Снижение частоты осложнений у больных с переломами нижней челюсти и сокращение сроков их нетрудоспособности — серьезная медико-социальная задача, решение которой теснейшим образом связано с репаративной регенерацией кости. Этот процесс зависит от генетического и эпигенетического факторов.

Известно, что скорость регенерации тканей генетически очень жестко лимитирована в небольших пределах, измеряемых часами и даже минутами. Так, для синтеза молекулы коллагена требуется от 4 до 11 ч. Если сборка молекулы длится <4 ч, она будет неполноценной. Такая молекула либо не выйдет из клетки и будет в ней демонтирована, либо будет сейчас же разрушена, как только появится во внеклеточном пространстве, тканевыми протеазами. На современном уровне развития науки невозможно выйти за пределы, разрешенные генотипом. Следовательно, не стоит и ставить заведомо невыполнимую задачу влияния на него с целью ускорения регенерации.

Другое дело, если мы будем воздействовать на эпигенетический компонент, стремясь создать идеальные условия для метаболических процессов в клетке. Это позволит клетке синтезировать необходимые вещества в максимально короткие сроки, заложенные в генотипе. Эпигенетический фактор слагается из многих составляющих: гормональный фон, обеспеченность клеток строительным материалом, витаминами, кислородом, интенсивность резорбции кости, прочность иммобилизации отломков и пр. Эпигенетический компонент весьма вариабелен и вполне доступен для воздействия. Следовательно, можно считать оправданной и реальной задачу создания такого эпигенетического компонента, который способствовал бы максимальной реализации генетических потенций.

В сущности, это — задача, которую мы пытаемся решить на протяжении многих поколений. Сложность ее решения связана с тем, что отсутствуют знания по целому ряду ключевых моментов: 1) до сих пор неизвестны все составляющие эпигенетического фактора; 2) сама генетическая программа не идентична у разных индивидов; 3) разные ткани обладают разной генетической программой; 4) неизвестен оптимум эпигенетического компонента на протяжении всего периода консолидации отломков.

Формирование костной мозоли представляет собой совокупность процессов роста и развития, которые, как известно, исключают друг друга [4]. В костной мозоли одновременно протекают оба процесса, но в разных клеточных популяциях, причем в каждый определенный момент преобладает тот или иной процесс и каждому из них соответствует свой эпигенетический компонент, составляющие которого призваны оптимизировать каждую стадию процесса регенерации.

Идеально оптимизировать все стадии регенерации невозможно. Можно лишь пытаться создать оптимум для той стадии регенерации, в которой находится максимум структур в данное конкретное время. На наш взгляд, от существующей практики назначения 1—2 стимуляторов остеогенеза (гормон, витамин, метилурацил — МУ и пр.) на весь период сращения сломанной кости следует отказаться как от нецелесообразной, а то и просто вредной.

Положительные результаты, полученные отдельными исследователями от применения того или иного препарата, объясняются тем, что в какой-то момент применение этого препарата совпадает с соответствующей фазой регенерации. Самые лучшие результаты ограничиваются сомнительным сокращением срока нетрудоспособности — максимум, на 1 нед.

Таким образом, от нестадийного лечения следует отказаться как от неоправдавшего себя. Необходима целенаправленная разработка стадийных схем лечения, успех которой зависит от знания протяженности и очередности стадий репаративной регенерации кости.

Данные литературы и наш опыт позволяют выделить 5 стадий репаративной регенерации кости [1, 3, 7]: I стадия — 1—2 дня после перелома — деструктивно-резорбтивная; II стадия — 3—8 дней — сочетание дегенеративно-воспалительной и пролиферативной стадий; III стадия — 9—14 дней — синтетическая стадия; IV стадия — 15—21 день — стадия ремоделирования; V стадия — 22—28 дней — стадия созревания костной мозоли.

Исследованиями последних лет показана прямая зависимость интенсивности регенерации от I, пусковой стадии — деструктивно-резорбтивной [2, 6]. Постоянная, точно дозированная микродеструкция кости, лежащая, в частности, в основе компрессионно-дистракционного остеогенеза, позволяет пролонгировать эту стадию сколь угодно долго, поддерживать длительное время процесс репаративной регенерации на очень высоком уровне и бескровно замещать большие дефекты костной ткани [10].

При переломе кости возникает воспалительная реакция, первыми участниками которой являются нейтрофильные лейкоциты. Уже в конце 2-х суток при распаде этих клеток выделяются холин и другие медиаторы, которые приводят к трансформации моноцитов в макрофаги. Эти клетки не только занимаются очищением раны от некротических тканей, распадающихся нейтрофилов, продуктов бактериального распада, но и синтезируют большое количество цитокинов (трансформирующий фактор роста-β, морфогенетический белок кости, инсулиноподобный фактор роста, фактор роста фибробластов, эндотелиальный фактор роста сосудов и др.). Общепризнанным считается, что источником, предшественником остеокластов, являются макрофаги, «сливающиеся» в 1 гигантскую многоядерную клетку [13]. И это кажется логичным, так как для очистки костной раны нужен свой специфический «чистильщик», которым как раз и является остеокласт. Несмотря на обилие цитокинов, до сих пор неясно, под влиянием какого медиатора макрофаги превращаются в остеокласт. Особенностью цитокинов является то, что они действуют на очень коротком расстоянии и на строго определенные клетки-мишени. Остеокласт представляет собой гигантскую клетку, возникшую от слияния несколько десятков макрофагов, что хорошо укладывается в философскую категорию перехода количества в качество. Остеокласт может резорбировать кость, что невозможно для макрофага. Фактически остеокласт является костным макрофагом — «чистильщиком» костной раны.

Существует тесная связь между скоростью резорбции и образования кости. В этом процессе участвуют остеобласты, скелетогенные стволовые и клетки-предшественники, которые могут дифференцироваться по остеогенному либо по хондрогенному пути [8]. Эта дифференцировка зависит от степени восстановления микроциркуляторной сети в месте повреждения и степени оксигенации тканей [9, 11]. Мезенхимальные клетки, т.е. эмбриональные, способны активно делиться и дифференцироваться в разные клетки. Дифференцировка всех этих клеток контролируется и направляется фактором роста фибробластов, инсулиноподобным фактором роста и др. [12].

Наше предположение, что длительное поддержание репаративной регенерации в зоне растяжения молодой костной мозоли (дистракция) на высоком уровне обусловлено не только активностью остеобластов, но и качеством санации костной раны остеокластами, нуждается в проверке. С этой целью были проведены опыты на крысах, в которых исследовали влияние стимуляции и торможения I деструктивно-резорбтивной фазы на репаративную регенерацию нижней челюсти.

В 1-й эксперимент включили 90 белых беспородных крыс массой 180—200 г, которым под эфирным наркозом рассекали мягкие ткани в правой подчелюстной области, скелетировали нижнюю челюсть, и между первым и вторым молярами маникюрными кусачками производили перелом тела нижней челюсти. Стремясь создать открытый перелом, перфорировали слизистую оболочку, обеспечивая сообщение полости рта с местом перелома челюсти. Наружную рану зашивали. Иммобилизации не производили, но крысы получали мягкую измельченную полноценную пищу. Важную роль в осуществлении физиологического контроля резорбции костной ткани играет гормон паращитовидной железы, чем и определялся дизайн опытов.

Крыс разделили на 3 группы. Животным 1-й группы (контроль) инъецировали физиологический раствор, во 2-й группе — деструктивно-резорбтивную фазу стимулировали путем внутримышечного введения паратиреоидного гормона (ПТГ) в дозе 0,1 ЕД на 100 г массы тела животного в первые 3 дня после перелома; в 3-й группе деструктивно-резорбтивную фазу в те же сроки тормозили интраоральным введением МУ в дозе 2 мг на 100 г массы тела [5].

Во 2-й эксперимент включили 180 таких же животных с аналогичными переломами нижней челюсти. Животных распределили на 9 групп по 20 в группе в зависимости от используемых препаратов. Им в первые 5 сут после перелома нижней челюсти вводили ретаболил, индометацин, дексаметазон, тестостерон, витамин Е, витамин D₃, витамин А, ПТГ и кальцитонин (КТ). ПТГ (0,1 ЕД/100 г) и КТ (0,1 ЕД/100 г) вводили внутримышечно ежедневно. Дексаметазон (0,004 мг/100 г) и тестостерон (0,01 мг/100 г) ежедневно инъецировали под кожу. Ретаболил (0,5 мг/100 г) вводили под кожу на 1-й и 5-й дни после перелома. Витамин Е (0,125 мг/100 г), витамин D₃ (100 нг/100 г), витамин А (6 ЕД/100 г) и индометацин (0,03 мг/100 г) вводили в полость рта из шприца ежедневно. Чтобы меньше травмировать животных, часть препаратов давали в 1-ю, а часть — во 2-ю половину дня. Результаты оценивали через 1 мес по количеству осложнений и прочности сращения отломков нижней челюсти. Прочность сращения отломков оценивали с помощью машины Instron 1122. Для анализа брали нижние челюсти только с нормальной консолидацией отломков.

Как мы и предполагали, использование ПТГ уменьшило количество осложнений на 36%, а применение МУ почти на столько же увеличило (табл. 1).

Статистическая обработка результатов показала, что прочность сращения отломков у животных, получавших ПТГ, была достоверно значительно выше, чем у животных, получавших МУ (см. рисунок).

Таким образом, стимулирование I, резорбтивной стадии репаративной регенерации, не только уменьшило число осложнений, но и создало оптимальные условия для остеогенеза, что обеспечило более прочное сращение отломков.

Основываясь на информации о ведущей роли остеоиндукции в репаративном остеогенезе и на результатах нашей работы по стимуляции резорбтивной фазы остеогенеза, обусловленной выделением из травмированной кости белков остеоиндукторов, мы изучали влияние на остеоиндуктивный механизм ряда препаратов, являющихся остеотропными и применяющихся в клинической практике.

После обработки материалов 2-го эксперимента было установлено, что ретаболил, дексаметазон, тестостерон и витамин Е ухудшают остеоиндуктивный потенциал кости, способствуют возникновению травматического остеомиелита, замедляют сращение отломков и, следовательно, их применение в первые дни после травмы нежелательно. Целесообразность применения в ранние сроки после перелома витамина А и КТ сомнительна, так как их действие, по-видимому, опосредовано через синтез остеоиндуктивного фактора, а это требует времени. Поэтому они показаны со второй трети регенераторного периода, т.е. в синтетической стадии. Но их применение, как и индометацина, по крайней мере, безвредно. Хорошие результаты дали ПТГ и активный витамин D₃ — кальцитриол (табл. 2).

Исследование показало, что необходима разработка критериев, позволяющих выявлять тип регенерации у конкретного индивида, т.е. устанавливать генетический потенциал его регенераторной способности. Следует объединить силы клиницистов и экспериментаторов с целью определения границ стадий репаративного остеогенеза и разработки методов создания оптимальных условий на каждой из них. Решение этих задач не под силу 1—2 группам; необходима общая координация усилий для разработки принципиально новой тактики и стратегии лечения больных с переломами костей.