ГКС — глюкокортикостероиды

КА-ЦВД — кандидемия, ассоциированная с центральным венозным катетером

КЕ — кандидемия

ОВ — общая выживаемость

ПХТ — полихимиотерапия

ЦВК — центральный венозный катетер

У больных с опухолями системы крови одним из ведущих осложнений являются инвазивные микозы. В последнее время отмечены изменения в их структуре и ведущую позицию стали занимать случаи инвазивного аспергиллеза. Частота развития инвазивного кандидоза в ряде клиник осталась прежней или несколько снизилась у больных гемобластозами и в этиологической структуре сепсиса на долю Candida spp. приходится 6—7% [1, 2]. Тем не менее актуальность этих инфекций не уменьшилась. Их значимость определяется тяжелым течением, высокой летальностью и немалыми финансовыми затратами на лечение. Нельзя также не отметить изменения, зарегистрированные в последнее время, как самих возбудителей инвазивного кандидоза, так и возможностей их лечения. Так, в видовом составе возбудителей инвазивного кандидоза отмечено сокращение доли C. albicans и увеличение C. non-albicans с расширением спектра последних [2, 3]. Наблюдаются возрастание числа нечувствительных к противогрибковым препаратам штаммов Candida spp. и формирование новых механизмов резистентности [4]. В то же время следует отметить пополнение арсенала противогрибковых средств новыми препаратами из группы эхинокандинов (каспофунгин, анидулафунгин, микафунгин) и азолов (вориконазол, позаконазол). Изменились и возможности современной терапии опухолей системы крови, которые заключаются в интенсификации программ лечения.

В статье представлены результаты лечения кандидемий (КЕ) при современной программной химиотерапии опухолей системы крови и применения новых противогрибковых препаратов в рамках одного центра.

Изучены этиология, клинические проявления, факторы риска и результаты лечения КЕ. В исследование включены пациенты, у которых отмечалось хотя бы однократное выделение Candida spp. из гемокультуры и одновременно были симптомы инфекции [5]. Идентификацию дрожжевых грибов проводили коммерческими тест-системами API 20AUX («bioMerieux», Франция) и на масс-спектрометре Microflex («Brüker Daltonics», Германия).

Изучен спектр кандид, выделенных на фоне применения противогрибковых препаратов и без такового. Считали, что выделение из гемокультуры Сandida spp. было на фоне противогрибкового препарата, если давность его применения была более 48 ч. Учитывали факт и сроки удаления центрального венозного катетера (ЦВК), проводили культуральное количественное исследование дистального участка удаленного катетера. КЕ, ассоциированную с ЦВД (КА-ЦВД), диагностировали в случае выделения одного и того же вида Candida spp. из гемокультуры и дистального участка удаленного ЦВК в количестве >10³ КОЕ/мл.

К КА-ЦВД также отнесены случаи, когда извлеченный катетер не исследовали в лаборатории, а удаление его приводило к ликвидации симптомов инфекции.

Общая летальность анализирована в течение 30 дней от момента выделения Candida spp. из гемокультуры.

Противогрибковые препараты для лечения КЕ назначали внутривенно в следующих дозах: амфотерицин В 0,7—1,0 мг/кг/сут; каспофунгин в 1-й день 70 мг, а затем 50 мг/сут; анидулафунгин в 1-й день 200 мг, а затем по 100 мг/сут; микафунгин 200 мг/сут; вориконазол в 1-й день по 6 мг/кг через 12 ч, а затем по 3 мг/кг через 12 ч; флуконазол 400 мг/сут. При стабилизации клинического состояния вориконазол в соответствии с результатами чувствительности назначали в таблетках по 200 мг 2 раза или флуконазол по 400 мг/сут.

Анализируемые параметры вносили в базу данных больных КЕ с последующей статистической обработкой полученных результатов.

За 7-летний период (2006—2012 гг.) КЕ диагностирована у 57 больных (мужчин 31, женщин 26) с опухолями системы крови в возрасте от 17 до 77 лет (медиана 48 лет). Во всех случаях это была больничная инфекция. Медиана периода выделения Candida spp. из гемокультуры от дня госпитализации больного в стационар составила 30 дней, колебания — от 6 до 155 дней. Частота выделения C. albicans из гемокультуры составила 33%, далее следовали C. guilliermondii 26%, С. parapsilosis 12%, С. krusei 8%, C. lusitaniae 5%, С. famata 4%, C. tropicalis 4%, С. glabrata 4%, C. pelliculosa 4%. При сравнении этиологической структуры КЕ за период с 2006 по 2008 и с 2009 по 2012 г. зарегистрировано увеличение доли C. albicans с 24% (8 из 33 штаммов) до 46% (11 из 24 штаммов; p=0,08) соответственно. Характеристика больных с КЕ представлена в табл. 1.

Среди больных КЕ преобладали лица с лимфомами (54%) и острыми лейкозами (30%). В группе больных лимфомами основную долю составили пациенты с диффузной В-крупноклеточной лимфомой (n=24). Выделение Candida spp. из гемокультуры преобладало после курсов цитостатической терапии (85%) и было сопоставимо у больных в ремиссии (35%) и на этапе индукции ремиссии (30%) опухолей системы крови. КЕ у больных лимфомами преобладали после курсов высокодозной ПХТ (68%), у пациентов острым лейкозом — после стандартных курсов ПХТ (70%); у реципиентов гемопоэтических клеток — в течение первые 100 дней после трансплантации.

По данным анализа факторов риска развития КЕ, гранулоцитопения (гранулоциты менее 0,5·10⁹/л) выявлена у 36 (63%) больных, а медиана ее длительности составила 7 дней (от 1 до 37 дней). У 24 (67%) из 36 больных период гранулоцитопении был непродолжительным и не превышал 10 дней. Частота выделения C. albicans у больных с гранулоцитопенией была ниже, чем у больных без гранулоцитопении (28 и 43% соответственно). У 43 больных с КЕ исследована одновременно колонизация слизистой оболочки ротоглотки дрожжевыми грибами. Рост того же вида Candida spp. со слизистой оболочки ротоглотки, что из крови, отмечен у 15 (94%) из 16 больных при КЕ, вызванной C. albicans, и у 6 (22%) из 27 пациентов при КЕ, обусловленной C. non-albicans (p<0,00001). ЦВК установлен у 97% больных с КЕ. У 45 (82%) из 55 больных ЦВК был удален, медиана срока удаления его от момента выделения гемокультуры Candida spp. составила 2 дня (от 1 до 10 дней). Микробиологическое исследование проведено 33 (73%) удаленных ЦВК, из них в 19 (57,5%) обнаружена в диагностически значимом количестве (>10³ КОЕ/мл) та же культура Candida spp., что и из крови по видовой принадлежности. Наибольшее число случаев КА-ЦВД (в 5 из 7 удаленных ЦВК) выявлено при КЕ, вызванной C. parapsilosis (72%). В целом КА-ЦВД развилась у 23 (40%) пациентов, включая тех, у кого нормализация температуры тела наступила при удалении ЦВК.

Антибиотики применялись у всех больных, глюкокортикостероиды (ГКС) — у 40 (70%). Медиана длительности лечения антибиотиками составила 8 дней, ГКС — 7 дней. У 8 (14%) больных КЕ была первичной инфекцией. Это заключение сделано на основании выделения Candida spp. из крови, взятой для исследования в 1-й день повышения температуры тела.

У 19 (33%) из 57 больных КЕ возникла на фоне приема противогрибковых препаратов, длительность использования их варьировала от 3 до 56 дней (медиана 15 дней). В этой группе флуконазол получали 13 (67,5%) пациентов, итраконазол — 3 (16%), амфотерицин B — 2 (11%), каспофунгин — 1 (5,5%) пациент. Показания к назначению антимикотиков были следующие: профилактика — у 7 (37%) больных, лечение орофарингеального кандидоза — у 7 (37%), эмпирическое назначение — у 5 (26%). Из гемокультуры на фоне применения амфотерицина В выделены C.albicans (n=2), каспофунгина — C. parapsilosis (n=1), флуконазола — C. albicans (n=2) и семь видов C. non-albicans, включая C. parapsilosis, C. glabrata, C. krusei, C. tropicalis. При анализе этиологической структуры КЕ выявлено снижение доли C. albicans в случаях выделения их на фоне применения противогрибковых препаратов (22% против 39%).

При КЕ у 34 (60%) пациентов диагностированы сопутствующие инфекции другой этиологии, причем в 7 (20,5%) случаях они были обусловлены двумя возбудителями. Бактериемия обнаружена у 26 (46%) больных, вирусная инфекция (Herpes simplex, цитомегаловирус) — у 6 (11%). Наряду с КЕ у 6 (11%) больных диагностирован инвазивный микоз, вызванный другими грибами: у 3 инвазивный аспергиллез, у 2 пневмоцистная пневмония, у 1 криптококкоз. Инвазивный аспергиллез легких диагностирован при КЕ, вызванных C. tropicalis, C. krusei, C. lusitaniae.

Клинические проявления КЕ были неспецифичными у большинства больных. Персистирующая лихорадка более 38 °C с ознобами на фоне лечения антибиотиками зарегистрирована в 53 (93%) случаях. Нормальной температуры тела не было ни у одного пациента. У 5 больных выявляли септикопиемические очаги на коже, у 2 — выраженную болезненность по ходу пищевода, у 1 — миалгии. Другими проявлениями инфекции были одышка у 16 (28%) больных, нарушение сознания у 14 (24%), артериальная гипотензия у 10 (18%). Нарушение сознания в большинстве случаев наблюдалось у пациентов старше 60 лет.

Диссеминация инфекции предположена у 4 (7%) больных: инвазия грибами печени у 2 больных, легких — у 1, вещества головного мозга — у 1. Биопсию органов не проводили. Множественные мелкие очаги деструкции в печени выявлены вне гранулоцитопении на 20-й и 30-й дни после выделения из гемокультуры C. glabrata и C. albicans соответственно. Очаги в головном мозге были при персистирующей КЕ, вызванной C. lusitaniae.

В отделение реанимации и интенсивной терапии переведены 20 (35%) больных. Причинами перевода были септический шок у 7 (35%) больных, нарушение сознания — у 6 (30%), дыхательная недостаточность — у 4 (20%), другие причины (эпилептический приступ, гипогликемия, острое нарушение мозгового кровообращения по геморрагическому типу) — у 3 (15%). При КЕ, вызванной C. albicans, в отделение реанимации переведены 11 (50%) больных.

Противогрибковые препараты назначены 52 (91%) пациентам. Лечение антимикотиками не проводили 5 больным, из них 1 умер в первые сутки диагностики КЕ, а у 4 симптомы инфекции исчезли после удаления ЦВК. Противогрибковые препараты, используемые в качестве начальной терапии (первая линия) и на последующем этапе (вторая линия), представлены в табл. 2.

Лечение амфотерицином В оказалось неэффективным у 14 (64%) больных, при КЕ, вызванной как C. albicans (n=7), так и С. non-albicans (n=7), в число которых вошли C. parapsilosis, C. guilliermondii, C. krusei, C. tropicalis. При назначении амфотерицина В на первом этапе лечения умерли 12 (55%) больных.

Применение флуконазола оказалось неэффективным у 10 (63%) больных при выделении из гемокультуры C. albicans, C. pelliculosa, C. krusei, C. parapsilosis, C. famata; умерли 6 (60%) из 10 больных.

У 33 (64%) больных антимикотики первого ряда заменены другими препаратами. Показаниями к изменению терапии служили неэффективность препарата первого ряда у 24 (73%) больных (5 из них добавлен второй антимикотик) и клиническое улучшение у 9 (27%). При улучшение состояния внутривенную форму заменяли пероральной или менее дорогим препаратом в соответствии с видовой идентификацией и чувствительностью Сandida spp.

По данным анализа факторов, влияющих на излечение (табл. 3),

Общая выживаемость (ОВ) в течение 30 дней при КЕ составила 65% (см. рисунок, а).

При использовании эхинокандина в качестве препарата первой линии лечения КЕ умер только 1 больной, у которого из гемокультуры выделен C. lusitaniae.

Медиана общей длительности лечения КЕ противогрибковыми препаратами составила 21 день (от 2 до 65 дней).

Общая летальность при КЕ в течение 30 дней достигла 35% (умерли 20 больных), атрибутивная летальность — 14%. Причиной смерти 1 (5%) больного была только КЕ, 7 (35%) — сочетанная инфекция, 12 (60%) — инфекция и неконтролируемый опухолевый процесс. Септический шок или сочетание его с дыхательной недостаточностью были непосредственной причиной летальных исходов. Умерли одинаковое число больных в течение первых 7 дней (n=10) и с 8-й по 30-й дни (n=10) от момента выделения Candida spp. из гемокультуры. Летальность при КЕ, вызванной C. albicans и С. non-albicans, составила 56 и 24% соответственно.

В 7 случаях летальных исходов выполнена аутопсия: при КЕ, вызванной С. albicans (n=4), C. krusei и C. lusitaniae. В 3 случаях из них при КЕ, вызванной С. albicans, C. krusei, C. lusitaniae, обнаружена инвазия дрожжевых грибов в головной мозг, легкие, сердце, почки, желудочно-кишечный тракт.

Настоящее исследование продемонстрировало значимость КЕ при современной программной химиотерапии опухолей системы крови, показав вероятность развития этой инфекции на разных этапах ПХТ у больных разных категорий с сохранением высокой летальности.

В работе представлено видовое разнообразие возбудителей КЕ у больных гемобластозами, выявлено преобладание штаммов С. non-albicans. По результатам последних исследований, частота выделения C. albicans при КЕ у больных разных категорий составляет 20—52% [2—4].

В некоторых клиниках процент выделения C. albicans, особенно у больных в гематологии, ниже. Так, при анализе 281 случая КЕ, зарегистрированной с 1993 по 2003 г. у больных гемобластозами в M.D. Anderson Cancer Center, доля C. albicans составила лишь 14%, а ведущие позиции заняли C. glabrata (31%) и C. krusei (31%) [6]. Среди штаммов C. non-albicans преобладают C. parapsilosis и C. glabrata (до 30%), причем первый вид грибов чаще встречается в Европе, а второй — в Северной Америке. Столь высокий процент выделения C. glabrata объясняют широким назначением флуконазола для профилактики инвазивного кандидоза. Следует отметить, что применение противогрибковых препаратов, особенно длительное, приводит к селекции штаммов грибов с природной устойчивостью или пониженной чувствительностью к используемому антимикотику, индуцируя при этом развитие КЕ («инфекции прорыва»). Выделение таких грибов, как C. glabrata, C. krusei, Saccharomyces cerevisiae, отмечено у 57% больных при КЕ, возникшей на фоне применения противогрибкового препарата, против 28% без антимикотика (p=0,007) [7]. В нашем исследовании С. albicans выделен из гемокультуры у 22% больных, принимавших противогрибковый препарат, и у 39% — без его применения. Однако следует отметить, что в нашем центре за последние 4 года (2009—2012 гг.) отмечено увеличение частоты выделения C. albicans из гемокультуры до 46%, а в более ранний период (2006—2008 гг.) этот показатель составлял лишь 24%. Такое изменение можно объяснить как ограничением нозологических форм гемобластозов, при которых проводится профилактика флуконазолом, так и сокращением длительности его применения при лечении орофарингеального кандидоза.

В России проведено несколько многоцентровых исследований по изучению этиологии кандидоза. В исследовании ARTEMIS Disk принимали участие 8 центров, и доля выделения C. albicans составила 74% при изучении 1223 штаммов дрожжевых грибов [8]. Столь высокий процент выделения C. albicans можно объяснить тем, что в исследовании преобладал анализ штаммов, выделенных у больных разных категорий преимущественно со слизистых оболочек, только 3% были из гемокультуры. В другом проспективном исследовании, проведенном с 1998 по 2000 г. в 16 стационарах Санкт-Петербурга, из крови 45 пациентов с КЕ (84% из отделения реанимации и интенсивной терапии) выделено 50 штаммов Candida spp., при этом C. albicans (28%) занимали вторую позицию, а ведущими были C. parapsilosis (32%) [9].

Этиологическая структура возбудителей сепсиса у больных с опухолями системы крови представлена данными проспективного многоцентрового исследования, проведенного в 6 стационарах России (2003—2008 гг.) [10]. При изучении 1654 штаммов микроорганизмов, выделенных из гемокультуры у 1188 больных, грибы составили 7,4% (n=123). Частота обнаружения C. albicans достигала 21%.

Инвазивный кандидоз (КЕ) развивается под воздействием ряда факторов, из которых определяющими являются гранулоцитопения и ее длительность, колонизация кандидами слизистых оболочек. Инвазивные микозы регистрируют достоверно чаще у больных с ЦВК, находящихся на парентеральном питании, при лечении ГКС и антибиотиками.

Кандидоз — это прежде всего эндогенная инфекция. Транслокация Candida spp. в кровоток происходит (особенно при нейтропении), через поврежденный эпителий кишечника после курсов цитостатической терапии. По нашим данным, колонизация слизистых оболочек тем же видом Candida spp., что и из гемокультуры, значимо чаще была при КЕ, вызванной C. albicans (94%), в сравнении с 22% при выделении из гемокультуры C. non-albicans, что также косвенно подтверждает наличие другого источника инфекции, например ЦВК [6, 11]. Из числа анализируемых нами случаев КА-ЦВД диагностирована у 40% больных и преобладала при КЕ, вызванной C. parapsilosis.

В центре M. Anderson этот показатель составлял от 12 до 55% в разные периоды исследования [6, 12].

Клинические проявления КЕ идентичны наблюдаемым при бактериальной инфекции. Следует отметить, что ни в одном случае не было такого осложнения, как эндофтальмит, частота развития которого может достигать 10%. В то же время необходимо обратить внимание на необходимость проведения компьютерной томографии брюшной полости с контрастным усилением у больных с КЕ вне гранулоцитопении. В нашем исследовании множественные мелкие очаги в печени выявлены у 2 пациентов. Больные выздоровели, однако им потребовался длительный период применения противогрибковых препаратов. Нормализация температуры тела достигнута лишь при использовании каспофунгина в течение 10—14 дней с последующим переходом на прием флуконазола в течение 2—3 мес.

Современная программная химиотерапия гемобластозов сопряжена с длительной и глубокой гранулоцитопенией, дефицитом разных звеньев иммунитета. Инвазивный кандидоз возникал у больных в тяжелом состоянии. Свидетельством тому является высокая частота развития (60%) сопутствующих инфекций другой этиологии. У больных, проходящих лечение в отделении интенсивной терапии и реанимации, при КЕ из гемокультуры выделены другие грибы в 4% случаев, бактерии — в 22% [9].

Общая летальность при КЕ сохраняется высокой — 35—38% [2, 4, 6]. Выявлен ряд факторов, определяющих ОВ. При суммировании данных, полученных в 7 многоцентровых исследованиях, которые проведены с 1994 по 2007 г. и включали 1915 пациентов с КЕ, доказано, что летальность значимо ниже в случае, если лечение КЕ начинали сразу же эхинокандином (27 и 36% соответственно; p<0,0001) и удаляли ЦВК (28 и 41% соответственно) [13]. Другим крайне важным фактором является время назначения противогрибкового препарата при КЕ. Летальность при КЕ составила 15%, если противогрибковый препарат назначен в день выделения Candida spp. из гемокультуры и 41% (p=0,0009) — при назначении на 3-й день и позже [14]. В другом многоцентровом исследовании при анализе 169 случаев КЕ у больных без нейтропении излечение составило 77% при назначении каспофунгина в первые 3 дня выделения Candida spp. из гемокультуры и 56% — при назначении позже 3 дней (p=0,006) [15]. В последнее время стали появляться данные о снижении частоты летальных исходов при КЕ, что обусловлено прежде всего своевременным назначением эффективных препаратов. Так, исследователями из Испании зафиксировано снижение летальности при КЕ, вызванной C. glabrata, c 54,3% (2000—2005 гг.) до 27,5% (2006—2011 гг.) и увеличение частоты назначения эхинокандина с 15,4 до 43% при этой инфекции [16]. Согласно рекомендациям ESCMID (European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases) наиболее высокий уровень доказательности данных, лежащих в основе рекомендации по лечению КЕ, присвоен рекомендации использования эхинокандинов — именно этими препаратами следует начинать лечение [17]. В нашем исследовании представлено значение временно`го фактора при использовании современных антимикотиков. Так, назначение каспофунгина в качестве препарата первой линии при КЕ привело к увеличению ОВ до 92%, в то время как никто из больных не выжил, если его назначали в качестве препарата второй линии на 3—5-й день от получения положительной гемокультуры.

Данное исследование продемонстрировало низкую эффективность амфотерицина В при КЕ у больных с опухолями системы крови. Амфотерицин В не рекомендован экспертами ESCMID для лечения КЕ по причине низкой эффективности и высокой токсичности, а применение флуконазола также имеет низкий уровень доказательности из-за изменения этиологии КЕ и увеличения числа резистентных к нему штаммов [17].

Данное исследование еще раз продемонстрировало значимость КЕ у больных с опухолями системы крови. При не меняющихся клинических проявлениях инфекции отмечены перемены в этиологии КЕ и возможностях лечения этого серьезного осложнения благодаря появлению новых фунгицидных препаратов группы эхинокандинов (каспофунгин, микафунгин, анидулафунгин). Выявлен ряд факторов, влияющих на ОВ при КЕ, при этом определяющим является назначение эхинокандина в качестве препарата первой линии в максимально короткий срок от момента выделения Candida spp. из гемокультуры. Отсрочка в применении эхинокандина приводит к негативным результатам лечения.