ДИ — доверительный интервал

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

ПК — прямая кишка

ССО — сердечно-сосудистые осложнения

ХЗ — хронический запор

Распространенность запора в популяции колеблется от 12 до 19%, что делает данную патологию чрезвычайно важной для изучения и обсуждения [1, 2]. Запор значительно снижает качество жизни, а также может вызывать заболевания прямой кишки (ПК): пролапс, анальные трещины и расширение геморроидальных вен, что может служить причиной кишечного кровотечения, энкопреза, лаксативной болезни из-за передозировки слабительных препаратов. В последнее время доказано также увеличение риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) в пожилом возрасте при наличии запора. При обследовании 73 047 женщин в постменопаузе показано увеличение риска развития ССО на 23% (отношение риска 1,28 при 95% доверительном интервале — ДИ — от 1,08 до 1,53) при наличии тяжелых запоров и в 1,13 раза (при 95% ДИ от 1,03 до 1,24) — при умеренных запорах [3, 4]. Патофизиологические варианты запора включают инертную толстую кишку или запор с медленным транзитом, диссинергическую дефекацию, нарушенную пропульсивную активность ПК. В ряде случаев запор может носить вторичный характер вследствие эндокринных и метаболических заболеваний: гипотиреоза, гиперкальциемии, гиперпаратиреоидита, сахарного диабета, а также неврологических нарушений: болезни Гиршпрунга, автономной невропатии, болезни Паркинсона; аномалий строения; аноректальных нарушений, стриктур кишки, мегаректума. К причинам запоров можно также отнести психогенные факторы — тревогу, депрессию, пищевые аддикции.

Однако в большинстве случаев запор служит проявлением самостоятельной патологии — хронического функционального запора, код которой в международной классификации болезней К 59.0.

Несмотря на наличие на рынке большого числа разнообразных слабительных препаратов, проблему запора считать окончательно решенной не удается. С одной стороны, это связано с недостаточной эффективностью применяемых слабительных, с другой — с возникновением побочных эффектов при их использовании [5]. В настоящее время на мировом рынке появляется целый класс новых препаратов с различным механизмом действия, призванных помочь в решении лечения хронического запора (ХЗ). В России есть энтерокинетик, оказывающий непосредственное влияние на моторику кишечника. Это прукалоприд (резолор). Препарат является полным агонистом серотонинергических рецепторов 4-го типа и в обычных терапевтических дозах не вступает во взаимодействие с рецепторами других типов, что сводит к минимуму число побочных эффектов данного препарата [6].

В связи с появлением на рынке принципиально нового препарата прукалоприда (резолора) мы решили оценить его эффективность при лечении больных с ХЗ.

В одноцентровое когортное исследование включили 189 женщин, страдающих ХЗ, средний возраст которых составил 47,4±5,8 года. Длительность запора колебалась от 2 до 15 лет; в среднем 6,7±2,1 года.

В основу постановки диагноза и тактики ведения положен разработанный ведущими европейскими гастроэнтерологами [2] алгоритм ведения больных с запором, который с некоторыми модификациями приведен на рисунке.

Диагноз запора устанавливали на основании наличия хотя бы двух из типичных для запора симптомов, для чего применяли обычный метод расспроса. Основными проявлениями запора служат длительный период натуживания (более 25% времени дефекации), наличие плотного комковидной формы стула (I или II типа по Бристольской шкале), ощущение обструкции кишечника или неполного его опорожнения (более 25% времени дефекации), применение мануальных пособий для облегчения дефекации, уменьшение числа дефекаций в неделю — менее 3 [1, 2, 5]. Важной в постановке диагноза является оценка выявления именно хронического течения запора, который в отличие от эпизодического имеет длительность более 3 мес и теряет связь с изменением характера питания, снижением физической активности и т.п. [7, 8].

Всем больным, помимо общеклинического обследования, осуществляли осмотр перианальной области с пальпацией ПК для выявления перианальных изменений, выпадения ПК, опущения промежности, а также для исключения объемных процессов в ПК и ректоцеле.

Показанием к детальным визуализирующим исследованиям желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), включая колоноскопию, являлось наличие симптомов «тревоги», а также возраст 50 лет и старше для скрининга колоректального рака в связи с увеличением риска его возникновения в данной возрастной группе.

К «красным флагам», или симптомам «тревоги», относили снижение массы тела, лихорадку, внезапный дебют болезни после 50 лет, наличие у родственников злокачественных опухолей ЖКТ, кишечное кровотечение, положительный тест на скрытую кровь в кале, изменения крови: анемия, лейкоцитоз, увеличение СОЭ, изменения биохимических показателей крови [2, 7].

Критериями исключения из исследования являлись эпизодический запор, синдром раздраженного кишечника с запором, а также случаи, когда назначаемое ранее лечение слабительными препаратами удовлетворяло пациента, а также прием лекарственных препаратов, которые могут стать причиной запора [9]:

— антипаркинсонические (антихолинергические, допаминергические);

— антациды (содержащие гидроксид алюминия или карбонат кальция);

— антихолинергические средства (спазмолитики);

— антидепрессанты (трициклические, ингибиторы обратного захвата серотонина);

— анальгетики (кодеин, морфин и его производные);

— диуретики (амилорид хлористоводородный, торасемид, салуретики);

— антигипертензивные: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, верапамил, клонидин;

— антибиотики (цефалоспорины и др.);

— системные противогрибковые (кетоконазол);

— противокашлевые (кодеин и его производные);

— препараты железа (соединения Fe²⁺ и Fe³⁺);

— гестагены (аллилэстренол, медрогестон);

— нейролептики.

Врачам, участвующим в исследовании, были розданы анкеты, в которых необходимо было ответить на следующие вопросы при лечении больного резолором: возраст, ранее применяемые препараты в лечении запора с оценкой их эффективности и переносимости, основные проявления запора, длительность запора. Через 1 мес применения резолора при непосредственном контакте или по телефону выясняли удовлетворенность больного терапией со следующими градациями: «удовлетворен полностью», «удовлетворен не полностью», «не удовлетворен». В случае двух последних оценок отмечали причины неудовлетворенности. Кроме того, оценивали время наступления эффекта, купирование конкретных симптомов запора, а также появление побочных симптомов при приеме резолора.

Выявлена следующая частота симптомов запора: уменьшение числа дефекаций в неделю — менее 65%, длительный период натуживания — 85%, наличие плотного комковидной формы стула (I или II типа по Бристольской шкале) — 80%, ощущение обструкции кишечника или неполного его опорожнения — 70%, применение мануальных пособий для облегчения дефекации — 25%.

Согласно исследованиям P. Pare и соавт. и S. Muller-Lissner и соавт. [10, 11] наиболее частым проявлением ХЗ служат натуживание (81%), твердый стул (72%), чувство неполного опорожнения кишечника (54%).

Практически в 100% случаев больные, включенные в исследование, употребляли достаточное количество жидкости (не менее 1,5 л в сутки) и клетчатки в виде овощей, фруктов, отрубей, хотя оценить объем употребляемой клетчатки количественно было практически невозможно. Действие объемных, балластных слабительных (отруби, плоды подорожника, семена льна, препараты целлюлозы) связывают с их способностью набухать и за счет увеличения в объеме вызывать повышение давления в просвете кишки и механическую стимуляцию перистальтики. Более 90% пациентов отметили низкую эффективность данных методов для купирования запора. Это подтверждают и результаты многочисленных исследований зарубежных и отечественных авторов, демонстрирующие низкую эффективность данных подходов в коррекции запора [11, 12]. Среди причин неудовлетворенности предыдущей терапией большинство указали на недостаточную эффективность лечения для купирования симптомов (90%), наличие побочных эффектов, не позволяющих увеличивать дозировку препаратов (56%), неудобство приема (15%).

Среди наиболее трудно купируемых симптомов запора больные называли длительный период натуживания и ощущение обструкции кишечника или неполного его опорожнения.

Основные группы препаратов, используемые для лечения запора, — стимулирующие и осмотические слабительные. Стимулирующие слабительные — пикосульфат натрия; производные дифенилметана — фенолфталеин, бисакодил; антраксиноиды — препараты алкалоидов сенны, раздражая рецепторный аппарат кишечника, вызывают увеличение содержания воды в его просвете, тем самым повышая внутрипросветное давление и стимулируя перистальтику. Все обращающиеся за помощью по поводу ХЗ пациенты применяли препараты этой группы, отмечая ее высокую эффективность в первое время приема.

У 35% пациентов возникал значительный болевой синдром, и все они при длительном использовании, вопреки имеющимся официальным показаниям, обращали внимание на необходимость увеличения дозировки препаратов и снижение эффективности лечения.

Осмотические препараты, классическим примером которых является макроголь, взаимодействуя с водой, увеличивают объем внутрипросветного содержимого в кишечнике, тем самым стимулируя перистальтику. Более сложный механизм действия имеют неабсорбируемые ди- и олигосахариды (препараты лактулозы). Увеличивая содержание микрофлоры в кишечнике, изменяя внутрипросветное рН, они повышают осмотическое давление в просвете кишки, что вызывает увеличение объема содержимого кишечника и стимулирование его пропульсивной моторики.

Применение препаратов этой группы сопряжено с возникновением вздутия, урчания, схваткообразных абдоминальных болей, что отмечали 42% больных; 15% больных отмечали неудобство приема в связи с отсроченностью эффекта, необходимостью принимать большое количество жидкости, а также трудной предсказуемостью времени возникновения дефекации.

У 2 больных 76 и 69 лет включению в исследование предшествовал эпизод лаксативной болезни как результат передозировки слабительных средств разных групп, проявившейся диареей, нарушением электролитного баланса с явлениями коллапса, слабости, тахикардией и экстрасистолией в одном случае, потребовавшей госпитализации. Согласно имеющимся данным у лиц пожилого возраста это состояние несет угрозу тяжелых сосудистых осложнений [3]. Исследование российского рынка препаратов для лечения запора, проведенное IPSOS и Бизнес Аналитика в 2011 г., показало, что 67% лиц, страдающих запором, лечатся самостоятельно, по рекомендациям «интернета», соседей и научно-популярных публикаций; 13% обращаются за советом к провизору; 11% не лечатся совсем и только 13% обращаются за помощью к врачу, более чем в 70% случаев, перепробовав перед этим различные способы терапии.

Прукалоприд был назначен в дозе 2 мг/сут пациенткам моложе 65 лет. Больным в возрасте 65 лет и старше назначали в половинной дозе — 1 мг/сут. Согласно инструкции к применению резолора «При приеме препарата пожилыми пациентами в дозе 1 мг 1 раз в день максимальная концентрация прукалоприда в плазме крови (C_max) и площадь под кривой концентрация—время (AUC) были на 26 и 28% соответственно больше, чем у молодых пациенток. Это различие может быть связано с ослаблением функции почек у пожилых людей» [из инструкции к применению].

По результатам нашего исследования дефекация при первом приеме резолора возникала через 1—8 ч (в среднем 3,4±0,98 ч). Ответившие на лечение больные отмечали купирование всех проявлений запора.

В целом при лечении больных резолором в обычной терапевтической дозировке в течение 1 мес наличие эффекта отмечали 155 (82%) больных. Эффект выражался в устранении длительного периода натуживания, увеличении числа дефекаций, нормализация формы стула, устранение ощущения неполного опорожнения кишечника и потребности в мануальном пособии. При этом полностью удовлетворены лечением были 115 (61%) больных; 34 (18%) пациента были не удовлетворены результатом лечения: 32 вследствие отсутствия эффекта по купированию симптомов запора и 2 вследствие возникновения выраженных побочных эффектов (головная боль, сильная диарея).

В 40 (21%) случаях больные неполностью удовлетворены результатами терапии в основном вследствие неполного купирования проявлений запора.

Среди побочных эффектов отмечали головную боль, особенно выраженную в первые дни приема, 35% больных, диарею — 17%, абдоминальные схваткообразные боли — 13%.

Прукалоприд изучен в многочисленных международных клинических исследованиях, в которые включались пациенты с длительным анамнезом запора, не отвечающие на стандартную терапию слабительными препаратами. В дозировке 2 мг/сут в течение 12 нед эффект наблюдался у 73% больных, т.е. количество дефекаций увеличилось хотя бы на одну в неделю. При этом у каждого 4-го частота стула нормализовалась. Одновременно с этим были купированы и другие симптомы запора — длительный период натуживания, ощущение кишечной обструкции, твердый кал, вздутие и абдоминальный дискомфорт и др. В исследованиях с участием больных старших возрастных групп не выявлено негативного воздействия на сердечно-сосудистую систему, в том числе проводящую систему сердца. Такие побочные эффекты, как головная боль, диарея, абдоминальная боль, возникали достоверно чаще, чем в группе плацебо, в 1-е сутки. Начиная со 2-х суток достоверных различий по частоте и спектру побочных эффектов не обнаружено [6, 13].

Пациенты, не ответившие на лечение всеми препаратами имеющихся групп слабительных и энтерокинетиком резолором, согласно имеющимся данным, должны быть отнесены в группу лиц с рефрактерным запором. Они нуждались в углубленном обследовании с оценкой времени кишечного транзита, аноректальной манометрией, тестом с экспульсией баллона, дефекографией и другими методами оценки моторики толстой кишки и ПК. Проведение исследований позволит выявить патофизиологические варианты запора: инертную толстую кишку или запор с медленным транзитом, диссинергическую дефекацию, нарушенную пропульсивную активность ПК [7, 14].

Однако даже при выявлении этих вариантов подходы к лечению практически не меняются. В ряде случаев мы можем применить метод «обратной связи» или гальваническую стимуляцию, а также все возможные сочетания имеющихся препаратов или ожидать появления на рынке новых классов лекарственных препаратов. В случае неэффективности всех этих методов и полного отсутствия эффекта от них совместно с хирургами останется только рассматривать возможность колэктомии.

Таким образом, для купирования запора появился энтерокинетик прукалоприд (резолор) эффективный, с предсказуемым эффектом, не требующий длительного подбора дозы, купирующий различные проявления запора и обладающий хорошей переносимостью. Наш собственный опыт применения прукалоприда продемонстрировал хорошую эффективность препарата у больных ХЗ как в отношении частоты стула, так и устранении всех симптомов запора, а также хорошую переносимость препарата. Появление резолора позволяет значительно расширить имеющиеся в арсенале врача возможности купирования ХЗ.