Болезнь Розаи—Дорфмана (синусовый гистиоцитоз нелангенгарсного типа — СГН) является редким заболеванием, в основе которого лежит пролиферация гистиоцитов в синусах лимфатических узлов [1]. В зарубежной литературе описано около 98 клинических наблюдений проявления этого заболевания в виде поражения кожи различной локализации. Впервые он описан французским врачом Полом Дестомбом в 1965 г. [2]. В 1969 г. патологоанатомы Хуан Розай и Рональд Дорфман сообщили о различии гистиоцитарного расстройства у молодых чернокожих женщин с двусторонней безболезненной массивной лимфаденопатией шейки матки, которая в большинстве случаев была связана с лихорадкой, анемией, нейтрофилией и поликлональной гаммопатией. Впоследствии синусовый гистиоцитоз был переименован в болезнь Розаи—Дорфмана [3].

С целью улучшения качества диагностики пациентов с синусовым гистиоцитозом проведены обзор литературы по этой назологии и подробное клиническое наблюдение с алгоритмом диагностики и лечения.

Обзор литературы. В основе СГН лежит пролиферация гистиоцитов в синусах лимфатических узлов. Синдром характеризуется доброкачественным течением, но может сопровождаться как реактивными, так и онкологическими процессами. Пересмотренная классификация гистиоцитоза, опубликованная в 2016 г., идентифицировала различные формы СГН от семейной до IgG4-ассоциированной. Почти 90% пациентов с СГН имеют поражение шейных лимфатических узлов, хотя в процесс могут быть вовлечены практически все органы [4].

Гистологические признаки определяются при иммуногистохимическом исследовании (ИГХИ): выявляют антигены S100, CD14, CD68, Mac387, лизоцим, отрицательная реакция на антиген CD1а [5]. Определяются инфильтрат из гистиоцитов, очаговый некроз и феномен эмпериополеза. Последний характеризуется активным проникновением одной клетки (мегакариоциты или макрофаги) в другие клетки. Этиологические предпосылки и механизмы развития такого феномена точно не выявлены. Однако этот феномен часто наблюдается при болезнях кроветворной и лимфоидной ткани, в частности, при миелопролиферативных состояниях, неходжкинских лимфомах, идиопатическом миелофиброзе, миелодиспластических синдромах и некоторых отдельных негематологических злокачественных новообразованиях, таких как гигантоклеточная карцинома легкого [5].

В своем исследовании в 2017 г. M. Matter и соавт. [6] подчеркнули, что СГН чаще всего поражает детей или молодых людей и характеризуется наличием крупных гистиоцитов при эмпериополезе. При синдроме Розаи—Дорфмана соотношение поражения мужчин и женщин составляет 2:1. Безболезненная лимфаденопатия служит наиболее распространенным проявлением этого заболевания и поражает шейные лимфатические узлы в 90% случаев; кроме того, могут поражаться паховые (26%), подмышечные (24%) и лимфатические узлы средостения (15%). Экстранодальная локализация наблюдается у 25—43% пациентов с лимфаденопатией или без нее. Наиболее распространенными экстранодальными участками поражения в порядке убывания частоты являются кожа, полость носа и околоносовые пазухи, веки и глазница, кости, слюнная железа и центральная нервная система. Гепатоспленомегалия в отличие от других гистиоцитарных расстройств встречается редко [7].

Патогенез. По данным литературы, патогенез синусового гистиоцитоза плохо изучен. Иммуногистохимические характеристики гистиоцитов отражают макрофагальную патологию. До настоящего времени не индентифицированы инфекционные причины. В большинстве случаев болезнь протекает в спорадической форме. Ген MIM602782 кодирует нуклеозидный транспортер ENT3, роль которого до сих пор не изучена. Мутации одного и того же гена могут также привести в дополнение к гистиоцитозу околоносовых пазух, глухоте, тяжелым поражениям кожи, гипергликемии, нарушению деятельности сердца, гепатомегалии и гипогонадизму (синдром Н, MIM612391) или гипертрихозу и инсулинзависимому сахарному диабету [8].

Синдром Розаи—Дорфмана можно отнести к неклональным реакциям, так как он затрагивает молодых людей, вовлекает лимфатические узлы (в 90% случаев) и имеет спонтанно благоприятный исход. Концентрация провоспалительных цитокинов (интерлейкин-1, 6 и фактор некроза опухоли) повышена [8, 9]. Найдена мутация гена BRAFV600E, которая чаще всего является мутацией в группе гистиоцитозов. В исследовании путем секвестрирования 134 генов у 21 пациента с болезнью СГН мутации phopho-ERK были выявлены в 7 (33%) случаях [10]. Наконец, некоторые формы болезни протекают в комплексе с иммунодефицитными состояниями. Некоторые формы синдрома Розаи—Дорфмана описаны в контексте с дефицитом Fas-лиганда. Хотя не всегда есть какой-либо идентифицированный ген, который отвечает за синдромальные формы [11].

Пока не существует определенного протокола лечения больных с СГН, как подчеркивают в своем исследовании N. Shrirao и соавт. [12], поэтому различными авторами были разработаны варианты консервативного и хирургического лечения при этой патологии.

A. Pulsoni и соавт. [13] описывают различные стратегии лечения 80 пациентов с СГН в период с 1969 по 2000 г. Авторы отмечают спонтанное разрешение заболевания в 32 из 40 случаев, среди пациентов, которые не получали химиолучевую терапию или хирургическое лечение, и были здоровыми на момент публикации статьи. Поэтому авторы сделали вывод, что динамическое наблюдение при этой патологии может быть целесообразным в процессе курации таких больных. При наличии компрессии органов, угрожающей жизни пациента, и/или экстранодальной локализации с ярко выраженными клиническими признаками требовалось оперативное вмешательство, которое было необходимо и эффективно в 8 из 9 случаев; в то же время химиотерапия показала в целом отрицательные результаты [14].

Применение лучевой терапии дает противоречивые результаты: полная ремиссия была получена у 3 из 9 пациентов. В сравнении с лучевой терапией химиотерапия оказалась неэффективной. Авторы рекомендуют применение хирургического лечения или лучевой терапии в случае локального поражения [15].

Клинический случай. Пациентка А., 55 лет, проходила стационарное лечение и наблюдалась в ПСПбГМУ в период с 2016 по 2019 г. по поводу новообразования кожи щечной, носогубой областей справа. Впервые отметила появления «высыпаний», патологических изменений кожи правой щечной области в сентрябре 2016 г. Наблюдалась амбулаторно в поликлинике хирургом с диагнозом «фурункул правой щечной области». Было произведено его дренирование наружным доступом. Рекомендована антибактериальная терапия широкого спектра действия, наружная терапия топическими глюкокортикостероидами и физиотерапевтические процедуры. Лечение не дало положительного эффекта, отмечались краснота и увеличение площади поражения кожи, появилась чувствительность при пальпации.

В связи с этим пациентка обратилась в клинику дерматовенерологии ПСПбГМУ им. И.П. Павлова в 2016 г. (рис. 1).

Рис. 1. «Высыпание» на коже щечной области.

В клинике дерматовенерологии исключались следующие заболевания: споротрихоз, актиномикоз, хромомикоз; тумидная форма люпозного туберкулеза; третичный сифилис; токсокароз; саркоидоз Дарье—Русси; гистиоцитоз; метастатическое поражение кожи при опухолях внутрених органов; В-клеточная лимфома; плазмоцитома.

В результате магнитно-резнонансной томографии выявлены признаки инфильтративных изменений мягких тканей правой щечной области с определением глубины поражения (правая жевательная мышца и нижняя челюсть были интактны). После внутривенного контрастирования препаратами йода определялось минимальное, неравномерное накопление контрастного препарата в инфильтративном компоненте подлежащей жировой клетчатки, признаков накопления контрастного вещества в поверхностно расположенном утолщении кожи не выявлено.

За период пребывания в клинике дерматовенерологии по стандартному протоколу обследования пациентке проводились панч-биопсии. Методика их проведения заключалась в малоинвазивном вмешательстве в зоне пораженной ткани трубчатым скальпелем в пределах дермы и эпидермиса. Биопсия образования кожи, полученной путем панч-биопсии, по морфологическим признакам была описана как хроническое продуктивное воспаление, более вероятно инфекционной природы, без определенной нозологической принадлежности.

Во время пребывания в клинике дерматовенерологии пациентке проводилась консервативная терапия с предворительно установленным диагнозом «поверхностный неуточненный микоз»:

— антимикотическое лечение (итраконазол 200 мг/сут в течение 21 дня) — без эффекта — во время первой госпитализации;

— антибактериальные препараты (амоксициллин + клавулановая кислота 1000 мг/сут — 7 дней; ципрофлоксацин 500 мг/сут — 7 дней; левофлоксацин 500 мг/сут — 9 дней; азитромицин 500 мг/сут 5 дней) — без положительного эффекта.

В связи с работой пациентки на очистительном предприятии она дополнительно была обследована по поводу гельминтозов. У нее был выявлен титр антител 1:800 и проведено лечение противоглистным препаратом албендазол 10 мг курсом 15 дней.

При морфологическом исследованимис антителами CD138, каппа, лямбда, CD56, Mum1, CD1a, CD163, Ki-67, CD68, S-100 морфологические изменения характеризовались пролиферацией крупных полигональных гистиоцитов с накоплением пенталамеллярных маркеров в их цитоплазме положительного протеина S-100, с экспрессией CD68. Часть клеток имела выраженную пенистую цитоплазму и округлое светлое ядро. Ядра клеток были крупными с очерченным четко выраженным ядрышком и мелкодисперстным хроматином, сконцентрированным под ядерной оболочкой. В отдельных полях зрения был выражен эмпериполез с наличием лимфоцитов и плазмоцитов в цитоплазме гистиоцитов. Гистиоциты за исключением эпидермиса негативны к CD1a и положительны к S-100. Особенностью морфологической картины являлось наличие большого количества плазматических клеток. При дальнейших исследованиях более 50% плазмоцитов экспрессировали IgG4. Результаты морфологического исследования представлены на рис. 2.

Рис. 2. Препараты морфологического исследования.

а — диффузная инфильтрация, равномерно представленная лимфоцитами, макрофагами, умеренно выражен склероз, окраска гематоксилином и эозином, ув. 200; б — в центре препарата явление эмпериополеза (лимфоциты в цитоплазме гистиоцита), окраска гематоксилином и эозином, ув. 400; в — скопление пенистых макрофагов в дерме, окраска гематоксилином и эозином, ув. 400; г — S100 выраженная экспрессия в пенистых макрофагах, ув. 200.

Таким образом, по результатам морфологического ИГХИ в мае 2017 г. был установлен окончательный диагноз: «синусный гистиоцитоз нелангергансового типа» (болезнь Розаи—Дорфмана).

Результаты лечения. После анализа результатов обследования, заключений смежных специалистов (пульмонолога, онколога, дерматолога, радиолога) принято решение о хирургическом удалении пораженного участка кожи с подлежащими тканями правой щечной области.

На основании проведенного топографо-анатомического и ультразвкового анализа по протоколу предоперационной подготовки с применением лоскута на сосудистой ножке выбран подподбородочный лоскут для замещения дефекта щечной области. Его неоспоримым преимуществом является надежное кровоснабжение сосудистой ножки при варианте формирования от наружной сонной или лицевой артерии, соотвествие цвета лоскута по тургору, эластичности и строению кожи лица, закрытие донорской зоны без натяжения и дополнительных разрезов, незаметных послеоперационных рубцов в подчелюстной области по естественным складкам шеи.

Первым этапом проведено иссечение новообразования кожи щечной области в полном объеме с соблюдением правил абластики. Вторым этапом осуществлены выделение и поднятие подподбородочного лоскута на питающей ножке. На третьем этапе проведены ротация лоскута в область замещения, ее адаптация и полнослойное ушивание ран. Схема выделения подподбородочного лоскута представлена на рис. 3.

Рис. 3. Кожно-мышечный подподбородочный лоскут на сосудистой ножке.

В послеоперационном периоде заживление проходило без осложнений, первичным натяжением. Цвет, тургор лоскута, капиллярный ответ были в пределах нормы. Пациентка находилась на динамическом наблюдении.

В декабре 2018 г. проведены коррекция лоскута с уменьшением объема подкожной жировой клетчатки, иссечение сформировавшегося атрофичного рубца в области носогубной складки справа. Отмечены удовлетворительный эстетический, функциональный результат, соответствие цвета лоскута с окружающими тканями, незаметные послеоперационные рубцы в донорской зоне по естественным складкам шеи (рис. 4). После лечения пациентка находится на диспансерном наблюдении у челюстно-лицевого хирурга, пульмонолога.

Рис. 4. Вид спереди (а) и сбоку (б) через 1,5 года после удаления образования кожи щечной области и замещения подподбородочным лоскутом на сосудистой ножке.

Обсуждение

При нетипичном течении хронического воспаления мягких тканей челюстно-лицевой области в отсутствие положительной динамики на фоне консервативного лечения необходимо применять междисциплинарный подход для выявления этиологии, проведения дифференциальной диагностики и выбора оптимальной тактики лечения.

Дифференциальная диагностика болезни Розаи—Дорфмана проведена со споротрихозом, актиномикозом, хромомикозом; тумидной формой люпозного туберкулеза; третичным сифилисом; токсокарозом; саркоидозом Дарье—Русси; гистиоцитозами; метастатическим поражением кожи при опухолях внутрених органов; В-клеточной лимфомой; плазмоцитомой.

Основными для дифференциальной диагностики являлись результаты морфологического исследования с ИГХИ биоптата из глубины очага поражения. Выявление специфических маркеров (протеин S-100, CD68), феномена эмпериополеза указывало на наличие синусового гистиоцитоза.

В доступной нам отечественной и зарубежной литературе описано 98 клинических случаев с кожным поражением синусового гистиоцитоза, без анализа тактики лечения. Так, описаны варианты наблюдения с проведением консервативной терапии глюкокортикостероидами, но с высоким риском рецидива заболевания. Кроме того, рекомендована химиолучевая терапия, что при неэффективности может привести к осложнениям хирургического лечения (нарушение кровоснабжения в донорской зоне и ранние послеоперационные осложнения в виде некроза мягкиз тканей). При выборе тактики лечения больной с болезнью Розаи—Дорфмана мы учитывали данные научной литературы, а также провели междисциплинарный консилиум с онкологами, радиологами и челюстно-лицевыми хирургами. В связи с зоной поражения мягких тканей в эстетически значимой зоне, а также учитывая отрицательную динамику течения патологического процесса, мы приняли решение о хирургическом иссечении образования с замещением образовавшегося дефекта регионарным лоскутом с надежным кровоснабжением. Совместно с радиологами было принято решение о динамическом наблюдении пациентки и использования лучевой терапии только в случае возможного рецидива образования, после хирургического лечения, что не противоречит принципам лечения гистиоцтозов.

Выводы

1. Кожная форма синусного гистиоцитоза нелангенгарсного типа является редким заболеванием (98 описанных случаев во всем мире). Единый протокол обследования и лечения таких пациентов не установлен.

2. Для дифференциальной диагностики при нетипичном протекании хронического воспаления, поражения кожи, рекомендуем выполнение биопсии новообразования с проведением имунногистохимического исследования.

3. При локальном поражении кожи в отсутствие эффекта от консервативной терапии и при увеличении зоны поражения в динамике целесообразны хирургическое иссечение патологически измененных тканей и замещение образовавшегося дефекта регионарным лоскутом на питающей ножке.

4. При расположении очага поражения кожи в средней и нижней областях лица подподбородочный лоскут на сосудистой ножке имеет преимущества выбора, такие как надежное кровоснабжение, соответствие цвета, тургора и эластичности лоскута с тканями лица, незаметные послеоперационные рубцы в донорской зоне по естественным складкам шеи.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Калакуцкий Н.В., Баранова И.Б., Рыбакова М.Г.

Сбор и обработка материала — Овсепян Т.Н., Касимова Н.Д.

Написание текста — Овсепян Т.Н.

Редактирование — Калакуцкий Н.В., Баранова И.Б., Рыбакова М.Г.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of authors:

Concept and design of the study — N.V. Kalakutskiy, I.B. Baranova, M.G. Ribakova

Data collection and processing — T.N. Ovsepian, N.D. Kasimova

Text writing — T.N. Ovsepian

Editing — N.V. Kalakutskiy, I.B. Baranova, M.G. Ribakova

The authors declare no conflict of interests.