Опыт применения Инвиразы как препарата выбора при перинатальной профилактике передачи ВИЧ-инфекции в Ульяновской области

ВААРТ — высокоактивная антиретровирусная терапия

ВИЧ — вирус иммунодефицита человека

ВН — вирусная нагрузка

ИП — ингибитор протеазы

НИОТ — нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

ННИОТ — ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

НЯ — нежелательное явление

ОХС — общий холестерин

ХП — химиопрофилактика

SQV — саквинавир

Рост количества пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), увеличение доли женщин среди них, а также рост ежегодного числа родов у ВИЧ-позитивных женщин определяют актуальность перинатальной профилактики передачи ВИЧ-инфекции. Наиболее важным фактором, влияющим на вероятность передачи ВИЧ-инфекции от матери плоду и ребенку, является вирусная нагрузка (ВН) во время беременности и родов. Результаты эпидемиологических и клинических исследований показали, что при ВН <1000 копий РНК ВИЧ/мл или неопределяемых уровнях ВН вероятность передачи ВИЧ от матери ребенку очень низкая: менее 1%. Поэтому очень важно достичь неопределяемой ВН как можно раньше во время беременности и особенно к родам.

Эффективное подавление репликации ВИЧ происходит при проведении высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), т.е. одновременном применении не менее 3 противовирусных препаратов из разных групп. Обычно это сочетание 2 нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) с одним ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) или ингибитором протеазы (ИП). Снижение ВН до неопределяемой при проведении ВААРТ происходит в среднем в течение 12—16 нед (эти сроки подвержены значительным индивидуальным колебаниям в зависимости от величины ВН, числа лимфоцитов CD4, клинических проявлений, полноты соблюдения больными схемы назначенного лечения и др.) [1].

Ульяновская область по пораженности населения ВИЧ-инфекцией находится на 3-м месте по Приволжскому Федеральному округу после Самарской и Оренбургской областей и на 9-м месте по Российской Федерации.

В Ульяновской области, как и в других регионах Российской Федерации, отмечается аналогичная ситуация по увеличению доли женщин (рис. 1)

До 2007 г. перинатальная профилактика передачи ВИЧ-инфекции на территории Ульяновской области проводилась одним или двумя препаратами. С началом работы Национального проекта «Здоровье», а также с введением клинических рекомендаций Федерального научно-методического центра по профилактике и борьбе со СПИД перинатальная химиопрофилактика (ХП) стала проводиться тремя препаратами. Саквинавир, усиленный ритонавиром (SQV, Инвираза, «Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд», Швейцария), как третий компонент схемы перинатальной профилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку сотрудниками ГУЗ «Областной центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями» Ульяновской области активно стал назначаться с 2010 г. и применяется до настоящего времени.

За период с 2010 по 2011 г. на территории Ульяновской области завершились родами 393 беременности у ВИЧ-инфицированных женщин. Из числа родивших полный курс перинатальной ХП получили 345 женщин, в том числе с использованием невирапина – 15; лопинавира, усиленного ритонавиром, – 232; саквинавира, усиленного ритонавиром, – 98. Проведена экстренная ХП ретровиром 24 женщинам. Не получили перинатальной ХП 24 ВИЧ-инфицированные беременные. У 98 ВИЧ-инфицированных беременных в качестве третьего компонента в схеме перинатальной ХП применялся ИП SQV в дозе 1000 мг (2 таблетки) 2 раза в сутки в сочетании с ритонавиром по 100 мг (1 капсула) 2 раза в сутки [2]. Из них у 11 женщин беременность наступила на фоне ВААРТ, где в схему лечения уже входил SQV, у 1 женщины отмечалась нежелательная реакция на невирапин, который был заменен на SQV, остальным 86 женщинам сразу был назначен SQV для оценки эффективности препарата в практике. Из НИОТ в схему лечения были включены аналоги тимидина (зидовудин или ставудин) в сочетании с аналогами цитидина (ламивудин). Выбор первого компонента схемы лечения, а именно аналога тимидина, определялся наличием анемии у ВИЧ-инфицированной беременной.

Проведен ретроспективный анализ 98 амбулаторных карт ВИЧ-позитивных беременных, наблюдавшихся в Областном Центре по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями с 2010 по 2011 г. и получавших для перинатальной профилактики SQV, усиленный ритонавиром, + 2 НИОТ.

Для оценки эффективности перинатальной профилактики SQV, усиленного ритонавиром, + 2 НИОТ использовали результаты клинических, серологических, биохимических, иммунологических и молекулярно-генетических исследований.

Основной критерий оценки («первичная точка») эффективности — доля детей, снятых с диспансерного наблюдения по перинатальному контакту как «здоровые» через 18 мес после родов. Дополнительные критерии оценки («вторичные точки») эффективности: динамика ВН, числа клеток CD4 через 4 и 8—12 нед от начала профилактики. Кроме того, проводили оценку эффективности и безопасности SQV, усиленного ритонавиром, в составе перинатальной профилактики у ВИЧ-инфицированных беременных в зависимости от возраста, пути заражения, давности инфицирования, стадии заболевания (см. таблицу).

Через 4 нед от начала перинатальной ХП передачи ВИЧ-инфекции или ВААРТ отмечалось снижение ВН с 1 log₁₀ до 4 log₁₀. Таким образом, получены следующие результаты ВН: неопределяемая ВН — 75 (76,5%), менее 1000 копий/мл — 9 (9,2%), от 1 000 до 50 000 копий/мл — 4 (4,1%), от 51 000 до 100 000 копий/мл — 2 (2,01%), уровень ВН не определялся в виду отсутствия тест-систем — 8.

Через 8—12 нед лечения ВН снизилась и удерживалась на неопределяемом уровне у 82 (84%) беременных. У 8 ВИЧ-позитивных беременных определялась в следующих пределах: от 1 000 до 10 000 копий/мл — у 7 (у 3 женщин не исследовалась ВН на 4 неделе из-за отсутствия тест- систем и у 4 — с определяемой ВН на 4 неделе лечения) и до 100 000 копий/мл — у 1 в связи с низкой полнотой соблюдения больными схемы назначенного лечения (рис. 3).

Через 8—12 нед лечения число клеток CD4 увеличивалось с 0,100·10⁹/л (100 клеток/мм³) до 0,500·10⁹/л (500 клеток/мм³) и удерживалось на достигнутых значениях. Таким образом, получены следующие результаты CD4: от 0,201 до 0,350·10⁹/л (от 201 до 350 клеток/мм³) — у 20 (20,4%) женщин; от 0,351 до 0,450·10⁹/л (от 351 до 450 клеток/мм³) — у 14 (14,3%) и более 0,450·10⁹/л (450 клеток/мм³) — у 64 (65,3%) (рис. 4).

У всех ВИЧ-позитивных беременных до начала перинатальной ХП уровень общего холестерина (ОХС) при проведении лабораторных анализов был в пределах физиологической нормы (от 3,5 до 5,5 ммоль/л). В ходе перинатальной профилактики отмечалось повышение уровня общего холестерина в 1,25—2 раза от исходного, но не более 7,5 ммоль/л. После отмены перинатальной ХП с использованием SQV, усиленного ритонавиром, уровень ОХС возвращался к исходному. У ВИЧ-позитивных беременных без HCV-инфекции, на фоне использования SQV, усиленного ритонавиром, не отмечалось повышения уровня аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы. Повышение активности печеночных аминотрансфераз в 3—5 раз от исходной наблюдалось у 18 (18%) беременных с коинфекцией ВИЧ/HCV. Других побочных явлений при использовании SQV, усиленного ритонавиром, в качестве третьего компонента перинатальной ХП или ВААРТ не отмечалось.

Всего родились 99 детей, в том числе 1 двойня. Проведено 15 кесаревых сечений. В 3 случаях отмечалась антенатальная гибель плода, не связанная с ВИЧ-инфекцией и применением перинатальной ХП или ВААРТ. Таким образом, живыми родились 96 детей, из них умерли до установления диагноза 2 ребенка с врожденной патологией центральной нервной системы (перивентрикулярная лейкомаляция, внутрижелудочковое кровоизлияние) и 1 ребенок с аномалией сердечно-сосудистой системы (врожденный фиброэластоз). В возрасте 18 мес сняты с диспансерного наблюдения по перинатальному контакту как «Здоровые» все 93 ребенка, в том числе 1 двойня.

При применении SQV, усиленного ритонавиром, в сочетании с двумя препаратами из группы НИОТ при условии полного соблюдения больными схемы назначенного лечения уже на 4-й неделе перинатальной ХП или ВААРТ у 76,5% ВИЧ-позитивных беременных достигнута неопределяемая ВН. К 12-й неделе лечения доля женщин с неопределяемой ВН увеличилась до 86,3%. На фоне снижения ВН отмечалось значительное увеличение числа клеток CD4 с 0,100·10⁹ до 0,500·10⁹/л (ожидаемое увеличение числа клеток CD4 при начале ВААРТ от 0,050·10⁹ до 0,100·10⁹/л за 48 нед лечения). Это способствовало профилактике вторичных оппортунистических инфекций. Живые дети, рожденные от ВИЧ-позитивных матерей, в 100% случаев были сняты с диспансерного наблюдения по перинатальному контакту как «здоровые».

Сходные результаты приводят и другие авторы. В когортном исследовании INEMA эффективность и безопасность SQV, усиленного ритонавиром, изучали у 62 беременных [3]. Из них 36 ранее не получали антиретровирусные препараты, 20 были переведены на саквинавир/ритонавир с других препаратов, а 6 получали саквинавир/ритонавир до беременности. Снижение ВН менее 50 копий/мл достигнуто у 80% пациенток, в том числе у 77, 83 и 83% больных соответственно. Ни у одного новорожденного не выявили признаков ВИЧ-инфекции через 6 мес. Тяжелое нежелательное явление (НЯ) наблюдали только в 1 случае (гепатотоксичность III степени).

По полученным результатам, такие факторы, как возраст ВИЧ-инфицированной беременной, путь ее заражения, давность инфицирования, стадия заболевания, на эффективность перинатальной ХП или ВААРТ не влияли.

Из НЯ отмечались гиперхолестеринемия и повышение активности печеночных аминотрансфераз только у женщин с коинфекцией ВИЧ/HCV (n=18; 18%). Данные НЯ были легкой и средней степени тяжести, не требовали отмены и/или коррекции лечения. Идентичные НЯ развиваются в той или иной степени тяжести и при назначении других лекарственных препаратов из группы ИП.

Результаты наших наблюдений показали, что схемы комбинированной ВААРТ, включающие SQV, усиленный ритонавиром, и 2 НИОТ, высокоэффективны и безопасны для перинатальной ХП у ВИЧ-позитивных беременных. Высокая безопасность и удобный двукратный прием SQV, усиленного ритонавиром, повышали степень соблюдения ВИЧ-инфицированными беременными схемы назначенного лечения.