Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Сафиуллина С.И.

ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России, Казань, Россия

Вуймо Т.А.

Высшая школа молекулярной и экспериментальной медицины Федерального научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева Минздрава России, Москва, Россия

Будыкина Т.С.

Московский областной НИИ акушерства и гинекологии

Илизарова Н.А.

ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России, Казань, Россия

Назначение заместительной гормональной терапии у пациентки с синдромом Шерешевского—Тернера с врожденной тромбофилией и эстрогенассоциированным тромбозом в анамнезе

Авторы:

Сафиуллина С.И., Вуймо Т.А., Будыкина Т.С., Илизарова Н.А.

Подробнее об авторах

Журнал: Российский вестник акушера-гинеколога. 2018;18(4): 84‑87

Просмотров : 477

Загрузок: 17

Как цитировать:

Сафиуллина С.И., Вуймо Т.А., Будыкина Т.С., Илизарова Н.А. Назначение заместительной гормональной терапии у пациентки с синдромом Шерешевского—Тернера с врожденной тромбофилией и эстрогенассоциированным тромбозом в анамнезе. Российский вестник акушера-гинеколога. 2018;18(4):84‑87.
Safiullina SI, Vuimo TA, Budykina TS, Ilizarova NA. Hormone replacement therapy in a patient with Shereshevsky—Turner syndrome and a history of congenital thrombophilia and estrogen-associated thrombosis. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2018;18(4):84‑87. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/rosakush201818484

Первичная овариальная недостаточность (primary ovarian insufficiency — POI) — редкое встречающееся патологическое состояние, которое не только приводит к бесплодию, но и ассоциируется с множеством рисков для здоровья женщины, включая снижение плотности костной ткани (и, как следствие, — высокий риск переломов), раннее прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний и повышенный риск развития инсульта, снижения когнитивных функций и т. д. [1, 2]. Женщины с POI имеют низкий уровень эстрогена, что и приводит к неблагоприятным последствиям. Нивелировать симптомы и снизить риск развития осложнений в данной когорте пациенток возможно с помощью длительной заместительной гормональной терапии (ЗГТ), для которой существуют разные формы, дозы и пути введения [3]. ЗГТ, предусматривающая замещение отсутствующих физиологических уровней гормонов, имеет первостепенное значение для здоровья и качества жизни женщин с POI. Выбранная ЗГТ должна имитировать нормальное производство стероидных гормонов яичников и обеспечивать достаточный уровень эстрогенов для уменьшения симптомов менопаузы, поддерживать минеральную плотность костной ткани, минимизировать психологические последствия дефицита эстрогена и обеспечивать защиту против раннего прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний и деменции. ЗГТ следует продолжать до достижения естественной менопаузы [1]. Необходимость индивидуального подхода зависит от возраста и целей пациентки. К женщинам старше 50 лет, подросткам и желающим забеременеть следует подходить по-разному [2]. Одной из первостепенных задач ЗГТ является также повышение качества жизни женщин с POI [1, 2].

POI встречается примерно у 0,01% женщин моложе 20 лет, у 0,1% женщин в возрасте до 30 лет и у 1% женщин моложе 40 лет. Среди подростков с POI примерно у 50% выявляется аномальный кариотип, включая синдром Шершевского—Тернера (СШТ) [4, 5].

Приводим клиническое наблюдение пациентки с СШТ, у которой в связи с эстрогенассоциированным тромбозом в анамнезе возникли сложности с назначением и продолжением длительной ЗГТ. Большинство исследований риска развития венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) на фоне ЗГТ проведено у женщин старше 50 лет. Показано, что риск развития ВТЭО может повышаться в следующих случаях: возраст старше 60 лет, отягощенный личный и семейный анамнез, высокие дозы эстрогенов, ожирение, артериальная гипертензия, метаболические нарушения, курение, оперативное вмешательство, длительная иммобилизация [6, 7]. Известно, что баланс гемостаза вследствие назначения ЗГТ у женщин в пременопаузе смещается в область гиперкоагуляции в пределах референсных значений. При этом неблагоприятные эффекты проявляются снижением концентрации антикоагулянтов и повышением прокоагулянтов, а благоприятные эффекты обусловлены повышением активности фибринолитической системы [6, 7]. При подозрении на возможный риск развития тромбоэмболии рекомендовано применение трансдермальных эстрогенов в сочетании с микронизированным прогестероном или дидрогестероном. Общеизвестно, что ЗГТ противопоказана у женщин с осложненным личным тромботическим анамнезом или тромбофилией высокого риска [6, 7]. В доступной литературе отсутствует информация о влиянии ЗГТ на систему гемостаза у подростков и женщин репродуктивного возраста, в том числе у пациенток с СШТ, особенно в сочетании с тромбофилией.

В недавнем обзоре L. Webber и соавт. [8] указано, что в случае наличия факторов риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у молодых женщин перед назначением ЗГТ им рекомендовано провести модификацию факторов риска, а также предупредить о возможных тромботических осложнениях. Определено, что мониторинг ЗГТ пациенткам с POI не показан, но может быть рекомендован в индивидуальных случаях, видимо, это касается и показателей системы гемостаза.

Мы нашли только одно упоминание о возможности контроля ЗГТ у женщин в постменопаузе с целью прогнозирования риска развития тромбоза с помощью глобального теста оценки системы гемостаза — теста генерации тромбина [9]. Возможно, что существуют перспективы для использования и других глобальных тестов в качестве способа прогнозирования тромботических осложнений ЗГТ у женщин из группы риска развития ВТЭО, а также новые возможности для сочетанного использования ЗГТ и современных антикоагулянтов.

Приводим описание клинического наблюдения

Пациентка Т.А., 27 лет. Основной диагноз: синдром Шерешевского—Тернера. Диагноз поставлен в детстве, подтвержден результатами кариотипирования (45Х0). Для пациентки с классической формой синдрома с периода адренархе были характерны отставание в росте от сверстников, широкая грудная клетка, короткая шея с типичными складками, нарушение цветовосприятия (избирательный дальтонизм). В пубертатный период сохранились низкорослость, менструации не начались (первичная аменорея), вторичные половые признаки были слабо выражены, однако ЗГТ в виде эстрогенов/гестагенов и соматотропина не получала. ЗГТ была назначена только в 2013 г. в возрасте 24 лет в связи с прогрессированием симптоматики эстрогенодефицита и спровоцировала острый илеофеморальный тромбоз. В течение 3 лет ЗГТ не проводилась. Обратилась к гематологу в 2016 г. с вопросом о возможности назначения ЗГТ и подбора тромбопрофилактики, в связи с нарастающей симптоматикой эстрогенодефицита — прогрессирующим слабоумием, эмоциональной нестабильностью, нарушением социализации, агрессивностью, прогрессирующим остеопорозом. С целью минимизации побочного влияния на систему гемостаза был назначен трансдермальный эстроген (дивигель 0,5 г) и вагинальный прогестерон (утрожестан 200 мг). По данным исследований [10], трансдермальные формы эстрогенов в связи с отсутствием печеночного метаболизма практически не вызывают патологической гиперкоагуляции, те же данные по отсутствию побочного эффекта на гемостаз и у вагинального прогестерона [11].

С целью оценки риска развития тромботических осложнений до начала приема ЗГТ проведено дополнительное лабораторное обследование. У пациентки выявлены врожденный дефицит протеина S (тромбофилия умеренного риска), протромботические полиморфизмы — гомозигота фактора XIII, гетерозигота PAI 1. По данным гемостазиограммы — повышение уровня растворимых фибринмономерных комплексов (РФМК) до 8 мг% (норма до 4 мг%), показатели тромбодинамики (ТД) — нормокоагуляция. Данных, подтверждающих антифосфолипидный синдром, не получено, по общепринятым показателям системы гемостаза (фибриноген, активированное частично тромбопластиновое время, протромбиновое время, D-димер) патологическая гиперкоагуляция не зафиксирована.

Через 2 нед от начала приема ЗГТ по данным ТД выявлена хронометрическая гиперкоагуляция (см. таблицу).

Показатели тромбодинамики у пациентки Т.А. на фоне ЗГТ (подбор антикоагулянта) Примечание. Tlag — время задержки роста сгустка в начальную фазу свертывания; Vi — начальная скорость роста сгустка; Vst — скорость роста сгустка; D — плотность сгустка; CS — размер фибринового сгустка через 30 мин после контакта плазмы со вставкой-активатором.
Под контролем тромбодинамики, D-димера и XIIа-зависимого фибринолиза проводился подбор перорального антикоагулянта (ПОАК): назначен апиксабан в дозе 2,5 мг 2 раза в день, затем добавлена ацетилсалициловая кислота (АСК) 50 мг/сут в связи с нарастающей структурной гиперкоагуляцией по данным ТД (повышение плотности сгустка), но нормокоагуляция не была достигнута. Принято решение заменить апиксабан дабигатраном с подбором дозы: целевая нормокоагуляция достигнута при дозе дабигатрана 110 мг утром и 75 мг вечером и АСК в дозе 100 мг/сут. Показатели гемостаза (фибриноген и D-димер) отражали тенденцию к гиперкоагуляции в пределах референсных значений.

На фоне сочетанной терапии (ЗГТ и ПОАК) у пациентки достигнуто клиническое улучшение — значительно уменьшились симптомы эстрогенодефицита: появилась менструальная функция, улучшилось настроение, исчезли симптомы агрессии, купирован оссалгический синдром. Регулярный контроль безопасности назначенной ЗГТ, коррекция возможных гиперкоагуляционных сдвигов с помощью прямого ПОАК под контролем ТД позволили эффективно и безопасно продолжить пациентке прием ЗГТ уже на протяжении 2 лет.

Обсуждение

Влияние ЗГТ на систему гемостаза аналогично таковому комбинированных пероральных контрацептивов, но в меньшей степени. В представленном наблюдении у молодой женщины с первичной овариальной недостаточностью и прогрессирующей клиникой дефицита эстрогена, эстрогенассоциированным тромбозом в анамнезе, выявленной тромбофилией умеренного риска развития ВТЭО сложно принять решение о продолжении столь необходимой длительной ЗГТ. И в этом исключительном случае можно рассмотреть применение сочетанной терапии: сопровождение ЗГТ антикоагулянтами, чаще ПОАК. При этом в силу индивидуальных особенностей метаболизма пациенток необходим персонифицированный подбор дозы антикоагулянта [12, 13]. Персонифицированная тромбопрофилактика возможна с достижением контролируемой гипо-/нормокоагуляции. Это позволяет снизить частоту нежелательных эффектов от сочетанной терапии, так как основной побочный эффект применения антикоагулянтов — это кровотечение. С введением в практику глобальных тестов оценки системы гемостаза современная медицина получила более широкие возможности ранней диагностики состояния тромботической готовности — предиктора развития тромбоза, индивидуальному контролю не только за антикоагулянтами, но и за комбинацией антикоагулянтов и антиагрегантов с прогнозированием как риска кровотечения, так и неэффективности назначенной терапии [14, 15].

В клинической практике доля женщин как молодых, так и старшего возраста, нуждающихся в длительной ЗГТ, встречается все чаще. Возможно, что управляемый гемостаз с помощью применения современных относительно безопасных антикоагулянтов будет полезен данной категории часто сложных пациенток с сочетанной патологией.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: Svetlana.ild.safiullina@gmail.com;
https://orcid.org/0000-0003-4657-0140

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail