Нормальное течение беременности во многом определяется соотношением иммуномодулирующих и иммуносупрессивных эффектов в эндометрии, трофобласте, а в последующем и в плаценте, в регуляции которых принимают непосредственное участие компоненты цитокиновой системы [1—8]. Система цитокинов при всем своем многообразии представляет собой единую и целостную сеть, нарушения в которой могут вести к срыву саморегуляции, изменению направленности иммунного ответа, что приобретает особую значимость на всех этапах развития наполовину чужеродного плода [9—15].

Изучение влияния цитокинов на течение и исход беременности в настоящее время является предметом исследования ученых — экспериментаторов и клиницистов во всем мире [2, 4, 5, 15, 16].

Эндометрий является чувствительным к воздействию адгезивных свойств трофобласта в узкий промежуток времени, названный в литературе «имплантационным окном», когда должны в полной мере проявиться адгезивные способности клеток эндометрия и трофоэктодермы наряду с благоприятным локальным фоном со стороны иммунной системы матери [17—20].

Локальная иммуносупрессия обеспечивается разнообразными, во многом гормонозависимыми механизмами, к которым относятся: ограничение активности естественных киллеров, макрофагов, нейтрофилов, активация Т-супрессоров, возможно, под действием прогестерона, IL-4, IL-10 [4, 14, 17, 20, 21].

Компоненты цитокиновой системы принимают участие в подготовке эндометрия к имплантации, в частности, в качестве аутокринных и паракринных медиаторов передачи импульсов стероидных гормонов, осуществляя этот эффект путем экспрессии стероидных рецепторов [22—25].

В опытах на экспериментальных животных была выявлена взаимосвязь высоких концентраций провоспалительных цитокинов в децидуальной ткани с прерыванием беременности. Было показано, что ультразвуковой стресс, вызывающий выкидыши у мышей восприимчивых линий, повышает уровни IL-1, IL-2, фактора некроза опухолей (TNF-α) в децидуальной ткани животных. С другой стороны, преобладание в децидуальной ткани IL-4, IL-5, IL-10 ряд авторов ассоциируют с нормальным течением беременности у экспериментальных животных. Доказано, что IL-6, продуцируемый клетками трофобласта аутокринным путем, оказывает стимулирующее влияние на выработку хорионического гонадотропина [16, 17, 19, 26].

Определение содержания цитокинов в периферической крови у многорожавших женщин с невынашиванием беременности недостаточно изучено.

Нет работ, посвященных изучению цитокинового спектра при угрозе прерывания беременности, и нет данных о влиянии противовирусной терапии на концентрацию цитокинов у многорожавших женщин.

Цель исследования — изучение роли цитокинов в патогенезе угрозы прерывания беременности у многорожавших женщин и определение у них роли иммуномодулирующего воздействия препарата панавир.

Нами были обследованы 120 многорожавших женщин с угрозой прерывания настоящей беременности. Беременные были разделены на две группы: основная группа — 70 многорожавших женщин, получавших в комплексной терапии при угрозе прерывания беременности противовирусный препарат панавир и группа сравнения — 50 многорожавших женщин, получавших традиционную терапию. Контрольную группу составили 50 практически здоровых многорожавших женщин с физиологическим течением беременности.

Получено информированное письменное согласие беременных на участие в исследовании. Проведение исследования одобрено этическим комитетом университета.

Все женщины относились к возрастной группе 29—40 лет с числом родов более 4 и сроком беременности 12,2 нед. Экспертный анализ медицинской документации проводили с помощью унифицированной карты, в которую были включены данные анамнеза, акушерский и соматический статус.

Настоящая беременность у всех пациенток наступила без стимуляции овуляции, которая, по литературным данным, может повышать уровень противовоспалительных цитокинов.

Исследование системы цитокинов включало определение уровней следующих цитокинов в сыворотке крови: TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-4, IL-10, IL-1, IL-2.

Определение уровня интерлейкинов в сыворотках крови проводилось методом иммуноферментного анализа с использованием мышиных моноклональных антител, специфичных к исследуемым интерлейкинам.

Результаты оценивались по калибровочным кривым, построенным на основании соотношения полученного показателя с уровнем оптической плотности раствора с известной концентрацией исследуемых интерлейкинов, служащего в качестве стандарта. Полученные результаты подвергались статистической обработке с использованием программы «Биостат».

Анализ анамнестических данных показал, что у 24 (21,8%) обследованных пациенток имели место нарушение менструального цикла и позднее наступление менархе (в 11 наблюдениях).

При изучении структуры гинекологической патологии обследованных женщин обращало на себя внимание разнообразие воспалительных заболеваний полового тракта: кольпиты (41,2%), хронические метроэндометриты и сальпингоофориты (22,3 и 21,5% соответственно).

У 12,5% обследованных в анамнезе были 2 самопроизвольных выкидыша, в 5,1% наблюдений имела место неразвивающаяся беременность.

Клиническая характеристика обследованных беременных показала, что наиболее часто первичный эпизод угрозы прерывания беременности возникал в сроки 8,4±0,3 нед. Рецидив угрозы прерывания у 17 (14,1%) пациенток отмечен в сроке беременности 17,5±0,2 нед после периода ремиссии длительностью 9,2±0,3 нед. В группе беременных с персистирующей угрозой прерывания беременности первичный эпизод угрозы при сборе анамнеза отмечен уже в сроки 6,2±0,3 нед. Несмотря на проводимую сохраняющую терапию, симптомы угрозы прерывания сохранялись до 28±0,3 нед беременности у 19 (15,8%) пациенток, до 12±0,3 нед у 21 (17,5%) пациентки, до 24±0,4 нед — у 9 (7,5%) обследованных.

Сывороточные уровни цитокинов определяли во II—III триместрах беременности в сроках 18—22, 28—34 нед (см. таблицу).

Результаты измерения уровней TNF-α в сыворотке крови показали их повышение у 70% обследованных беременных основной группы (53,2±0,7 пг/мл) при нормативных показателях у здоровых беременных 8,7±0,7 пг/мл во II—III триместре беременности. В группе сравнения концентрация TNF-α в сыворотке крови составила 38,2±0,5 пг/мл.

Уровни IL-1 (см. таблицу) были достоверно выше (p<0,05) при угрозе прерывания беременности по сравнению с нормативными значениями. Так, у беременных основной группы содержание IL-1 составило в среднем 41,6±1,8 пг/мл, в группе сравнения — 30,9±1,4 пг/мл при нормативных значениях — 9,8±1,2 пг/мл. Повышение продукции IL-1 при угрозе прерывания беременности свидетельствует о стимуляции активности макрофагов. Физиологическое же течение беременности, наоборот, характеризуется угнетением макрофагальной активности с целью обеспечения выживания аллогенного плода.

Показатель уровня экспрессии рецепторов IL-2 у женщин с угрозой прерывания был достоверно выше (p<0,05), чем в норме (в норме — 9,9±0,08 пг/мл). Увеличение уровня IL-2 свидетельствует о том, что лимфоциты находятся в активированном состоянии и способствуют усилению иммунного ответа. В основной группе женщин уровень IL-2 составил 79,1±0,11 пг/мл, в группе сравнения 66,3±0,12 пг/мл.

Наиболее чувствительным тестом во II триместре оказался IL-6. У беременных из основной группы концентрация IL-6 составила 52,6±1,3 пг/мл, в группе сравнения — 44,2±1,5 пг/мл (в норме — 9,3±0,2 пг/мл).

Уровень IL-1β в сыворотке крови у женщин основной группы составил 68,2±1,4 пг/мл, в группе сравнения — 57,2±1,4 пг/мл, тогда как при физиологически протекающей беременности уровень IL-1β определялся только у 18% женщин и не превышал уровня 10,9±1,2 пг/мл.

В связи с тем, что при нормальном течении гестационного процесса преобладает воздействие интерлейкинов, продуцируемых Т-хелперами 2-го типа — IL-4 и IL-10, благодаря влиянию которых фетоплацентарный комплекс тормозит реакции клеточного иммунитета на местном уровне и способствует индукции синтеза антител, нами были исследованы сывороточные уровни IL-4 и IL-10 у беременных с угрозой прерывания настоящей беременности.

Лишь у 52% женщин из основной группы IL-4 определялся в сыворотке крови и составлял 8,2±1,5 пг/мл, тогда как, по данным литературы [2], его уровень должен быть выше 16,0 пг/мл и процент его выявления у здоровых беременных приближается к 100.

Подобная тенденция была отмечена и в отношении IL-10, средние значения которого в основной группе составили 15,9±1,4 пг/мл, в группе сравнения — 21,3±1,6 пг/мл, тогда как уровень IL-10 — менее 10 пг/мл является критическим в плане прогноза для жизнедеятельности плода, особенно в ранние сроки гестации.

Все беременные были госпитализированы для проведения терапии, сохраняющей беременность, которая включала назначение натурального прогестерона (утрожестан 200 мг 2 раза в сутки вагинально, магне В₆ по 2 таблетки 2 раза в сутки, дротаверин или папаверин внутримышечно). В основной группе традиционная терапия была дополнена назначением панавира внутривенно струйно медленно по 200 мкг (содержимое 1 ампулы или 1 флакона) через день — всего 5 инъекций. Побочные эффекты и аллергические реакции не были нами отмечены. Панавир — очищенный экстракт побегов растения Solanum tuberosum; основное действующее вещество — гексозный гликозид, состоящий из глюкозы, рамнозы, арабинозы, маннозы, ксилозы, галактозы, уроновых кислот. Панавир является противовирусным и иммуномодулирующим средством, повышает неспецифическую резистентность организма к различным инфекциям и способствует индукции интерферонов альфа и гамма лейкоцитами крови.

Как было показано, в основной группе пациенток и в группе сравнения при поступлении в стационар до начала лечения установлены достоверное повышение уровня провоспалительных и снижение противовоспалительных цитокинов по сравнению с показателями контрольной группы (см. таблицу).

После проведения у пациенток основной группы курса лечения панавиром в сочетании с традиционной терапией, применяемой при угрозе прерывания беременности, установлены достоверное повышение уровней противовоспалительных цитокинов (IL-10 и IL-4) и снижение провоспалительных цитокинов (p<0,05), что показано на рисунке, а. В то же время в группе сравнения на фоне проведенной традиционной сохраняющей терапии отмечались незначительное снижение содержания провоспалительных цитокинов и недостоверное повышение концентрации противовоспалительных цитокинов (см. рисунок,

Таким образом, в результате проведенных исследований выявлено достоверное повышение сывороточных уровней провоспалительных цитокинов, продуцируемых Th1, у многорожавших беременных с угрозой прерывания беременности. В то время как уровень цитокинов, продуцируемых Th2, — IL-4 и IL-10 был значительно снижен и определялся лишь у половины беременных с угрозой прерывания. Это является неблагоприятным прогностическим признаком для развития беременности, так как свидетельствует о глубоких нарушениях процессов имплантации и плацентации, связанных с преобладанием в децидуальной и хориальной ткани Т-хелперов 1-го типа, продукция цитокинов которыми настолько значительна, что пенетрирует в системную циркуляцию.

Включение в традиционную терапию, сохраняющую беременность, панавира позволило значительно снизить активность провоспалительных цитокинов, продуцируемых Th1, у многорожавших беременных с угрозой прерывания беременности и повысить уровни цитокинов, продуцируемых Th2, — IL-4 и IL-10, что позволяет пролонгировать беременность.

Сведения об авторах

Бегова С.В. — к.м.н.; e-mail: snegi70@mail.ru, https://orcid.org/0000-0003-4537-8587

Эседова А.Э. — д.м.н.; проф.; e-mail: muminat.idrisova.88@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-9311-1791

Амирова Ж.С. — к.м.н.; e-mail: dzhavriyat.gasanova@mail.ru; https://orcid.org/0000-0001-6939-0084

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Бегова С.В., Эседова А.Э., Амирова Ж.С. К вопросу об изменениях в системе цитокинов у многорожавших женщин с угрозой прерывания на фоне применения противовирусного препарата панавир. Российский вестник акушера-гинеколога. 2019;19(5):-28. https://doi.org/10.17116/rosakush201919051