В настоящее время ученые предлагают перестать рассматривать «приливы жара» лишь как симптом менопаузы, который легко можно купировать приемом эстрогенсодержащих препаратов или просто дождаться его окончания [1]. Вазомоторные симптомы должны быть признаны частью единого патофизиологического процесса, сопровождающего климактерий, проявлением нейроэндокринной и сосудистой дизрегуляции. Такая позиция позволяет изменить вектор направления исследовательской мысли в сторону более глубокого изучения патогенеза приливов. Конечной целью этого будет создание альтернативных методов патогенетического лечения, что связано не только с социальной значимостью проблемы (около 75% женщин в период менопаузы испытывают приливы) и ограничениями в использовании менопаузальной гормональной терапии (МГТ) у ряда пациенток. Знание всех центральных (нейроэндокринных) и периферических (сосудистых) механизмов возникновения вазомоторных симптомов позволит разработать оптимальные средства их контроля и, возможно, снизить риски развития ряда заболеваний, ассоциированных с менопаузальными изменениями и возникающих в постменопаузе.

В этой статье приведены последние и обобщенные научные сведения о регуляции репродуктивной системы и звеньях патогенеза менопаузальных приливов, а также основанных на этом перспективных методов их лечения.

Основной этиологический фактор возникновения «приливов жара» — нарушение механизмов температурной регуляции. Это связано с гормональными изменениями на фоне развития инволюционного дефицита эстрогенов у женщин в менопаузе или после овариэктомии. Доказательством служит появление приливов после двусторонней овариэктомии у женщин репродуктивного возраста и у пациенток с диагнозом дисгенезии гонад после прекращения заместительной гормональной терапии, а также эффективность терапии препаратами эстрогенов [2]. Однако роль этого гормона при вазомоторных симптомах не до конца изучена так же, как причины и пути их возникновения.

Определяющими в генезе приливов являются центральные механизмы, о чем заговорили еще в конце 70-х годов прошлого столетия, когда были получены данные о совпадении по времени очередного их эпизода с пиком секреции лютеинизирующего гормона (ЛГ) [3]. Однако в дальнейших исследованиях было показано, что снижение уровня ЛГ и ответа гонадотрофов на гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ) не влияло на частоту возникновения приливов. Ученые предположили, что регулирующие высвобождение ЛГ события имеют отношение также и к контролю терморегуляции и способны инициировать появление вазомоторных симптомов [2, 4].

1. Как известно, за секрецию ЛГ отвечает пульсирующая активность ГнРГ-продуцирующих нейронов, которая в свою очередь находится под влиянием группы гипоталамических нейронов, экспрессирующих мощные нейротрансмиттеры — кисспептин (KISS1), нейрокинин B (NKB) и динорфин (Dyn) и получивших поэтому название KNDy-нейроны [5]. Они также экспрессируют рецепторы эстрогенов (ЭР) [6]. Проекция KNDy-нейронов осуществляется на медиальное возвышение гипоталамуса, в непосредственной близости с ГнРГ-нейронами, благодаря чему осуществляется их взаимодействие. Связь между этими структурами, как предполагается, устанавливается еще внутриутробно [7]. Помимо этого, KNDy-нейроны проецируются в непосредственной анатомической близости со структурами, принимающими участие в контроле терморегуляции [6, 8]. Таким образом можно объяснить временну´ю связь между очередным всплеском уровня ЛГ и приливами.

В настоящее время получено достаточно научных данных, подтверждающих влияние KNDy-нейронов на терморегуляторные процессы, а также потенциальное воздействие их активности, в частности через сигнальный путь NKB-NK3R (нейрокинин В—рецептор нейрокинина В), на возникновение вазомоторных симптомов. Установлено, что нейроны этой группы претерпевают гипертрофию в ответ на снижение уровня эстрогенов как во время естественной менопаузы [6], так и после овариэктомии [9]. В них происходит повышение экспрессии генов нейрокинина В и кисспептина, а также синтеза их м-РНК. Активированные в менопаузе KNDy-нейроны можно считать вазомоторными триггерами^​*​. Подтверждают это полученные в ходе недавнего исследования данные, где синтетический NKB вводили внутривенно молодым здоровым женщинам. В результате они испытывали те же «приливы жара», что и женщины в менопаузе [10]. Блокаторы вазомоторных триггеров могут стать перспективными средствами терапии менопаузальных приливов. В двух плацебо-контролируемых исследованиях антагонисты рецептора нейрокинина В (NK3R), препараты, названные Fezolinetant (ESN-364) и Pavinetant (MLE-4901), уже показали свою эффективность в ходе II фазы клинических исследований [11, 12]. При этом Pavinetant (MLE-4901) продемонстрировал ряд положительных воздействий на качество сна. В дополнение к этому он способен снижать частоту сердечных сокращений и влиять на симптомы спонтанной гипертензии [13].

Секреторная активность KNDy-нейронов происходит в пульсирующем режиме, подобно нейронам ГнРГ. Контроль над этим осуществляют стимулирующее влияние NKB и тормозящее влияние Dyn. Таким образом, KNDy-нейроны представляют собой саморегулирующуюся систему за счет экспрессии NKB-рецептора (NK3R) и κ-опиоидного рецептора (κ-OR) для Dyn [14]. Существует также паракринный механизм, когда KNDy-нейроны посредством передачи сигналов через рецепторный канал NKB-NK3R активируют соседние клетки, потенцируя свое действие [15]. Важную роль играет их синхронная активность, которая осуществляется благодаря взаимодействию через щелевые межнейрональные контакты. Доказательством этого служит то, что мутация в гене коннексина-36, участвующего в образовании щелевого контакта между нейронами, приводит к гипогонадотропному гипогонадизму у людей [15, 16].

Важная роль нейропептидов, высвобождаемых KNDy-нейронами, для репродуктивной системы подтверждается целым рядом исследований. Мутации в хромосомном локусе гена TAC3 (кодирующего NKB3) и его рецептора TAC3R (кодирующего NK3R), связаны с нарушением полового созревания и гипогонадотропным гипогонадизмом [17]. Система динорфина и его κ-опиоидного рецептора (κ-OR) осуществляет отрицательную обратную связь от прогестерона и эстрогенов к секреции ГнРГ благодаря экспрессии их рецепторов на поверхности нейронов Dyn [18], а количество экспрессирующих клеток препродинорфина снижается у женщин в постменопаузе [19]. В настоящее время существует предположение, что белок семейства макорина-3 (кодируется геном MKRN3), который участвует в процессах убиквинирования (детоксикация и инактивация белка путем связывания с молекулой убиквина), может быть коэкспрессирован в KNDy-нейронах наряду с нейрокинином В, кисспептином и динорфином [7]. Мутация этого гена вызывает преждевременное половое созревание у человека [20].

Вопрос о регуляции ГГЯО, в том числе о механизмах реализации KNDy-нейронами обратной связи от половых стероидов, до сих пор остается предметом дискуссий и научного поиска. Однако их понимание позволит разобраться в процессах возникновения патологических состояний, сопровождающих менопаузу, где механизмы обратной связи продолжают действовать.

Исследования подтверждают наличие нейронов кисспептина в различных областях гипоталамуса у большинства млекопитающих, в том числе у человека, тогда как нейроны KNDy локализуются только в области инфундибулярного ядра [21]. Однако пока нет четких данных о том, каким образом этими нейронами опосредуется обратная связь половых стероидов. M. Lehman и соавт. [6, 22] предположили, что оба вида обратной связи (положительная и отрицательная) опосредуют одни и те же нейроны группы KNDy с определяющей ролью концентрации эстрогенов на протяжении менструального цикла. Более низкие их концентрации в начале фолликулярной фазы активируют преимущественно ядерные ЭР с отрицательным воздействием на функцию KNDy-нейронов. Высокие концентрации Е₂ в предовуляторный период, благодаря его выработке доминантным фолликулом, активируют на поверхности KNDy-нейронов мембранные рецепторы эстрогенов, ответственные, как известно, за их быстрые эффекты. В результате этого отрицательный ответ сменяется положительным посредством быстрой активации прямого рецепторного канала NKB-NK3R, и инициирующее влияние NKВ способно преодолеть тормозящие влияние Dyn [6]. За этим следуют всплеск ЛГ и овуляция. Любопытно, что в постменопаузе, в условиях гипоэстрогении наблюдается похожий механизм: недостаток Dyn и его тормозящего влияния на ГнРГ-нейроны приводит к избыточной активации NKB-NK3R и соответственно секреции кисспептина.

B. Lunenfeld, K. Bühler [23] представили гипотезу, согласно которой KNDy-нейроны инфундибулярного ядра осуществляют отрицательную обратную связь половых гормонов, а нейроны кисспептина в преоптической области реализуют положительную обратную связь. Динорфин представлен в этом механизме супрессором частоты пульсирующего высвобождения ГнРГ, а кисспептин и нейрокинин В — стимуляторами амплитуды пульсации. В начале фолликулярной фазы низкие концентрации Е₂ определяют увеличенную экспрессию KISS1 и NKB (что обусловливает высокую амплитуду высвобождения ГнРГ), а также Dyn (обусловливает низкую частоту пульсирующего высвобождения ГнРГ). Высокая амплитуда и низкая частота пульсации ГнРГ определяют преимущественный синтез ФСГ, но не ЛГ. В процессе нарастания уровня Е₂ в крови амплитуда высвобождения ГнРГ уменьшается (вследствие снижения экспрессии KISS1 и NKВ), а частота импульсов нарастает (из-за постепенно снижающейся концентрации Dyn). В результате синтезируется преимущественно Л.Г. При этом синтез ФСГ одновременно подавляется ингибином В, образующимся в гранулезных клетках растущего фолликула. В это же время на нейроны KISS1 перивентрикулярной области Е₂ оказывает свое стимулирующее влияние, и в крови нарастает уровень Л.Г. Высокие концентрации эстрогенов и осуществляемых ими обратных связей наряду с уменьшающейся концентрацией Dyn, ответственны за выброс ЛГ в предовуляторном периоде. Всплеск Л.Г. прекращается вследствие десенсибилизации рецепторов KISS1 в результате клатрин-опосредованного эндоцитоза (специфического процесса, в ходе которого активированные рецепторы с поверхности клеток удаляются внутрь нее посредством везикул, покрытых белком клатрином) [24].

KNDy-нейроны модулируют высвобождение ГнРГ также через вещество P (через рецептор нейрокинина 1, NK1R) и NKA (через рецептор нейрокинина 2, NK2R), в дополнение к классическому механизму через NK3R [25].

Нейроны, экспрессирующие кисспептин, находятся под влиянием еще одного нейропептида — гонадотропин-ингибирующего гормона (ГнИГ), который подавляет высвобождение ГнРГ и гонадотропинов [26]. В недавних исследованиях ученых из Японии были идентифицированы гомологи ГнИГ животных (RFRP-1 и RFRP-3) в гипоталамусе человека и экспрессия его рецептора (GPR147) [27]. Ранее были предоставлены данные о влиянии различных эндо- и экзогенных факторов на активность ГнИГ-нейронов. Одним из эндогенных факторов, увеличивающих секрецию и высвобождение ГнИГ, является мелатонин, секретирующийся в пинеалоцитах эпифиза [28]. Известно, что с возрастом снижается функциональная плотность пинеалоцитов, сопровождающаяся уменьшением секреции эндогенного мелатонина. Следствием этого являются снижение антагонистической активности ГнИГ по отношению к кисспептину и нарушение их взаимодействия, когда повышается активность KISS1 и соответственно KNDy-нейронов. В настоящее время разработан и зарегистрирован инновационный отечественный препарат с PPG (Polipeptides of Pineal Gland) — класс-эффектом, который способен восстановить функциональную плотность пинеалоцитов эпифиза, тем самым увеличивая синтез ГнИГ посредством оптимальной секреции мелатонина у женщин в менопаузе. В настоящее время он рассматривается как перспективное средство терапии нейровегетативных симптомов климактерического синдрома.

Суммируя таким образом известные данные о патогенезе приливов, можно предположить следующее. Снижение уровня половых гормонов влечет за собой цепочку последовательных и параллельных событий: нейроны KNDy, потеряв отрицательную связь с эстрогенами, гипертрофируются, и их активность оказывает избыточное влияние на терморегуляторные нейроны гипоталамуса. При этом в условиях эстрогендефицита наблюдается значительное увеличение уровня норадреналина (НА) из-за недостаточного синтеза серотонина (5-гидрокситриптамина, 5-НТ) и эндорфина с их антагонистической активностью по отношению к Н.А. Активация норадренергической системы обусловливает изменение функциональной активности центра терморегуляции, а именно сужение терморегуляторной зоны, в условиях чего любое повышение температуры «ядра» тела женщины даже на 0,01 °C запускает процесс теплоотдачи, симптомы которой также лежат в основе приливов. Имеются предположения, что вызванная дефицитом эстрогенов активация 5-НТ2А-рецепторов серотонина, которые участвуют в реализации гипертермии, также может быть вовлечена в этот процесс [4].

В связи с важностью изучения баланса нейромедиаторов для установки нормальных границ термонейтральной зоны осуществляются попытки разработать средства терапии, направленные на его поддержание в условиях менопаузы. Теоретически любое вещество, способное увеличить количество серотонина, эндорфина, дофамина и снизить количество НА, может расширить термонейтральную зону и, возможно, предотвратить инициацию вазомоторных симптомов. Исходя из этого, для терапии приливов были использованы, к примеру, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), в частности клонидин — пресинаптический агонист α₂-адренергических рецепторов, блокирующий высвобождение НА. И хотя данные об использовании этих препаратов несколько противоречивы, очевидно, что воздействие на системы нейротрансмиттеров сможет создать новое направление в терапии вазомоторных симптомов.

2. Важнейшими эффекторами в процессах терморегуляции являются сосуды и потовые железы. Посредниками в процессах передачи на них центральных сигналов выступает ряд вазоактивных веществ. Предполагается связь с приливами кальцитонин-ген-связанного пептида (CGRP) [4], основной функцией которого является вазодилатация, а также участие в передаче боли. CGRP синтезируется как в периферических, так и в центральных нейронах, а также в телах клеток, расположенных в тройничном ганглии системы тройничного нерва. Это одно из обстоятельств, которое позволило выразить предположение о связи CGRP-опосредованной вазодилатации во время приливов, поскольку ощущение жара начинается или преимущественно отмечается именно в области лица, головы и шеи. Есть исследования, подтверждающие более высокий уровень CGRP во время «приливов жара» у женщин в менопаузе [29], а также повышение температуры кожи и активацию симпатической нервной системы при его внутривенном введении [30]. Препараты, которые блокируют действие CGRP, уже разработаны и проходят испытания при лечении больных с мигренью и облегчении нейропатической боли [31]. Возможно, последующие исследования позволят рассмотреть их в качестве средств терапии менопаузальных приливов. Стоит добавить, что CGRP был обнаружен в симпатических холинергических нервных волокнах вегетативной нервной системы [4], посредством активации которых, как установлено, гипертрофированные в менопаузе KNDy-нейроны действуют на потовые железы, тем самым влияя на возникновение «приливов жара» [14].

Исследователями представлены убедительные данные о взаимосвязи вазомоторных симптомов менопаузы с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (ССЗ), в частности с артериальной гипертензией, а также нейроэндокринными заболеваниями [32—34]. Есть данные об ассоциации приливов с метаболическими нарушениями [35], в том числе с инсулинорезистентностью [36], гиперхолестеринемией и гипертриглицеридемией [37]. Однако степень риска при этом варьирует в зависимости от многих факторов, в том числе от тяжести и вида нейровегетативной симптоматики, а также времени и причины наступления менопаузы [38, 39]. Тем не менее учитывая, что сосудистая дизрегуляция занимает центральное место в развитии проявлений вазомоторных симптомов, а также является важным фактором прогрессирования ССЗ и других заболеваний, приливы могут рассматриваться потенциальными маркерами их риска.

Стоит добавить, что различия в тяжести вазомоторных симптомов и их наличии у конкретной женщины могут быть связаны с полиморфизмом генов ферментов метаболизма эстрогенов [40, 41]. Исследования, посвященные этому, немногочисленны, и данный вопрос требует дальнейшего изучения. Некоторые ученые предложили вместе с этим исследовать гены нейромедиаторных систем, таких как норадренергическая и серотонинергическая, поскольку через их пути осуществляются основные звенья патогенеза приливов жара [1].

Несмотря на большое количество накопленных научных данных о климактерическом синдроме в целом и вазомоторных симптомах в частности, все же еще многое остается неясным. Например, почему одни женщины испытывают приливы в период менопаузы, а другие нет, или почему существуют этнические и расовые различия в частоте и тяжести приливов [4, 42, 43]. Не до конца изучены этиологические и многие патогенетические аспекты этого явления. Дальнейшее изучение всей последовательности действующих факторов в патогенезе приливов поможет не только определить новые перспективные подходы к лечению [44], улучшить качество жизни женщин, испытывающих эти симптомы, но, возможно, и нивелировать риски развития ассоциированных с ними заболеваний.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: syureneva@gmail.com; https://orcid.org/0000-0001-6781-3549