В период с 2009 по 2018 г. в мире официально зарегистрировано 730 новых наркотических веществ (НВ), называемых дизайнерскими наркотиками [1], а уже в 2018 г., по данным Европейского центра мониторинга наркотиков и наркотической зависимости, как минимум один наркотик с новой химической формулой каждую неделю создавался и распространялся по миру [2]. Большое количество синтезируемых наркотических веществ определило снижение эффективности существующего нормативно-правового регулирования оборота наркотиков посредством перечня контролируемых, запрещенных к обороту веществ [1, 3—6]. Это объясняется тем, что процесс внесения нового химического соединения в указанный перечень занимает много времени и, несмотря на установленный наркотический эффект вновь синтезированных химических составов, позволяет им длительное время существовать как не относящихся к наркотикам.

Ряд стран, в том числе Ирландия (2010 г.), Польша (2010 г.), Румыния (2011 г.), Новая Зеландия (2013 г.), Австралия (2015 г.) и Англия (2016 г.), попытались усилить контроль за распространением «дизайнерских» наркотиков; приняты законы, в которых введено понятие «новые психоактивные вещества» [3], обозначающее любые химические соединения, которые влияют на психическое функционирование или эмоциональное состояние человека, за исключением ряда товаров и наркотиков, закрепленных ранее в законодательстве [7, 8].

В Российском законодательстве нормативно-правовая база дополнена термином «новые потенциально опасные психоактивные вещества», под которыми подразумеваются «вещества синтетического или естественного происхождения, включенные в Реестр новых потенциально опасных психоактивных веществ, оборот которых в РФ запрещен» [9]. В Реестр вносят только те вещества, которые «...вызывают у человека состояние наркотического или иного токсического опьянения, опасное для его жизни и здоровья, в отношении которых уполномоченными органами государственной власти РФ не установлены санитарно-эпидемиологические требования либо меры контроля за их оборотом» [10]. При производстве судебно-медицинской экспертизы в случаях смертельных отравлений не всегда возможно получить информацию о клинической картине отравления перед наступлением смерти. Это вызывает существенные трудности для врача — судебно-медицинского эксперта при ответе на вопрос о состоянии наркотического опьянения или отравления пострадавшего.

Мировая практика модификаций законодательств в сфере контроля за распространением наркотиков представляет термин «новое психоактивное вещество» — NPS. В формулировке использованы более широкие возможности трактовки исходного определения [3], указывая на формирование зависимости от наркотических средств. Организациями, осуществляющими контроль за распространением «дизайнерских» наркотиков и наркопотреблением, предложены уточняющие определения NPS (см. таблицу).

Определения «новых психоактивных веществ», предложенные различными организациями

Determination of «new psychoactive substances» proposed by different organizations

Таким образом, в каждом из определений отмечена возможность воздействия новых психоактивных веществ на центральную нервную систему (ЦНС), что свидетельствует о превалирующем значении данного признака.

Соответственно, чтобы отнести новое химическое соединение к психоактивным, а для судебно-медицинской практики — сделать вывод о состоянии отравления NPS, важно доказательство его способности к формированию зависимости и изменению сознания человека. Это сложная задача, не имеющая единого подхода к решению в мире и в РФ [2, 15—19].

В настоящее время реализуются различные подходы к установлению психоактивного действия новых химических соединений.

1. Оценка состояния сознания человека при обнаружении в его биологических жидкостях потенциального NPS [20]

С учетом необходимости оперативного реагирования на появление нового «дизайнерского» наркотика [21, 22] такой подход наиболее перспективен для установления и учета такого химического соединения, как NPS. В этом случае вывод о психоактивном действии ранее неучтенного вещества делают из предположения о наличии прямой причинно-следственной связи между обнаруженным в биологических жидкостях указанным веществом и измененным сознанием человека [21—23].

Метод имеет ряд недостатков, которые существенно влияют на возможность его практического применения:

— при оценке состояния сознания человека очень сложно исключить возможность симуляции, аггравации, диссимуляции и других вариантов искажения самим обследуемым клинической картины острого отравления психоактивным веществом;

— человек имеет право отказаться от медицинской оценки состояния его психического и неврологического статусов;

— в связи со сложностями выявления NPS [18, 23—25] наркотик может остаться неустановленным при химико-токсикологическом анализе (ХТА) вследствие его малой концентрации (токсическая доза). Таким образом, при наличии в биологических жидкостях нескольких химических соединений, часть из которых не всегда обнаруживаются в ходе ХТА и представляют собой соединения со свойствами наркотического вещества, не исключен ошибочный вывод о наличии, характере, продолжительности психоактивного действия одного из выявленных химических соединений, не являющихся наркотиками;

— характер, выраженность, продолжительность психоактивного действия NPS определяются индивидуальными особенностями организма человека, в том числе функциональным и структурным состоянием его ЦНС, органов, участвующих в метаболизме химических соединений и выведении их из организма [26]

Следует отметить необходимость объективизации указанного метода исследования «дизайнерских» наркотиков.

2. Экспериментальное исследование на лабораторных животных

Основным критерием отнесения химического вещества к психоактивным является характер его влияния на сознание человека. Ввиду различной видовой чувствительности к действию тех или иных токсикантов вследствие особенностей организации ЦНС человека и животного, способности к метаболизму химических веществ, функционального состояния нейроэндокринной системы [27—29] достоверная экстраполяция результатов воздействия психоактивных веществ с животных (в том числе крыс, мышей, кроликов, собак) на человека изучена не в полной мере. Отсутствуют объективно подтвержденные, обоснованные критерии соотношения реакции животных и человека на действие NPS.

Причины поведенческих нарушений человека при остром отравлении психоактивным веществом в значительной степени оценивают по характеру расстройства сознания: галлюцинации, в том числе параноидального характера; речевое возбуждение; визуализация цвета и запаха, энтактогенное действие NPS; явления деперсонализации и дереализации; может отмечаться выраженный нелокализованный болевой синдром [30, 31].

Достоверно определить причину изменения поведения животных, в том числе провести дифференциальную диагностику острого интоксикационного психоза и функционального болевого синдрома, в настоящее время не представляется возможным. Это объясняется отсутствием медицинских критериев диагностики указанных состояний у животных, что значительно снижает достоверность данных, полученных в экспериментах на лабораторных животных.

В мире, в том числе в РФ, существует практика оценки наркотического действия химических веществ на человека на основании изменения поведенческих реакций животных (крысы) [32—36]. Результаты такой оценки используют в качестве доказательства в суде, часто без ответа судебно-медицинской экспертизы на вопрос о состоянии человека под действием определенного химического соединения. Эти результаты могут иметь приоритетное значение для судебного решения с обвинительным приговором [18]. Кроме того, оценка действия NPS на грызунов является решающей для включения нового химического вещества в Реестр, определенный Федеральным законом РФ о наркотических средствах и психотропных веществах [36].

Экспериментальное исследование действия NPS на ЦНС лабораторных животных, по нашему мнению, требует дальнейшего изучения для объективно доказанной экстраполяции результатов эксперимента на человека.

Перспективна разработка новых способов анализа патофизиологических свойств NPS для повышения эффективности их выявления и обеспечения химической безопасности населения РФ [37], упрощения классификации наркотиков, применения результатов анализа в судебно-медицинской экспертной практике.

Цель исследования — предложить для целей судебно-медицинской диагностики объективный способ отнесения новых химических соединений к NPS на основании патофизиологических особенностей воздействия наркотиков на ЦНС человека.

Материал и методы

На примере 6-(диметиламино)-4,4-дифенилгептанон-3 (метадон), внесенного в Список I наркотических средств и психотропных веществ, оборот которых в РФ запрещен в соответствии с законодательством РФ и международными договорами РФ [38], продемонстрирована возможность использования способа исследования свойств психоактивных соединений (заявка №2019117683 от 5.06.19) на основе молекулярного докинга [39].

Молекулярный докинг — моделирование взаимодействия биомишени (рецепторный белок) с лигандом (небольшое молекулярное соединение). Выполнение молекулярного докинга позволяет определить принципиальную возможность протекания химической реакции между молекулами, а также оценить энергию реакции с целью приблизительной оценки аффинности исследуемого вещества к рецепторам [40].

Для реализации предлагаемого способа необходимы данные о химической формуле исследуемого вещества, которые могут быть получены по результатам хроматографии биологических тканей/жидкостей; стереохимическая структура рецепторов глутаматергической, дофаминергической, серотонинергической, опиоидной, каннабиоидной систем; программное обеспечение, описанное в способе анализа свойств психоактивных соединений (заявка №2019117683 от 05.06.19): молекулярный редактор, программа для расчета сетки потенциалов, программа для «задочивания» исследуемого химического вещества в активный центр/центры рецепторов на основе рассчитанных энергий взаимодействий, приведенных в сетке потенциалов.

Результаты и обсуждение

Психоактивное воздействие химических веществ на человека обусловлено их способностью достигать ЦНС и взаимодействовать с рецепторами глутаматергической, дофаминергической, серотонинергической, опиоидной, каннабиоидной систем. Воссоздать процесс взаимодействия указанных рецепторов с каким-либо химическим веществом возможно с помощью молекулярного докинга [39].

Ввиду универсальности межмолекулярных и межатомных взаимодействий молекулярный докинг можно использовать для оценки возможности взаимодействия между любыми рецепторами ЦНС и низкомолекулярными химическими соединениями, структуры которых определены. Анализу можно подвергать не только собственно NPS из любых классификационных групп, но и обнаруженные примеси для оценки их влияния на токсичность исследуемого наркотика [41].

Объективизация возможности взаимодействия между рецептором и каким-либо химическим соединением осуществляется на основе расчета скоринг-функции — показателя, отражающего количество необходимой энергии для осуществления химической реакции. При скоринг-функции менее -5 ккал/моль подтверждается возможность химического взаимодействия.

Апробация указанного способа на примере анализа свойств вещества 6-(диметиламино)-4,4-дифенилгептанон-3 демонстрирует, что после воссоздания в молекулярном редакторе стереохимической структуры химического соединения (см. рисунок на цв. вклейке) из открытой базы данных [42] и выбора белковых рецепторов ЦНС развиваются различные варианты нарушения сознания при взаимодействии вещества с рецепторами. После определения активного центра рецепторов, расчета потенциальной энергии взаимодействия (сетка потенциалов) был реализован молекулярный докинг.

Взаимодействие 6-(диметиламино)-4,4-дифенилгептанона-3 (метадона) с активным центром каппа-опиоидного рецептора.

а — структура каппа-опиоидного рецептора человека в варианте отображения атомных сфер и демонстрации куба стыковки — активного центра рецептора; б — структура метадона — агониста опиоидных рецепторов в линейном варианте отображения; в — структура метадона, агониста опиоидных рецепторов в варианте отображения атомных сфер; г — взаимодействие стереоизомеров метадона с активным центром каппа-опиоидного рецептора.

Methadone interacts with the active site of the kappa-opioid receptor.

a — structure of the human kappa opioid receptor, display atomic spheres and grid box (active site of receptor); b — structure 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one, display lines for ligands; c — structure 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one, display atomic spheres; d — interaction of methadone with the human kappa opioid receptor.

Скоринг-функция приняла значение менее -5 ккал/моль (около -6,15 ккал/моль) только при расчете возможности потенциального взаимодействия метадона с опиатными рецепторами. Это подтверждает возможность психоактивного действия химического вещества 6-(диметиламино)-4,4-дифенилгептанон-3, т. е. метадона.

На примере метадона молекулярным докингом подтверждена возможность влияния синтетического лекарственного препарата 6-(диметиламино)-4,4-дифенилгептанон-3 на нервную систему человека посредством взаимодействия с опиоидными рецепторами. Метод молекулярного докинга универсален. Он позволяет установить наличие (или отсутствие) связи с рецепторами указанного типа любого химического соединения и на основании исследования в случае установления связи с рецепторами сформулировать вывод о влиянии химического вещества на ЦНС человека подобно наркотикам и отнести его к «новым психоактивным веществам».

Выводы

1. Цель изменения законодательства — оптимизация регулирования оборота НВ, ускорение и упрощение процедуры внесения химических соединений в список наркотиков, так как этот процесс, как правило, занимает много времени. В связи с этим, несмотря на установленный наркотический эффект вновь синтезированных химических составов, они длительное время существуют в качестве не относящихся к наркотикам. Новая нормативно-правовая терминология позволила подойти к определению понятия «психоактивное вещество» не только с юридической, но и с медицинской точки зрения. Об этом свидетельствуют уточнения законодательных дефиниций, выполненные при участии медицинских организаций, в том числе ВОЗ, которые определили основной признак NPS — возможность воздействия на ЦНС.

2. Существующие методы установления новых психоативных веществ имеют ряд недостатков: оценка состояния сознания человека при обнаружении в его биологических жидкостях потенциального NPS может быть затруднена в связи с искажением обследуемым клинической картины острого отравления, отказом от диагностики, сложностями верификации NPS в лабораториях, индивидуальными особенностями организма человека, определяющими метаболизм химических соединений. Экспериментальное исследование на лабораторных животных вследствие отсутствия медицинских критериев диагностики нарушения сознания не всегда объективно. Существует потребность судебно-медицинской экспертизы подтвердить или опровергнуть наличие причинно-следственной связи между приемом определенного химического вещества и изменением сознания человека.

3. Предложенное исследование свойств психоактивных соединений методом молекулярного докинга демонстрирует объективизацию оценки взаимодействия химических соединений и рецепторов ЦНС, подтверждает или опровергает наличие свойств психоактивного действия у нового химического вещества. Метод программный, дает возможность визуализировать процесс, не требует материальных затрат, основан на моделировании взаимодействия биомишени (рецепторный белок организма человека) с лигандом (молекулярное соединение, предположительно наркотик). Установление посредством молекулярного докинга взаимодействия химического соединения с опиоидными рецепторами позволит врачам — судебно-медицинским экспертам ответить на вопрос следствия и суда об изменении сознания человека под влиянием химического вещества.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.