Предикторы рецидивов цервикальных интраэпителиальных неоплазий высокой степени тяжести после лечения эксцизионными методами

Профилактика рака шейки матки (РШМ) является актуальной и мультидисциплинарной проблемой. Вторичная профилактика РШМ заключается в выявлении и лечении дисплазий — истинных предраковых заболеваний шейки матки — цервикальных интраэпителиальных неоплазий высокой степени тяжести (HSIL — high-grade squamous intraepithelial lesions/CIN II+ — cervical intraepithelial neoplasiae II+) [1]. Основными методами лечения больных с HSIL признаны эксцизия и конизация шейки матки. Однако, несмотря на эти варианты лечения, частота рецидивов CIN II+ достигает 30—50% [2], а эффективность лечения HSIL эксцизионными методами колеблется от 45 до 97% [3]. Около 80—90% остаточных поражений выявляются в течение первых 2 лет после применения эксцизионных методов лечения. Вместе с тем пациентки, пролеченные по поводу HSIL/CIN II—III, остаются в группе повышенного риска в течение 8 лет по сравнению с таковыми в общей популяции [3—5].

Причинами рецидивов CIN после применения эксцизионных методов лечения служат неполное удаление патологического очага, персистирующая в окружающих тканях инфекция, вызванная вирусом папилломы человека высокого канцерогенного риска (ВПЧ ВКР), реактивация скрытой ВПЧ-инфекции или инфекция, вновь приобретенная после лечения. В диагностике резидуальных поражений, персистирующей или скрытой ВПЧ-инфекции методом выбора является ВПЧ-тестирование. Выявление папилломавирусной инфекции молекулярными методами не позволяет установить степень поражения, однако однозначно указывает на наличие или отсутствие инфекции и, вероятно, может быть маркером, прогнозирующим риск развития рецидива предраковых заболеваний шейки матки после лечения [5, 6].

Цель исследования — определение факторов, влияющих на развитие рецидивов интраэпителиальных неоплазий шейки матки высокой степени тяжести (HSIL/CIN2+) после применения эксцизионных методов лечения.

На базе ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» проведено ретроспективное обследование 105 пациенток репродуктивного возраста с цервикальной интраэпителиальной неоплазией высокой степени тяжести (HSIL), которым проводилось хирургическое лечение в объеме эксцизии или конизации шейки матки с последующим наблюдением.

Перед выполнением оперативного лечения проводили обследование в следующем объеме: сбор анамнеза, гинекологический осмотр, обследование с помощью общеклинических методов, цитологическое исследование мазков с экзо-, эндоцервикса (окрашивание гематоксилином и эозином), ВПЧ-тестирование с генотипированием (14 типов) методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (AmpliSens), расширенная кольпоскопия и биопсия шейки матки, а также оценка наличия или отсутствия вакцинации против ВПЧ ВКР до развития рецидива, наличия или отсутствия перенесенной новой коронавирусной инфекции в анамнезе.

В ходе динамического наблюдения пациенткам также проводили клинический осмотр, контроль цитологического исследования мазков с экзо-, эндоцервикса, ВПЧ-тестирование с генотипированием, расширенную кольпоскопию через 3, 6, 12 и 24 мес после эксцизионного лечения.

Анализ полученных клинических данных проводили с использованием статистических систем Statistica 10 и SASJMP. Сравнение изучаемых количественных параметров в группах выздоровления и рецидива осуществляли с использованием критерия Манна—Уитни. Анализ частотных характеристик качественных показателей в группах сравнения выполняли при помощи метода Пирсона χ² в случае независимых выборок, и на основе метода МакНемара в случае зависимых групп.

Средний возраст пациенток составил 35,35±7,64 года (Me 35 [LQ — 30; UQ — 39]). Всем 105 пациенткам с HSIL до хирургического лечения было проведено ВПЧ-тестирование, по результатам которого общий уровень инфицирования составил 88% (93 из 105). Монотип инфекции выявлен в 58 (55%) наблюдениях, сочетание множественных типов — в 35 (33%) (рис. 1).

Рис. 1. Инфицированность обследованных пациенток ВПЧ ВКР до эксцизионного лечения, %.

При оценке типирования ВПЧ ВКР наиболее часто встречалисьВПЧ 16-го типа (63,8%), 18-го типа (14,3%) и 33-го типа (16,2%), что сопоставимо с мировыми данными, согласно которым самый высокий риск возникновения HSIL, в том числе рецидивных форм после оперативного лечения, ассоциирован в основном с ВПЧ 16-го и 18-го типов [7, 8]. По данным исследований A. Harari и соавт. [9], в 55—60% наблюдений гистологически подтвержденного РШМ выявлен ВПЧ 16-го типа и в 40% — другие 11 типов ВПЧ ВКР (18, 31, 33, 3-й, 39, 4-й, 51, 52, 56, 58 и 59-й).

Затем всем пациенткам с HSIL было проведено хирургическое лечение в объеме эксцизии (n=32; 30,5%) или конизации (n=73; 69,5%) шейки матки (рис. 2).

Рис. 2. Объем хирургического лечения обследованных пациенток с HSIL/CIN II—III, %.

Как отмечалось ранее, частота рецидива достаточно высока по данным разных авторов, и достигает 30—50%, а предполагаемые факторы, определяющие высокий риск развития рецидива, включают неполное удаление очага поражения, место поражения, размер и степень тяжести процесса, возраст старше 50 лет, метод лечения и наличие ВПЧ высокого риска после лечения [9—11]. Вопрос относительно того, какой из этих факторов или комбинация каких факторов наиболее точно прогнозируют неудачу при лечении, интенсивно исследуется в течение последних десятилетий [12—15].

При обработке собственных данных нами были выделены 9 ключевых факторов, влияющих на развитие рецидива цервикальных интраэпителиальных неоплазий (табл. 1). Персистенция ВПЧ-инфекции после проведенной манипуляции наблюдалась у 39 (37,1%) пациенток, среди них у 22 (56,4%) развился рецидив. Наличие ВПЧ ВКР в вирусной нагрузке (количество копий вируса в образце) ≥6,3 Lg (копии/образец) до лечения статистически значимо увеличивало риск развития рецидивных форм. Этот показатель был диагностирован у 40 (38,1%) женщин и привел к неудачному лечению в 90% наблюдений (36 из 40). Чаще выявлялся ВПЧ 16-го типа (n=67; 63,8%), который в 49,3% (33 из 67) наблюдений вызывал рецидивы. При положительном крае резекции, т.е. при сохранении дисплазии в краях резекции у 10 (47,6%) пациенток из 21 наблюдалось повторное развитие CIN. Наличие поражения при гистологическом исследовании соскоба цервикального канала и поражения крипт диспластическими измменениями также было сопряжено с увеличением риска выявления рецидивных форм после лечения в 40,7% (11 из 27) и 28,6% (8 из 28) наблюдений соответственно.

Таблица 1. 9 ключевых факторов, влияющих на развитие рецидивных форм CIN

Важными факторами риска являются возраст пациентки старше 37 лет (n=22; 52,4%), начало половой жизни ранее 20 лет (n=37; 40,2%), отсутствие вакцинации против ВПЧ до развития рецидива (n=40; 70,2%). Повторное инфицирование после эксцизионного лечения наблюдалось у 14 (13,3%) пациенток, среди которых у 6 развился рецидив CIN.

Наиболее значимым предиктором развития рецидива CIN является персистенция онкогенных типов ВПЧ в зоне эксцизии шейки матки, сохраняющаяся после лечения [13, 15]. В 2017 г. S. Hoffman и соавт. [13] провели систематический обзор литературы, включавший 6106 женщин из 45 исследований, который показал, что через 3 мес после хирургического лечения HSIL в среднем от 20 до 28% женщин остаются носителями онкогенного ВПЧ. При этом установлено, что более длительное сохранение ВПЧ-инфекции после лечения имеет прямую корреляцию с возрастом пациентки [16]. Выявленная закономерность прослеживается и в нашем исследовании — сохранение ВПЧ-положительного статуса после эксцизионного лечения, а в дальнейшем риска развития рецидивных форм предрака шейки матки увеличивается на 50% у женщин старше 37 лет.

При оценке ВПЧ-статуса через 3 мес после хирургического лечения ВПЧ-позитивными остались 41,9% (39 из 93) женщин. Среди 39 пациенток рецидив цервикальной интраэпителиальной неоплазии произошел у 53,8% (21 из 39). Суммарно после лечения рецидив возник у 49 (46,7%) из 105 женщин. При этом после эксцизии шейки матки рецидив был выявлен у 18 (56,3%) пациенток, после конизации — у 31 (42,5%). Остаточные поражения, диагностированные в течение 1-го года после лечения, наблюдались у 19 (18,1%) пациенток из 105. Рецидивы через 1 год наблюдения выявлены у 30 (28,6%) пациенток, через 2 года — у 13 (12,4%), через 5 лет — у 14 (13,3%), а через 7 лет рецидивные формы HSIL обнаружены еще у 3 (2,9%) пациенток (табл. 2).

Таблица 2. Возникновение рецидивов после хирургического лечения

В одной из последних работ G. Bogani и соавт. [17], приведены результаты репроспективного исследования с оценкой риска развития рецидивов предраковых изменений шейки матки. Авторы утверждают, что персистенция ВПЧ является главным фактором, связанным с повышенным риском развития рецидива, независимо от типа хирургического вмешательства. Конечно, не всегда тяжелые дисплазии развиваются у ВПЧ-положительных пациенток. По данным зарубежной литературы, до 15% HSIL развивается у ВПЧ-негативных женщин. Это может быть связано с ложноотрицательными результатами, низкой вирусной нагрузкой, молодым возрастом, а также наличием других типов или подтипов ВПЧ, не обнаруживаемых обычными тестами [18—20].

В среднем частота рецидива CINII+, по данным L. Venentzis и соавт. [20] в течение 2 лет после лечения составляет 7% случаев при варьировании показателей от 2,5 до 18%. Это сопоставимо с более ранними результатами работы M. Arbyn и соавт. [2], согласно которым риск развития рецидива после лечения пациенток с CINII+ был равен 17,1%.

При более детальной оценке нами выявлены наиболее часто встречающиеся типы ВПЧ, которые повышали риск развития рецидива цервикальных интраэпителиальных неоплазий. ВПЧ 16-го типа в 49,3% случаев вызывал рецидивы (33 из 67), за ними следовали ВПЧ 33-го типа (у 9 из 17), ВПЧ 31-го типа (у 4 из 8), ВПЧ 18-го типу (у 5 из 15).

Частота рецидивирования HSIL после лечения достаточно высока. Остаточные поражения после хирургической манипуляции диагностированы в 8,6% наблюдений, в первые 2 года наблюдения частота рецидива составила 21,9%, а в дальнейшем увеличилась до 46,7%, поэтому пациентки после лечения HSIL должны наблюдаться длительно. Значимыми в отношении риска развития рецидива являются ВПЧ 16-го типа (49,3%), 33-го типа (у 9 пациенток из 17), 31-го типа (у 4 из 8) и 18-го типа (у 5 из 15), а также другие типы ВПЧ ВКР в титре ≥6,3 Lg (копии/образец) до эксцизионного лечения (90%). Помимо этого, увеличивает риск возврата заболевания персистирующая ВПЧ-инфекция (56,4%), положительный край резекции (47,6%), наличие поражения в цервикальном канале (28,6%), поражение крипт (40,7%), возраст пациентки старше 37 лет (52,4%), начало половой жизни ранее 20 лет (40,2%), отсутствие вакцинации против ВПЧ-инфекции (70,2%), а также повторное инфицирование (13,3%) после хирургического лечения. Таким образом, своевременное выявление и оценка предикторов возможного неудачного лечения HSIL/CIN2+ являются значимыми и актуальными в прогнозировании развития рецидивных форм после применения эксцизионных методов лечения.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Н.В. Зароченцева

Сбор и обработка материала — Н.В. Зароченцева, О.В. Трищенкова

Статистическая обработка — О.В. Трищенкова, В.Н. Набиева

Написание текста — Н.В. Зароченцева, О.В. Трищенкова, И.В. Кардава, В.Н. Набиева

Редактирование — Н.В. Зароченцева

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of the authors:

Concept and design of the study — N.V. Zarochentseva

Data collection and processing — N.V. Zarochentseva, O.V. Trishchenkova

Statistical processing of the data — O.V. Trishchenkova, V.N. Nabieva

Text writing — N.V. Zarochentseva, O.V. Trishchenkova, I.V. Kardava, V.N. Nabieva

Editing — N.V. Zarochentseva

Authors declare lack of the conflicts of interests.