АлАТ — аланинаминотрансфераза

ГЦК — гепатоцеллюлярная карцинома

ИФН-α — интерферон-альфа

ПВТ — противовирусная терапия

ПЕГ-ИФН-α — пегилированный ИФН-α

ФП — фиброз печени

ХВГ — хронический вирусный гепатит

ХГВ — хронический гепатит В

ХГС — хронический гепатит С

ЦП — цирроз печени

HBV — вирус гепатита В

HCV — вирус гепатита С

TGF-β₁— трансформирующий β₁-фактор роста

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) — 6-я по частоте развития злокачественная опухоль (626 тыс. новых случаев ежегодно) у человека (5-я у мужчин и 8-я у женщин); она составляет 5,7% от всех злокачественных опухолей [1]. Вследствие ГЦК умирают почти 600 тыс. человек в год (3-я по летальности злокачественная опухоль), при этом число новых случаев ГЦК ежегодно увеличивается на 2,1% (3-е место среди всех опухолей), а рост числа летальных исходов составляет 1,9% в год (1-е место среди всех злокачественных опухолей) [2]. В Российской Федерации частота развития ГЦК составляет по некоторым данным 4,6 и 2,1 на 100 000 населения среди мужчин и женщин соответственно [2].

Основными этиологическими факторами развития ГЦК являются вирусы гепатита В, С и D (по разным данным в 50—80% случаев), а также алкоголь. В целом инфекция вируса гепатита В (HBV) является причиной развития ГЦК в 54% случаев, вируса гепатита С (HCV) — в 31% случаев; другие причины прежде всего алкоголь — в 15% случаев. Цирроз печени (ЦП) рассматривается как ведущий фактор риска развития ГЦК. Так, у больных с HBV- и HCV-инфекцией без ЦП ежегодный риск развития ГЦК составляет 0,6 и 0,1% соответственно, а у больных с ЦП — 2,6—6% и 3—8% соответственно [3]. В целом ряде ретро- и проспективных популяционных исследований показано, что наличие хронической HBV-инфекции ассоциируется со значительным риском развития ГЦК. В исследовании на Тайване относительный риск составил 98,4, в США — 12,6, в Италии — 20,2 [4—6]. В исследовании на Тайване, в частности, оценивали риск развития ГЦК у 11,893 мужчин, которых наблюдали на протяжении в среднем 8,5 года. Частота развития ГЦК составила 1169, 324 и 39 на 100 000 человеко-лет среди лиц с HBsAg и HBeAg в сыворотке крови, только с HBsAg и неинфицированных HBV соответственно [4].

Среди инфицированных HBV риск развития ГЦК строго коррелирует с уровнем виремии. Так, частота развития ГЦК за почти 10-летний период наблюдения за хронически инфицированными HBV (n=3653) составила 13,5, 7,96, 3,15 и менее 1% у пациентов с виремией более 1 000 000, от 100 000 до 1 000 000, от 10 000 до 100 000 и менее 10 000 копий/мл соответственно [7].

Одной из актуальных проблем является определение риска развития ГЦК у конкретного пациента на основе анализа индивидуальных его характеристик, среди которых выделяют пол и возраст, уровень виремии, активность аланинаминотрансферазы (АлАТ), принадлежность в монголоидной или негроидной расе, контакт с афлатоксином, мутации и генотип вируса, семейный анамнез по ГЦК. Стратификация риска позволяет, в частности при хроническом гепатите В (ХГВ), выделить категории пациентов, угрожаемых в плане развития ГЦК, нуждающихся в более тщательное наблюдении и активном превентивном лечении [8].

Первичный рак печени в большинстве случаев является конечной стадией прогрессирующего фиброза печени (ФП). Он представляет собой универсальную реакцию печени в ответ на воспаление и характеризуется диффузным изменением структуры органа вследствие замещения паренхимы печени соединительной тканью. Степень прогрессирования и выраженности фиброза определяются дисбалансом между образованием и распадом фиброзной ткани, которые регулируются про- и антифиброгенными факторами. В печени фиброз развивается в ответ на локальное повреждение, обусловленное различными этиологическими факторами (вирусы гепатита, алкоголь, аутоиммунное воспаление, стеатоз, накопление железа, меди и др.), с возможным прогрессированием заболевания и развитием ЦП и ГЦК [9].

Ключевую роль в развитии ФП играют печеночные макрофаги (клетки Купфера) и звездчатые клетки печени (клетки Ито), активация которых приводит к синтезу и секреции профиброгенных факторов: инсулиноподобный фактора роста I типа), тромбоцитарного фактора роста, трансформирующего β₁-фактора роста (TGF-β₁), эндотелина-1, активных форм кислорода (АФК) и компонентов внеклеточного соединительнотканного матрикса (коллаген, эластин, гликопротеины, протеогликаны, гиалуроновая кислота) [10]. Сохраняющееся воздействие повреждающего фактора приводит к доминированию профиброгенных факторов и прогрессированию фиброза с отложением патологического коллагенового матрикса в перисинусоидальном пространстве Диссе, что препятствует обмену веществ между кровью и гепатоцитами (так называемый феномен капилляризации синусоидов) [11]. Прогрессирование фиброза приводит к нарушению архитектоники печени, формированию узлов регенератов, ишемии органа вследствие сдавления сосудистых структур и образования внутрипеченочных сосудистых шунтов, уменьшению функционирующей паренхимы печени (количества гепатоцитов) и регенераторной способности печени. Укорочение теломер (концевых участков хромосом), которое коррелирует с выраженностью ФП и наблюдается при ЦП, ограничивает пролиферацию гепатоцитов и также снижает регенераторные возможности печени как в процессе старения организма, так и при хроническом ее повреждении [12, 13]. Проонкогенный потенциал дисфункции теломер реализуется в условиях нарушения активации гена — супрессора опухоли р53 в ответ на повреждения ДНК-аппарата клеток печени, ишемию и гипоксии ткани печени, которые в максимальной степени выражены на стадии ЦП [14]. Нарушение активации и/или мутации гена p53 приводит к уменьшению апоптоза гепатоцитов с поврежденным или измененным ДНК-аппаратом и соответственно их пролиферации и дисплазии с возможной последующей малигнизацией.

Развитие опухоли проходит последовательные этапы: вначале нарушение апоптоза измененных гепатоцитов, их рост и злокачественная трансформация, затем стимуляция ангиогенеза в опухолевой ткани и, наконец, прорастание в окружающие ткани и метастазирование [15]. Наряду с универсальным механизмом развития фиброза при вирусном гепатите, который обусловлен индуцированным вирусом воспалением и некрозом ткани печени, рассматривается прямое профибро- и онкогенное действие вируса. В частности, хорошо известно о возможности генома HBV встраиваться в геном гепатоцитов, что в последующем может привести к мутациям и альтерации их геномного аппарата. Белки HCV наряду с участием в репликации вируса могут напрямую активировать различные профиброгенные факторы. В частности, белок сore активирует Х-рецепторы ретиноида, который, взаимодействуя с α-рецепторами активируемого пролифераторами пероксисом, обусловливает β-окисление жирных кислот и активацию цитохрома P4A. Это приводит к окислению липидов, генерации АФК, повреждению митохондрий, стимуляции синтеза TGF-β₁ с последующим развитием фиброза. Белки NS5 и core HCV, вступая во взаимодействие с аполипопротеинами A1 (apoA1) и А2 (apoA2) соответственно, индуцируют стеатоз гепатоцитов с последующим фиброзом. Белок NS3 HCV стимулирует генерацию АФК.

Оценка выраженности ФП традиционно осуществляется путем морфологического исследования ее ткани, полученной при пункционной биопсии, с использованием полуколичественных методов (Knodell, Ishak, METAVIR) [16—18]. В то же время предлагается несколько неинвазивных методик оценки выраженности ФП, среди которых наибольшее применение в клинической практике нашли эластометрия печени и Fibrotest/Fibrometer: оценка фиброза на основании определения эластичности ткани печени и анализа ряда сывороточных показателей соответственно [19, 20].

Уменьшение выраженности ФП (с целью профилактика ЦП и ГЦК) — один из основных критериев эффективности лечения хронических заболеваний печени. Ключевой тактикой профилактики и уменьшения выраженности фиброза является устранение причины повреждения печени, например, противовирусная терапия (ПВТ) при ХВГ; уменьшение массы тела при неалкогольном стеатогепатите; отказ от алкоголя при алкогольном гепатите; кровопускания при гемохроматозе; терапия, направленная на элиминацию меди, при болезни Вильсона—Коновалова; иммуносупрессивная терапия при аутоиммунном гепатите и др. Специфическая антифибротическая терапия с помощью препаратов так называемого прямого антифибротического действия, способных подавлять патологический неконтролируемый фиброгенез в печени и обеспечивать элиминацию избыточной фиброзной ткани, может рассматриваться как дополнение к этиотропной терапии. Однако пока эти препараты находятся на доклинической стадии изучения.

Как показал ряд исследований, успешная ПВТ способна не только остановить прогрессирование ФП, но и привести к его обратному развитию, в том числе на стадии ЦП, у больных хроническим гепатитом В (ХГВ) и С (ХГС). Метаанализ результатов ПВТ ХГВ показал, что подавление виремии ассоциируется с регрессом ФП [21]. В крупном метаанализе результатов ПВТ ХГ-В интерфероном-альфа — ИФН-α (12 исследований с включением 2742 больных) и аналогами нуклеозидов (5 исследований с включением 2289 больных) показано уменьшение риска развития ГЦК на 34 и 78% соответственно [22]. В наиболее крупном сравнительном исследовании по оценке влияния ИФН-α на прогноз хронического HBeAg-позитивного гепатита B показано, что у пациентов со стойкой элиминацией HBeAg в результате лечения отмечается значительное снижение риска развития ГЦК по сравнению с таковым в контрольной (сопоставимой исходно по полу, возрасту, активности АлАТ, морфологической картине) группе (3 и 13% соответственно; р=0,011) [23]. Исследование, проведенное в Греции, показало, что успешное лечение ИФН-α (достижение устойчивого биохимического ответа) при HBeAg-негативном ХГB сопровождалось достоверным уменьшением степени ФП в отличие от такового у больных, не получавших лечение, не ответивших на терапию или у которых развился рецидив [24]. В этом исследовании из 120 пациентов, леченных ИФН-α, устойчивый биохимический ответ отмечен у 40 (30%), а рецидив или отсутствие ответа на лечение — у 90 (70%). Следует отметить, что у пациентов с рецидивом виремии также отмечено снижение индекса фиброза по сравнению с нелечеными пациентами. Однако достигнутое улучшение у больных с возвратом виремии утрачивалось по мере увеличения периода от момента окончания лечения до повторной биопсии.

Лечение ламивудином (первый нуклеозидный аналог для лечения гепатита В) при ХГВ показало, что при условии стойкого подавления репликативной активности вируса отмечается значительное улучшение прогноза, снижение риска развития ЦП, декомпенсации заболевания и ГЦК [25]. Метаанализ 6 исследований по оценке эффективности ламивудина (n=3306) продемонстрировал снижение риска развития ГЦК на 51% по сравнению с таковым в группе контроля (n=3585) — 3,3 против 9,7 на 100 человеко-лет (р<0,0001).

В метаанализе 49 исследований (23 с ламивудином, 16 с адефовиром и 10 с энтекавиром, тенофовиром или телбивудином) с участием 10 025 больных частота развития ГЦК составила 1,3 на 100 человеко-лет, что значительно ниже, чем в анамнестической группе исторического контроля [26]. В другом метаанализе 21 исследования при проспективном наблюдении в течение в среднем 46 (от 32 до 108) мес ГЦК диагностирована у 2,8% леченных (n=3881) и 6,4% не получавших лечение (n=534) больных (p=0,003) [27].

Длительное лечение энтекавиром не только подавляет репликацию вируса и останавливает прогрессирование гепатита у большинства пациентов, но и приводит к обратному развитию фиброза. Это установлено при анализе гистологических изменений у сравнительно большой когорты больных ХГВ (n=57), получавших энтекавир в течение 3—7 лет и подвергавшихся 3 биопсиям печени: перед началом лечения, после 1 года лечения и отсроченную (через 3—7 лет после начала лечения, медиана 6 лет) [28]. Изучение динамики ФП показало, что уменьшение некровоспалительной активности гепатита наблюдалось у 96% больных, а уменьшение стадии фиброза — у 88%. У 10 из 57 больных с исходно выраженным фиброзом или ЦП (4—6 баллов по Ishak) также наблюдался регресс фиброза. В целом индекс фиброза при длительном лечении энтекавиром снизился на 1,53 балла по шкале Ishak.

В другом аналогичном по структуре исследовании в Японии (также у всех пациентов выполняли 3 пункционные биопсии печени) уменьшение выраженности ФП наблюдалось у 63% пациентов, получавших энтекавир в течение 3 лет [29]. В ретро- и проспективном исследованиях по оценке эффективности энтекавира (1446 пациентов, средний период наблюдения 36±13 мес) в сравнении с контрольной группой (424 пациента, средний период наблюдения 114±31 мес) не выявлено достоверных различий по частоте развития печеночных осложнений, включая ГЦК, и по летальности в общей группе больных. Однако у больных с ЦП, получавших энтекавир (n=482), при сравнению с контрольной группой (n=69) отмечено значительное снижение риска декомпенсации (р=0,002), развития ГЦК (р=0,049), смерти от заболеваний печени (р<0,001) и от всех причин (р<0,001) [30]. В Японии сравнивали частоту развития ГЦК у 472 пациентов, получавших энтекавир, и 1143 пациентов в контрольной группе без лечения. Кумулятивная частота ГЦК в течение 5 лет наблюдения составила 3,7 и 13,7% соответственно (р<0,001). Особенно заметны эти различия были у больных ЦП (7 и 38,9%; p<0,0001) [31].

Анализ ряда исследований показал, что успешная ПВТ ХГС (стойкая элиминация вируса, по крайней мере, из сыворотки крови) сопровождается уменьшением выраженности ФП. В настоящее время стандарт лечения ХГС составляет сочетание пегилированного ИФН-α (ПЕГ-ИФН-α) и рибавирина, а также ингибитора протеазы вируса (для больных, инфицированных HCV 1-го генотипа), которое обеспечивает стойкий вирусологический ответ (авиремию в течение не менее 6 мес после окончания лечения) в среднем у 70% больных. Показано, что стойкий вирусологический ответ ассоциируется с повышением выживаемости, уменьшением риска развития ЦП и его осложнений, включая ГЦК (особенно у больных с ЦП) [32]. Этот эффект достигается прежде всего за счет регресса ФП. Так, при лечении ИФН-α в сочетании с рибавирином больных ХГС достижение стойкого вирусологического ответа (n=9) ассоциировалось с уменьшением индекса ФП при повторной биопсии по сравнению с индексом у больных без ответа на лечение (n=7). Средний период между биопсиями печени составил 51 (от 30 до 67) мес. У всех 9 пациентов со стойким вирусологическим ответом отмечено уменьшение индекса ФП (по шкале Knodell) на 1 балл (с 3 до 2 баллов в 6 случаях, с 2 до 1 балла в 1 случае и с 1 до 0 баллов в 2 случаях). Ни у одного пациента без ответа на лечение не наблюдалось уменьшения ФП (у 6 из 7 пациентов отмечено увеличение индекса ФП) [33]. В другом ретроспективном многоцентровом исследовании по оценке эффективности ИФН-α при ХГС, проведенном в Италии, выявлено уменьшение выраженности ФП у пациентов со стойким вирусологическим ответом [34]. При этом показано, что чем больше времени прошло после окончания лечения, тем значительнее выражен регресс ФП. В крупном метаанализе результатов лечения ИФН-α или ПЕГ-ИФН-2α и рибавирином при ХГС (n=1013) у 25,7% больных отмечено уменьшение индекса ФП, у 10,5% — прогрессирование ФП и у 63,6% — отсутствие изменений. При этом в группе из 198 больных с исходным компенсированным (класс А по Child—Pugh) ЦП в 33,8% случаях отмечено значительное уменьшение ФП (с F4 до F3/F2 в 24,2% и до F1 в 9,6% случаев) [35].

В исследовании, проведенном во Франции, изучали динамику ФП при лечении ИФН-α или сочетанием ИФН-α и рибавирина 96 больных с компенсированным вирусным (HCV) ЦП (F4 по шкале Metavir при исходной биопсии). Повторную биопсию печени в этом исследовании проводили в среднем через 17 мес после окончания лечения. Снижение индекса ФП на 2 балла (с F4 до F2) и на 1 балл (с F4 до F3) отмечено в 18 (19%) и 9 (9%) случаях соответственно. Значительный регресс ФП (на 2 балла) наблюдался только у пациентов со стойким вирусологическим ответом [36]. При этом по сравнению с пациентами без регресса фиброза ни у одного из 18 пациентов с регрессом ФП не развились осложнения ЦП (асцит, кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода, энцефалопатия, ГЦК или необходимость в трансплантации печени).

Таким образом, основой профилактики ГЦК у больных ХВГ является успешная ПВТ (элиминация или стойкое подавление репликативной активности вируса). Элиминация вируса у больных ХВГ до развития ЦП снижает риск развития ГЦК практически до нуля, у больных на стадии ЦП почти в 2—2,5 раза.