Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Юренева С.В.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Россия

Аверкова В.Г.

ГБУЗ Москвы «Городская клиническая больница им. С.И. Спасокукоцкого» Департамента здравоохранения Москвы, Москва, Россия

Вазомоторные симптомы в менопаузе: центральные триггеры, эффекторы и новые возможности патогенетической терапии

Авторы:

Юренева С.В., Аверкова В.Г.

Подробнее об авторах

Журнал: Российский вестник акушера-гинеколога. 2018;18(5): 43‑48

Просмотров: 2649

Загрузок: 50

Как цитировать:

Юренева С.В., Аверкова В.Г. Вазомоторные симптомы в менопаузе: центральные триггеры, эффекторы и новые возможности патогенетической терапии. Российский вестник акушера-гинеколога. 2018;18(5):43‑48.
Yureneva SV, Averkova VG. Menopausal vasomotor symptoms: central triggers, effectors, and new possibilities of pathogenetic therapy. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2018;18(5):43‑48. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/rosakush20181805143

?>

В настоящее время ученые предлагают перестать рассматривать «приливы жара» лишь как симптом менопаузы, который легко можно купировать приемом эстрогенсодержащих препаратов или просто дождаться его окончания [1]. Вазомоторные симптомы должны быть признаны частью единого патофизиологического процесса, сопровождающего климактерий, проявлением нейроэндокринной и сосудистой дизрегуляции. Такая позиция позволяет изменить вектор направления исследовательской мысли в сторону более глубокого изучения патогенеза приливов. Конечной целью этого будет создание альтернативных методов патогенетического лечения, что связано не только с социальной значимостью проблемы (около 75% женщин в период менопаузы испытывают приливы) и ограничениями в использовании менопаузальной гормональной терапии (МГТ) у ряда пациенток. Знание всех центральных (нейроэндокринных) и периферических (сосудистых) механизмов возникновения вазомоторных симптомов позволит разработать оптимальные средства их контроля и, возможно, снизить риски развития ряда заболеваний, ассоциированных с менопаузальными изменениями и возникающих в постменопаузе.

В этой статье приведены последние и обобщенные научные сведения о регуляции репродуктивной системы и звеньях патогенеза менопаузальных приливов, а также основанных на этом перспективных методов их лечения.

Этиология приливов

Основной этиологический фактор возникновения «приливов жара» — нарушение механизмов температурной регуляции. Это связано с гормональными изменениями на фоне развития инволюционного дефицита эстрогенов у женщин в менопаузе или после овариэктомии. Доказательством служит появление приливов после двусторонней овариэктомии у женщин репродуктивного возраста и у пациенток с диагнозом дисгенезии гонад после прекращения заместительной гормональной терапии, а также эффективность терапии препаратами эстрогенов [2]. Однако роль этого гормона при вазомоторных симптомах не до конца изучена так же, как причины и пути их возникновения.

Определяющими в генезе приливов являются центральные механизмы, о чем заговорили еще в конце 70-х годов прошлого столетия, когда были получены данные о совпадении по времени очередного их эпизода с пиком секреции лютеинизирующего гормона (ЛГ) [3]. Однако в дальнейших исследованиях было показано, что снижение уровня ЛГ и ответа гонадотрофов на гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ) не влияло на частоту возникновения приливов. Ученые предположили, что регулирующие высвобождение ЛГ события имеют отношение также и к контролю терморегуляции и способны инициировать появление вазомоторных симптомов [2, 4].

1. Как известно, за секрецию ЛГ отвечает пульсирующая активность ГнРГ-продуцирующих нейронов, которая в свою очередь находится под влиянием группы гипоталамических нейронов, экспрессирующих мощные нейротрансмиттеры — кисспептин (KISS1), нейрокинин B (NKB) и динорфин (Dyn) и получивших поэтому название KNDy-нейроны [5]. Они также экспрессируют рецепторы эстрогенов (ЭР) [6]. Проекция KNDy-нейронов осуществляется на медиальное возвышение гипоталамуса, в непосредственной близости с ГнРГ-нейронами, благодаря чему осуществляется их взаимодействие. Связь между этими структурами, как предполагается, устанавливается еще внутриутробно [7]. Помимо этого, KNDy-нейроны проецируются в непосредственной анатомической близости со структурами, принимающими участие в контроле терморегуляции [6, 8]. Таким образом можно объяснить временну´ю связь между очередным всплеском уровня ЛГ и приливами.

В настоящее время получено достаточно научных данных, подтверждающих влияние KNDy-нейронов на терморегуляторные процессы, а также потенциальное воздействие их активности, в частности через сигнальный путь NKB-NK3R (нейрокинин В—рецептор нейрокинина В), на возникновение вазомоторных симптомов. Установлено, что нейроны этой группы претерпевают гипертрофию в ответ на снижение уровня эстрогенов как во время естественной менопаузы [6], так и после овариэктомии [9]. В них происходит повышение экспрессии генов нейрокинина В и кисспептина, а также синтеза их м-РНК. Активированные в менопаузе KNDy-нейроны можно считать вазомоторными триггерами​*​. Подтверждают это полученные в ходе недавнего исследования данные, где синтетический NKB вводили внутривенно молодым здоровым женщинам. В результате они испытывали те же «приливы жара», что и женщины в менопаузе [10]. Блокаторы вазомоторных триггеров могут стать перспективными средствами терапии менопаузальных приливов. В двух плацебо-контролируемых исследованиях антагонисты рецептора нейрокинина В (NK3R), препараты, названные Fezolinetant (ESN-364) и Pavinetant (MLE-4901), уже показали свою эффективность в ходе II фазы клинических исследований [11, 12]. При этом Pavinetant (MLE-4901) продемонстрировал ряд положительных воздействий на качество сна. В дополнение к этому он способен снижать частоту сердечных сокращений и влиять на симптомы спонтанной гипертензии [13].

Современный взгляд на механизмы регуляции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси (ГГЯО)

Секреторная активность KNDy-нейронов происходит в пульсирующем режиме, подобно нейронам ГнРГ. Контроль над этим осуществляют стимулирующее влияние NKB и тормозящее влияние Dyn. Таким образом, KNDy-нейроны представляют собой саморегулирующуюся систему за счет экспрессии NKB-рецептора (NK3R) и κ-опиоидного рецептора (κ-OR) для Dyn [14]. Существует также паракринный механизм, когда KNDy-нейроны посредством передачи сигналов через рецепторный канал NKB-NK3R активируют соседние клетки, потенцируя свое действие [15]. Важную роль играет их синхронная активность, которая осуществляется благодаря взаимодействию через щелевые межнейрональные контакты. Доказательством этого служит то, что мутация в гене коннексина-36, участвующего в образовании щелевого контакта между нейронами, приводит к гипогонадотропному гипогонадизму у людей [15, 16].

Важная роль нейропептидов, высвобождаемых KNDy-нейронами, для репродуктивной системы подтверждается целым рядом исследований. Мутации в хромосомном локусе гена TAC3 (кодирующего NKB3) и его рецептора TAC3R (кодирующего NK3R), связаны с нарушением полового созревания и гипогонадотропным гипогонадизмом [17]. Система динорфина и его κ-опиоидного рецептора (κ-OR) осуществляет отрицательную обратную связь от прогестерона и эстрогенов к секреции ГнРГ благодаря экспрессии их рецепторов на поверхности нейронов Dyn [18], а количество экспрессирующих клеток препродинорфина снижается у женщин в постменопаузе [19]. В настоящее время существует предположение, что белок семейства макорина-3 (кодируется геном MKRN3), который участвует в процессах убиквинирования (детоксикация и инактивация белка путем связывания с молекулой убиквина), может быть коэкспрессирован в KNDy-нейронах наряду с нейрокинином В, кисспептином и динорфином [7]. Мутация этого гена вызывает преждевременное половое созревание у человека [20].

Вопрос о регуляции ГГЯО, в том числе о механизмах реализации KNDy-нейронами обратной связи от половых стероидов, до сих пор остается предметом дискуссий и научного поиска. Однако их понимание позволит разобраться в процессах возникновения патологических состояний, сопровождающих менопаузу, где механизмы обратной связи продолжают действовать.

Исследования подтверждают наличие нейронов кисспептина в различных областях гипоталамуса у большинства млекопитающих, в том числе у человека, тогда как нейроны KNDy локализуются только в области инфундибулярного ядра [21]. Однако пока нет четких данных о том, каким образом этими нейронами опосредуется обратная связь половых стероидов. M. Lehman и соавт. [6, 22] предположили, что оба вида обратной связи (положительная и отрицательная) опосредуют одни и те же нейроны группы KNDy с определяющей ролью концентрации эстрогенов на протяжении менструального цикла. Более низкие их концентрации в начале фолликулярной фазы активируют преимущественно ядерные ЭР с отрицательным воздействием на функцию KNDy-нейронов. Высокие концентрации Е2 в предовуляторный период, благодаря его выработке доминантным фолликулом, активируют на поверхности KNDy-нейронов мембранные рецепторы эстрогенов, ответственные, как известно, за их быстрые эффекты. В результате этого отрицательный ответ сменяется положительным посредством быстрой активации прямого рецепторного канала NKB-NK3R, и инициирующее влияние NKВ способно преодолеть тормозящие влияние Dyn [6]. За этим следуют всплеск ЛГ и овуляция. Любопытно, что в постменопаузе, в условиях гипоэстрогении наблюдается похожий механизм: недостаток Dyn и его тормозящего влияния на ГнРГ-нейроны приводит к избыточной активации NKB-NK3R и соответственно секреции кисспептина.

B. Lunenfeld, K. Bühler [23] представили гипотезу, согласно которой KNDy-нейроны инфундибулярного ядра осуществляют отрицательную обратную связь половых гормонов, а нейроны кисспептина в преоптической области реализуют положительную обратную связь. Динорфин представлен в этом механизме супрессором частоты пульсирующего высвобождения ГнРГ, а кисспептин и нейрокинин В — стимуляторами амплитуды пульсации. В начале фолликулярной фазы низкие концентрации Е2 определяют увеличенную экспрессию KISS1 и NKB (что обусловливает высокую амплитуду высвобождения ГнРГ), а также Dyn (обусловливает низкую частоту пульсирующего высвобождения ГнРГ). Высокая амплитуда и низкая частота пульсации ГнРГ определяют преимущественный синтез ФСГ, но не ЛГ. В процессе нарастания уровня Е2 в крови амплитуда высвобождения ГнРГ уменьшается (вследствие снижения экспрессии KISS1 и NKВ), а частота импульсов нарастает (из-за постепенно снижающейся концентрации Dyn). В результате синтезируется преимущественно Л.Г. При этом синтез ФСГ одновременно подавляется ингибином В, образующимся в гранулезных клетках растущего фолликула. В это же время на нейроны KISS1 перивентрикулярной области Е2 оказывает свое стимулирующее влияние, и в крови нарастает уровень Л.Г. Высокие концентрации эстрогенов и осуществляемых ими обратных связей наряду с уменьшающейся концентрацией Dyn, ответственны за выброс ЛГ в предовуляторном периоде. Всплеск Л.Г. прекращается вследствие десенсибилизации рецепторов KISS1 в результате клатрин-опосредованного эндоцитоза (специфического процесса, в ходе которого активированные рецепторы с поверхности клеток удаляются внутрь нее посредством везикул, покрытых белком клатрином) [24].

KNDy-нейроны модулируют высвобождение ГнРГ также через вещество P (через рецептор нейрокинина 1, NK1R) и NKA (через рецептор нейрокинина 2, NK2R), в дополнение к классическому механизму через NK3R [25].

Гонадоингибин и его роль в генезе вазомоторных симптомов менопаузы

Нейроны, экспрессирующие кисспептин, находятся под влиянием еще одного нейропептида — гонадотропин-ингибирующего гормона (ГнИГ), который подавляет высвобождение ГнРГ и гонадотропинов [26]. В недавних исследованиях ученых из Японии были идентифицированы гомологи ГнИГ животных (RFRP-1 и RFRP-3) в гипоталамусе человека и экспрессия его рецептора (GPR147) [27]. Ранее были предоставлены данные о влиянии различных эндо- и экзогенных факторов на активность ГнИГ-нейронов. Одним из эндогенных факторов, увеличивающих секрецию и высвобождение ГнИГ, является мелатонин, секретирующийся в пинеалоцитах эпифиза [28]. Известно, что с возрастом снижается функциональная плотность пинеалоцитов, сопровождающаяся уменьшением секреции эндогенного мелатонина. Следствием этого являются снижение антагонистической активности ГнИГ по отношению к кисспептину и нарушение их взаимодействия, когда повышается активность KISS1 и соответственно KNDy-нейронов. В настоящее время разработан и зарегистрирован инновационный отечественный препарат с PPG (Polipeptides of Pineal Gland) — класс-эффектом, который способен восстановить функциональную плотность пинеалоцитов эпифиза, тем самым увеличивая синтез ГнИГ посредством оптимальной секреции мелатонина у женщин в менопаузе. В настоящее время он рассматривается как перспективное средство терапии нейровегетативных симптомов климактерического синдрома.

Значение нейромедиаторов и вазоактивных веществ в патогенезе приливов

Суммируя таким образом известные данные о патогенезе приливов, можно предположить следующее. Снижение уровня половых гормонов влечет за собой цепочку последовательных и параллельных событий: нейроны KNDy, потеряв отрицательную связь с эстрогенами, гипертрофируются, и их активность оказывает избыточное влияние на терморегуляторные нейроны гипоталамуса. При этом в условиях эстрогендефицита наблюдается значительное увеличение уровня норадреналина (НА) из-за недостаточного синтеза серотонина (5-гидрокситриптамина, 5-НТ) и эндорфина с их антагонистической активностью по отношению к Н.А. Активация норадренергической системы обусловливает изменение функциональной активности центра терморегуляции, а именно сужение терморегуляторной зоны, в условиях чего любое повышение температуры «ядра» тела женщины даже на 0,01 °C запускает процесс теплоотдачи, симптомы которой также лежат в основе приливов. Имеются предположения, что вызванная дефицитом эстрогенов активация 5-НТ2А-рецепторов серотонина, которые участвуют в реализации гипертермии, также может быть вовлечена в этот процесс [4].

В связи с важностью изучения баланса нейромедиаторов для установки нормальных границ термонейтральной зоны осуществляются попытки разработать средства терапии, направленные на его поддержание в условиях менопаузы. Теоретически любое вещество, способное увеличить количество серотонина, эндорфина, дофамина и снизить количество НА, может расширить термонейтральную зону и, возможно, предотвратить инициацию вазомоторных симптомов. Исходя из этого, для терапии приливов были использованы, к примеру, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), в частности клонидин — пресинаптический агонист α2-адренергических рецепторов, блокирующий высвобождение НА. И хотя данные об использовании этих препаратов несколько противоречивы, очевидно, что воздействие на системы нейротрансмиттеров сможет создать новое направление в терапии вазомоторных симптомов.

2. Важнейшими эффекторами в процессах терморегуляции являются сосуды и потовые железы. Посредниками в процессах передачи на них центральных сигналов выступает ряд вазоактивных веществ. Предполагается связь с приливами кальцитонин-ген-связанного пептида (CGRP) [4], основной функцией которого является вазодилатация, а также участие в передаче боли. CGRP синтезируется как в периферических, так и в центральных нейронах, а также в телах клеток, расположенных в тройничном ганглии системы тройничного нерва. Это одно из обстоятельств, которое позволило выразить предположение о связи CGRP-опосредованной вазодилатации во время приливов, поскольку ощущение жара начинается или преимущественно отмечается именно в области лица, головы и шеи. Есть исследования, подтверждающие более высокий уровень CGRP во время «приливов жара» у женщин в менопаузе [29], а также повышение температуры кожи и активацию симпатической нервной системы при его внутривенном введении [30]. Препараты, которые блокируют действие CGRP, уже разработаны и проходят испытания при лечении больных с мигренью и облегчении нейропатической боли [31]. Возможно, последующие исследования позволят рассмотреть их в качестве средств терапии менопаузальных приливов. Стоит добавить, что CGRP был обнаружен в симпатических холинергических нервных волокнах вегетативной нервной системы [4], посредством активации которых, как установлено, гипертрофированные в менопаузе KNDy-нейроны действуют на потовые железы, тем самым влияя на возникновение «приливов жара» [14].

Вазомоторные симптомы как индикаторы риска развития заболеваний в менопаузе

Исследователями представлены убедительные данные о взаимосвязи вазомоторных симптомов менопаузы с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (ССЗ), в частности с артериальной гипертензией, а также нейроэндокринными заболеваниями [32—34]. Есть данные об ассоциации приливов с метаболическими нарушениями [35], в том числе с инсулинорезистентностью [36], гиперхолестеринемией и гипертриглицеридемией [37]. Однако степень риска при этом варьирует в зависимости от многих факторов, в том числе от тяжести и вида нейровегетативной симптоматики, а также времени и причины наступления менопаузы [38, 39]. Тем не менее учитывая, что сосудистая дизрегуляция занимает центральное место в развитии проявлений вазомоторных симптомов, а также является важным фактором прогрессирования ССЗ и других заболеваний, приливы могут рассматриваться потенциальными маркерами их риска.

Стоит добавить, что различия в тяжести вазомоторных симптомов и их наличии у конкретной женщины могут быть связаны с полиморфизмом генов ферментов метаболизма эстрогенов [40, 41]. Исследования, посвященные этому, немногочисленны, и данный вопрос требует дальнейшего изучения. Некоторые ученые предложили вместе с этим исследовать гены нейромедиаторных систем, таких как норадренергическая и серотонинергическая, поскольку через их пути осуществляются основные звенья патогенеза приливов жара [1].

Заключение

Несмотря на большое количество накопленных научных данных о климактерическом синдроме в целом и вазомоторных симптомах в частности, все же еще многое остается неясным. Например, почему одни женщины испытывают приливы в период менопаузы, а другие нет, или почему существуют этнические и расовые различия в частоте и тяжести приливов [4, 42, 43]. Не до конца изучены этиологические и многие патогенетические аспекты этого явления. Дальнейшее изучение всей последовательности действующих факторов в патогенезе приливов поможет не только определить новые перспективные подходы к лечению [44], улучшить качество жизни женщин, испытывающих эти симптомы, но, возможно, и нивелировать риски развития ассоциированных с ними заболеваний.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: syureneva@gmail.com; https://orcid.org/0000-0001-6781-3549

* — trigger — фактор, играющий роль пускового механизма.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail