Первичная овариальная недостаточность (primary ovarian insufficiency — POI) — редкое встречающееся патологическое состояние, которое не только приводит к бесплодию, но и ассоциируется с множеством рисков для здоровья женщины, включая снижение плотности костной ткани (и, как следствие, — высокий риск переломов), раннее прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний и повышенный риск развития инсульта, снижения когнитивных функций и т. д. [1, 2]. Женщины с POI имеют низкий уровень эстрогена, что и приводит к неблагоприятным последствиям. Нивелировать симптомы и снизить риск развития осложнений в данной когорте пациенток возможно с помощью длительной заместительной гормональной терапии (ЗГТ), для которой существуют разные формы, дозы и пути введения [3]. ЗГТ, предусматривающая замещение отсутствующих физиологических уровней гормонов, имеет первостепенное значение для здоровья и качества жизни женщин с POI. Выбранная ЗГТ должна имитировать нормальное производство стероидных гормонов яичников и обеспечивать достаточный уровень эстрогенов для уменьшения симптомов менопаузы, поддерживать минеральную плотность костной ткани, минимизировать психологические последствия дефицита эстрогена и обеспечивать защиту против раннего прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний и деменции. ЗГТ следует продолжать до достижения естественной менопаузы [1]. Необходимость индивидуального подхода зависит от возраста и целей пациентки. К женщинам старше 50 лет, подросткам и желающим забеременеть следует подходить по-разному [2]. Одной из первостепенных задач ЗГТ является также повышение качества жизни женщин с POI [1, 2].

POI встречается примерно у 0,01% женщин моложе 20 лет, у 0,1% женщин в возрасте до 30 лет и у 1% женщин моложе 40 лет. Среди подростков с POI примерно у 50% выявляется аномальный кариотип, включая синдром Шершевского—Тернера (СШТ) [4, 5].

Приводим клиническое наблюдение пациентки с СШТ, у которой в связи с эстрогенассоциированным тромбозом в анамнезе возникли сложности с назначением и продолжением длительной ЗГТ. Большинство исследований риска развития венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) на фоне ЗГТ проведено у женщин старше 50 лет. Показано, что риск развития ВТЭО может повышаться в следующих случаях: возраст старше 60 лет, отягощенный личный и семейный анамнез, высокие дозы эстрогенов, ожирение, артериальная гипертензия, метаболические нарушения, курение, оперативное вмешательство, длительная иммобилизация [6, 7]. Известно, что баланс гемостаза вследствие назначения ЗГТ у женщин в пременопаузе смещается в область гиперкоагуляции в пределах референсных значений. При этом неблагоприятные эффекты проявляются снижением концентрации антикоагулянтов и повышением прокоагулянтов, а благоприятные эффекты обусловлены повышением активности фибринолитической системы [6, 7]. При подозрении на возможный риск развития тромбоэмболии рекомендовано применение трансдермальных эстрогенов в сочетании с микронизированным прогестероном или дидрогестероном. Общеизвестно, что ЗГТ противопоказана у женщин с осложненным личным тромботическим анамнезом или тромбофилией высокого риска [6, 7]. В доступной литературе отсутствует информация о влиянии ЗГТ на систему гемостаза у подростков и женщин репродуктивного возраста, в том числе у пациенток с СШТ, особенно в сочетании с тромбофилией.

В недавнем обзоре L. Webber и соавт. [8] указано, что в случае наличия факторов риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у молодых женщин перед назначением ЗГТ им рекомендовано провести модификацию факторов риска, а также предупредить о возможных тромботических осложнениях. Определено, что мониторинг ЗГТ пациенткам с POI не показан, но может быть рекомендован в индивидуальных случаях, видимо, это касается и показателей системы гемостаза.

Мы нашли только одно упоминание о возможности контроля ЗГТ у женщин в постменопаузе с целью прогнозирования риска развития тромбоза с помощью глобального теста оценки системы гемостаза — теста генерации тромбина [9]. Возможно, что существуют перспективы для использования и других глобальных тестов в качестве способа прогнозирования тромботических осложнений ЗГТ у женщин из группы риска развития ВТЭО, а также новые возможности для сочетанного использования ЗГТ и современных антикоагулянтов.

Пациентка Т.А., 27 лет. Основной диагноз: синдром Шерешевского—Тернера. Диагноз поставлен в детстве, подтвержден результатами кариотипирования (45Х0). Для пациентки с классической формой синдрома с периода адренархе были характерны отставание в росте от сверстников, широкая грудная клетка, короткая шея с типичными складками, нарушение цветовосприятия (избирательный дальтонизм). В пубертатный период сохранились низкорослость, менструации не начались (первичная аменорея), вторичные половые признаки были слабо выражены, однако ЗГТ в виде эстрогенов/гестагенов и соматотропина не получала. ЗГТ была назначена только в 2013 г. в возрасте 24 лет в связи с прогрессированием симптоматики эстрогенодефицита и спровоцировала острый илеофеморальный тромбоз. В течение 3 лет ЗГТ не проводилась. Обратилась к гематологу в 2016 г. с вопросом о возможности назначения ЗГТ и подбора тромбопрофилактики, в связи с нарастающей симптоматикой эстрогенодефицита — прогрессирующим слабоумием, эмоциональной нестабильностью, нарушением социализации, агрессивностью, прогрессирующим остеопорозом. С целью минимизации побочного влияния на систему гемостаза был назначен трансдермальный эстроген (дивигель 0,5 г) и вагинальный прогестерон (утрожестан 200 мг). По данным исследований [10], трансдермальные формы эстрогенов в связи с отсутствием печеночного метаболизма практически не вызывают патологической гиперкоагуляции, те же данные по отсутствию побочного эффекта на гемостаз и у вагинального прогестерона [11].

С целью оценки риска развития тромботических осложнений до начала приема ЗГТ проведено дополнительное лабораторное обследование. У пациентки выявлены врожденный дефицит протеина S (тромбофилия умеренного риска), протромботические полиморфизмы — гомозигота фактора XIII, гетерозигота PAI 1. По данным гемостазиограммы — повышение уровня растворимых фибринмономерных комплексов (РФМК) до 8 мг% (норма до 4 мг%), показатели тромбодинамики (ТД) — нормокоагуляция. Данных, подтверждающих антифосфолипидный синдром, не получено, по общепринятым показателям системы гемостаза (фибриноген, активированное частично тромбопластиновое время, протромбиновое время, D-димер) патологическая гиперкоагуляция не зафиксирована.

Через 2 нед от начала приема ЗГТ по данным ТД выявлена хронометрическая гиперкоагуляция (см. таблицу).

На фоне сочетанной терапии (ЗГТ и ПОАК) у пациентки достигнуто клиническое улучшение — значительно уменьшились симптомы эстрогенодефицита: появилась менструальная функция, улучшилось настроение, исчезли симптомы агрессии, купирован оссалгический синдром. Регулярный контроль безопасности назначенной ЗГТ, коррекция возможных гиперкоагуляционных сдвигов с помощью прямого ПОАК под контролем ТД позволили эффективно и безопасно продолжить пациентке прием ЗГТ уже на протяжении 2 лет.

Влияние ЗГТ на систему гемостаза аналогично таковому комбинированных пероральных контрацептивов, но в меньшей степени. В представленном наблюдении у молодой женщины с первичной овариальной недостаточностью и прогрессирующей клиникой дефицита эстрогена, эстрогенассоциированным тромбозом в анамнезе, выявленной тромбофилией умеренного риска развития ВТЭО сложно принять решение о продолжении столь необходимой длительной ЗГТ. И в этом исключительном случае можно рассмотреть применение сочетанной терапии: сопровождение ЗГТ антикоагулянтами, чаще ПОАК. При этом в силу индивидуальных особенностей метаболизма пациенток необходим персонифицированный подбор дозы антикоагулянта [12, 13]. Персонифицированная тромбопрофилактика возможна с достижением контролируемой гипо-/нормокоагуляции. Это позволяет снизить частоту нежелательных эффектов от сочетанной терапии, так как основной побочный эффект применения антикоагулянтов — это кровотечение. С введением в практику глобальных тестов оценки системы гемостаза современная медицина получила более широкие возможности ранней диагностики состояния тромботической готовности — предиктора развития тромбоза, индивидуальному контролю не только за антикоагулянтами, но и за комбинацией антикоагулянтов и антиагрегантов с прогнозированием как риска кровотечения, так и неэффективности назначенной терапии [14, 15].

В клинической практике доля женщин как молодых, так и старшего возраста, нуждающихся в длительной ЗГТ, встречается все чаще. Возможно, что управляемый гемостаз с помощью применения современных относительно безопасных антикоагулянтов будет полезен данной категории часто сложных пациенток с сочетанной патологией.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: Svetlana.ild.safiullina@gmail.com;
https://orcid.org/0000-0003-4657-0140