с генотипом СС ПЕН rs12979860, чего не наблюдалось у больных ХГС, инфицированных HCV-2 и -3 [77]. В связи с данными особенностями динамических изменений концентрации РНК HCV у больных ХГС, инфицированных HCV-1, при генотипе СС ПЕН rs12979860 и генотипе ТТ по ПЕН rs8099917 наблюдается большая частота БВО [78] — наиболее важного положительного прогностического фактора ответа на ПВТ. Аналогичные результаты получены в группе ВИЧ/HCV-коинфицированных больных [79]. По данным некоторых авторов, даже выявляется ассоциация между ПЕН гена ИЛ-28В и скоростью снижения вирусной нагрузки в течение первых 24 ч лечения [74].

Интересны корреляции между ПЕН гена ИЛ-28В и хронической HBV-инфекцией. По предварительным данным, генотип СС ПЕН rs12979860 может отражать более высокий шанс на ответ на монотерапию Пег-ИФН-α у больных HBeAg-негативным хроническим гепатитом В, инфицированных вирусом гепатита В (HBV) генотипа D [80]. В то же время ПЕН rs12979860 не ассоциируется со спонтанным самоочищением от HBV [81], прогрессированием фиброза печени при моноинфекции HBV [82] и ВИЧ/HBV-коинфекции [83].

Каково же практическое значение данных по ПЕН гена ИЛ-28В при определении тактики лечения больного ХГС? Еще не совсем понятно место и значение данных ПЕН гена ИЛ-28В в выборе схемы лечения — двухкомпонентная (классическая) ПВТ с использованием комбинации Пег-ИФН-α или трехкомпонентная (очень дорогая и трудно переносимая) ПВТ с комбинацией Пег-ИФН-α, рибавирина и ингибитора протеазы.

Возможно практическое применение данных ПЕН rs12979860 и rs8099917 гена ИЛ-28В для определения тактики ведения больных ХГС. По крайней мере при наличии благоприятных факторов ответа на лечение (например, благоприятных генотипов ПЕН rs12979860 и rs8099917, низкой исходной вирусной нагрузки, отстутствия тяжелой степени фиброза, отсутствия значимого стеатоза и инсулинорезистентности) возможно не только использование у больных ХГС при инфицировании HCV-1 двухкомпонентной ПВТ, но и при констатации БВО — уменьшение ее длительности (в том числе при инфицировании HCV-2 и -3).

Вряд ли вызовет сомнение тезис об однозначной необходимости трехкомпонентной ПВТ (Пег-ИФН-α, рибавирин и ингибитор протеазы) у больных ХГС, инфицированных HCV-1, с набором неблагоприятных прогностических признаков (например, неблагоприятных генотипов ПЕН rs12979860 и rs8099917, высокой исходной вирусной нагрузке, тяжелой степени фиброза, выраженном стеатозе, инсулинорезистентности).

Споры же о тактике ведения коснутся больных с благоприятными вариантами генотипов ПЕН гена ИЛ-28В и набором неблагоприятных других прогностических факторов и, наоборот, с неблагоприятными вариантами генотипов ПЕН гена ИЛ-28В и набором благоприятных других прогностических факторов.

В первом случае возможно начало лечения со стандартной двухкомпонентной ПВТ с оценкой БВО и решением вопроса о добавлении третьего противовирусного препарата (боцепревира) в отсутствие достижения авиремии через 4 нед лечения или продолжением его двумя противовирусными препаратами со стандартной его продолжительностью при наличии БВО. Во втором случае, возможно, стоит признать более целесообразной трехкомпонентную ПВТ, хотя этот подход не однозначен и в данной группе больных также возможно начало лечения со стандартной трехкомпонентной ПВТ с оценкой БВО. Совершенно очевидно, что для разработки алгоритма индивидуализированной двух- и/или трехкомпонентной ПВТ, основанной на вирусологическом ответе, потребуется проведение новых сравнительных клинических исследований и тщательного анализа данных полученных ранее.

В любом случае определение ПЕН гена ИЛ-28В является важным прогностическим маркером ПВТ. При этом важно подчеркнуть, что данные по ПЕН rs12979860 и rs8099917 не могут служить основанием для решения вопроса о проведении или отказе от проведения ПВТ; они лишь вместе с другими прогностическими факторами позволяют более точно определить шанс конкретного больного на излечение от ХГС при использовании конкретной схемы ПВТ.

Биологическая роль интерферона-λ (ИФН-λ)— продукта экспрессии генов ИЛ-28А, В и ИЛ-29. Продуктом экспрессии гена ИЛ-28В является ИФН-λ3 — цитокин семейства ИФН-λ, в которое также входят ИФН-λ1 (кодируется геном ИЛ-29) и ИФН-λ2 (кодируется геном ИЛ-28А) [84]. Гены ИЛ-28А, ИЛ-28В и ИЛ-29 локализованы на 19-й хромосоме [85]. ИФН-λ1, ИФН-λ2 и ИФН-λ3 относятся к интерферонам 3-го типа, обладают структурным сходством с молекулами семейства ИЛ-10, их продукция индуцируется вирусными инфекциями (как и ИФН 1-го типа — ИФН-α и ИФН-β). По аналогии с ИФН 1-го типа передача сигнала от ИНФ-λ осуществляется по системе JAK/STAT с индукцией интерфероном генов, однако рецепторы для них свои — α-цепь рецептора ИЛ-28 (IL28Rα) и β-цепь рецептора ИЛ-10 (IL10Rβ) [86]. В противовес ИФН-α и ИЛ-10 рецепторы ИФН-λ экспрессируются преимущественно на эпителиальных клетках, в ткани печени и периферических мононуклеарных клетках [87].

Несмотря на расшифровку структуры и функций ИФН-λ, механизмы влияния ПЕН гена ИЛ-28В на результаты ПВТ и частоту спонтанного самоочищения от HCV неясны. Предполагалось, что ПЕН rs8099917 влияют на экспрессию ИЛ-28В, однако для ПЕН rs12979860 этот факт был опровергнут [88, 89], в то время как при генотипе GG ПЕН rs8099917, действительно, наблюдается низкий уровень матричной РНК ИЛ-28В [27, 28]. Генотип GG ПЕН rs8099917 и генотип ТТ ПЕН rs12979860 ассоциированы с увеличением базовой экспрессии генов, индуцированных интерфероном (ГИИ), в печени у больных ХГС [88—90]. При этом известно, что данный факт ассоциируется с отсутствием ответа на ПВТ [91—93], а характер экспрессии ГИИ является одним из важнейших прогностических факторов ответа на лечение [94].

В настоящее время гипотеза влияния ПЕН гена ИЛ-28В на особенности HCV-инфекции выглядит следующим образом [95, 96]. При ОГС HCV служит пусковым фактором синтеза ИЛ-28В (ИФН-λ3), при этом при генотипе СС ПЕН rs12979860 и генотипе TT ПЕН rs8099917 отмечается более четкая индукция ИЛ-28В и цитокинового каскада, что приводит к адекватной активации ГИИ и к высокой частоте спонтанного самоочищения от HCV. При генотипах СТ и ТТ ПЕН rs12979860 и при генотипах GT и GG ПЕН rs8099917 отмечается неадекватная продукция ИЛ-28В, что через низкую экспрессию ГИИ реализуется в хронизацию инфекционного процесса.

При хронической HCV-инфекции и благоприятных генотипах ПЕН гена ИЛ-28В отмечается низкий исходный уровень индукции ГИИ, однако при ПВТ происходит выраженная индукция ИЛ-28В и, соответственно, ГИИ, что реализуется в высокую частоту СВО. У больных ХГС с неблагоприятными генотипами по ПЕН гена ИЛ-28В отмечается исходно высокий уровень ГИИ, что не сопровождается индукцией ИЛ-28В при ПВТ и, следовательно, наблюдается низкая частота СВО.

В большинстве современных исследований продемонстрирована прогностическая ценность определения аллельного варианта гена ИЛ-28В при оценке эффективности ПВТ с применением противовирусных препаратов прямого действия. Однако эта прогностическая значимость при трехкомпонентной ПВТ ниже, чем при двухкомпонентной. В настоящее время, когда новым стандартом ПВТ ХГС при инфицировании HCV-1 является трехкомпонентная ПВТ с применением телапревира или боцепревира, в клинической практике по-прежнему необходимо до начала лечения определение ПЕН по rs8099917 и по rs12979860 гена ИЛ-28В для определения шанса больных на достижение СВО при первичном лечении (наилучших результатов удается добиться при генотипе СС по rs12979860). Стоит отметить, что при данных генотипах ИЛ-28В высока результативность и двухкомпонентной ПВТ в течение стандартных 48 нед (а в случае исходной низкой вирусной нагрузки и достижения БВО двухкомпонентную терапию можно проводить в течение 24 нед). В то же время при трехкомпонентной ПВТ у первичных больных ХГС с генотипом СС гена ИЛ-28В можно рассчитывать не только на высокую эффективность лечения, но и на сокращение его сроков (до 24 нед при использовании телапревира и до 28 нед при использовании боцепревира). У первичных больных с генотипом не-СС по rs12979860 трехкомпонентная ПВТ с телапревиром или боцепревиром характеризуется более высокой эффективностью, когда обсуждение двухкомпонентной терапии, вероятно, нецелесообразно.

Указанные закономерности для повторной трехкомпонентной терапии не получены, что лишний раз предопределяет целесообразность использования всегда 3 препаратов у больных с неэффективным первичным курсом лечения независимо от генотипа ИЛ-28В. Таким образом, при повторной терапии у всех больных независимо от генотипа ИЛ-28В и у первичных больных с генотипом не-СС всегда показана трехкомпонентная ПВТ. Остается вопрос в отношении первичных больных с генотипом СС ИЛ-28В: назначение двухкомпонентной ПВТ, в том числе коротким (24-недельным) курсом, при наличии БВО, или трехкомпонентной терапии, в том числе коротким курсом (24—28 нед), при достижении авиремии на ранних сроках лечения. Для ответа на этот вопрос требуется проведение соответствующих клинических исследований.

Заключение. Имеется четкая взаимосвязь генотипа по ИЛ-28В с эффективностью стандартной двухкомпонентной ПВТ ХГС при инфицировании HCV-1 или -3, в том числе после трансплантации печени и при коинфекции ВИЧ.

На фоне трехкомпонентной ПВТ получены более противоречивые результаты, однако, по данным ряда авторов, генотип СС по rs12979860 и генотип ТТ по rs8099917 обладают положительной прогностической значимостью в отношении достижения СВО при лечении телапревиром, а при использовании боцепревира генотип СС по rs12979860 является положительным прогностическим фактором формирования БВО.

Генотип по ИЛ-28В является важным прогностическим маркером эффективности ПВТ и вместе с другими прогностическими факторами позволяет определить шансы больного на достижение стойкого ответа в случае использования конкретной схемы лечения; это следует учитывать при выборе тактики лечения в условиях возможностей выбора количества противовирусных препаратов и сроков лечения.

Требуется проведение дальнейших крупных исследований для уточнения оптимальной тактики лечения больных с благоприятными генотипами по ИЛ-28В и HCV -1, оправдано ли в этом случае проведение тройной ПВТ, в том числе коротким курсом, или достаточно назначение двухкомпонентного лечения.