В последнее время в современной литературе появляется все больше публикаций, свидетельствующих о том, что важным компонентом спонтанных срочных родов у человека является воспалительный процесс. В 1999 г. вышла работа A. Thompson и соавт. [1], в которой показана лейкоцитарная инфильтрация миометрия во время срочных самопроизвольных родов, что позволило авторам трактовать роды как воспалительный процесс. Было показано, что во время срочных родов в нижнем сегменте миометрия количество нейтрофилов увеличивается в 196 раз, макрофагов — в 7,3 раза, Т-лимфоцитов — в 15 раз [1]. Эти изменения начинаются в предродовый период. Лейкоцитарная инфильтрация выявлена как в нижнем, так и в верхнем сегментах миометрия. Был сделан вывод, что лейкоциты, инфильтрирующие миометрий при спонтанных срочных родах, играют фундаментальную роль в их индукции и сопровождении. В последующие годы эта гипотеза была неоднократно подтверждена и дополнена. К настоящему времени она из гипотезы перешла в непреложный факт [2, 3]. Инфильтрация лейкоцитами матки сопровождается повышением экспрессии и освобождением многих цитокинов и хемокинов (см. таблицу),

В настоящее время показана экспрессия цитокинов в миометрии во время родов: ИЛ-6 повышается в 38,2 раза, ИЛ-8 в 25 раз, CCL-2 в 6,2 раза [8, 9]. В наших исследованиях выявлено, что уровень сывороточного цитокина ИЛ-6 во время физиологических родов в 20 раз выше, чем в дородовом периоде [10]. Некоторые авторы [7] считают ИЛ-6 и ИЛ-8 цитокинами, связанными с родами (Labor-associated cytokines).

Повышение уровня цитокинов и хемокинов, в свою очередь, усиливает пополнение лейкоцитами миометрия, создавая тем самым так называемое воспалительное микроокружение [11]. Таким образом, гладкомышечные клетки матки могут играть активную роль в ее воспалении, продуцируя хемокины и усиливая хемотаксис иммунных клеток в миометрий с последующей генерацией и регуляцией воспалительного ответа. Этот воспалительный каскад положительно регулирует протеины, активирующие матку (uterine activation protein), ведущие к началу родов [12]. Схожий воспалительный процесс развивается в шейке матки, ведущий к ее ремоделированию перед родами [13].

Воспалительные цитокины управляют синтезом простагландинов (ПГ) в клетках миометрия человека за счет активации ядерного фактора каппа-В (NF-κВ) [14]. Важным свойством простагландинов, открытым в последнее время, считается то, что они способны усиливать действие цитокинов и повышать активность ИЛ-1β (ключевого цитокина), способного индуцировать роды [15]. Такой же способностью усиливать эффект цитокинов обладают и хемокины, в частности, такой нейтрофильный хемоаттрактант, как ИЛ-8 [16]. Авторы показали, что в условиях in vivo ИЛ-1 усиливает сократительную активность матки. В комбинации ИЛ-1 + ИЛ-8 сократительная активность миометрия еще более усиливается, повышаются как частота, так и амплитуда сокращения. ИЛ-8 сам не вызывал сокращения миометрия. Введение вагинальных суппозиториев, содержащих ИЛ-1 + ИЛ-8 в плазме, приводит к увеличению уровня простагландина Е₂ в 8 раз, в то время как введение только ИЛ-1β приводит к повышению уровня простагландина Е₂ в 2,5 раза. Изолированное введение ИЛ-8 не оказывало влияния на уровень простагландина Е₂. Авторы делают вывод, что взаимодействие между ИЛ-1 и ИЛ-8 необходимо для усиления сокращения матки.

Сокращающийся миометрий усиливает экспрессию провоспалительных цитокинов, регулирующих сокращение матки. Так, например, ИЛ-1β повышает сократимость миометрия за счет повышения входа кальция в клетку [17]. В то же время ФНО-α стимулирует выработку внутриклеточного цАМФ и усиливает релаксацию миометрия [18].

Моноциты мигрируют в миометрий за счет моноцитарного хемотаксического протеина-1, секретируемого миометрием, и усиливают его сократительную функцию [19]. Это, вероятно, связано с секрецией сосудисто-эндотелиального фактора роста моноцитами, способного усиливать сокращение мышц [20]. Повышение продукции антивоспалительного цитокина ИЛ-10 в этот период лимитирует тяжесть воспаления, индуцируемого провоспалительным цитокином ИЛ-1β [21]. Воспаление также усиливает экспрессию протеинов, связанных с сокращением, в том числе коннексином-43, а также окситоциновыми и простагландиновыми рецепторами [22]. С современных позиций можно высказать совершенно обоснованное предположение, что в основе стремительных родов как аномалии родовой деятельности лежит наслоение стерильного и нестерильного воспаления в шейке матки. Так, М.Е. Железова и соавт. [23] высказывают предположение, что ускоренная трансформация шейки матки, вероятно, инициирована хроническими воспалительными изменениями в ней. Мы предполагаем, что на этом фоне присоединение стерильного воспалительного процесса вызывает ускоренное и более глубокое ремоделирование шейки матки, лежащее в основе стремительных родов.

Следует отметить еще одну важную деталь — воспалительный процесс перед родами зарегистрирован не только в миометрии, но и в амнионе, хорионе, децидуа [12, 24]. Воспалительный процесс в децидуа может иметь самое непосредственное отношение к послеродовым эндометритам. Легко представить, что стерильный воспалительный процесс в эндометрии быстро сворачивается после родов, в то время как при инфицировании воспаление продолжается в виде послеродового эндометрита. Роль микрофлоры в индукции послеродового эндометрита показана неоднократно [25].

Возможным кандидатом, способным индуцировать воспалительный каскад в миометрии человека при беременности, может выступать кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ) [26]. Показано, что концентрация ССL-2, СХСL-8, ИЛ-1β, ИЛ-6 значительно повышается в миометрии во время родов. Кроме того, КРГ стимулирует продукцию хемокинов и провоспалительных цитокинов в клетках миометрия. Стимулирующий эффект КРГ зависит от активации NF-κВ. Авторами также показано, что КРГ повышает выход хемокинов, провоспалительных цитокинов и простагландина Е₂ (ПГЕ₂) при совместном культивировании клеток миометрия и моноцитов, т. е. процесс моноцитозависим. Показано также, что провоспалительные цитокины стимулируют протеины в клетках миометрия, которые активируют матку.

В более поздней работе этой группы авторов показано, что ПГF_2ɑ способен регулировать экспрессию таких протеинов, активирующих матку, как коннексин-43, простагландин эндопероксидсинтазу 2 (ПЭС 2) и окситоциновый рецептор в культивируемых гладкомышечных клетках матки [27]. Простагландин F_2ɑ, играющий критическую роль в инициации и поддержании родов, стимулирует секрецию ИЛ-1ß, ИЛ-6, ИЛ-8, моноцитарного хемотаксического протеина-1 (МХП 1), обозначаемого также, как хемокин ССL-2, из гладкомышечных клеток матки [27]. Авторы полагают, что стерильное воспаление является позитивной петлей в инициации и амплификации срочных родов. Приведенные обобщенные данные представлены на рисунке.

Миометриальные клетки способны не только синтезировать и секретировать провоспалительные цитокины, но и имеют к ним рецепторы, например, к ФНО-α [28], т. е. они способны отвечать на этот провоспалительный цитокин, нарабатываемый ими через аутокринный путь или мигрировавшими в миометрий лейкоцитами через паракринный путь.

Еще более интригующие данные связаны с наличием рецепторов NOD1 и NOD2 (nucleotide-binding oligomerization domain-containing 1,2) в миометрии беременной женщины. NOD1 и NOD2 входят в семейство NOD-подобных рецепторов (Nod like receptor — NLR). Показано также, что роды повышают экспрессию NOD1 и NOD2 в фетальных мембранах и миометрии. Лигандами NOD1 и NOD2 являются различные пептидогликаны, повышающие экспрессию и секрецию провоспалительных цитокинов ИЛ-6, ИЛ-8, циклооксигеназы с последующим освобождением ПГЕ₂ и ПГF_2ɑ, матриксной металлопротеиназы-9 (ММП-9). Этот эффект NOD1 и NOD2 реализуют через NF-κВ. Другими словами, миометрий и фетальные мембраны способны через эти рецепторы распознавать различные структуры бактериальных пептидогликанов и сигналы опасности, запуская экспрессию провоспалительных генов, в том числе провоспалительных цитокинов и хемокинов, синтез простагландинов и ММП [29—32].

Миометриальные клетки способны активировать пришедшие в матку моноциты. Показано [8], что если в культуру миометриальных клеток добавить моноциты, то в них повышается экспрессия ССL-2, ИЛ-6, ММР-2 и -9. Это указывает на то, что приходящие в матку моноциты под воздействием миометриальных клеток усиливают воспалительное микроокружение. Авторы отмечают, что локальное воспаление в матке — тонко регулируемый процесс. Он не ведет к неблагоприятному исходу беременности, такому, например, как преждевременные роды, за счет того, что после срочных родов происходит затухание воспаления. Механизм затухания связан с приходом лейкоцитов, в основном нейтрофилов и моноцитов, в миометрий, которые при прямом контакте с гладкомышечными клетками матки репрограммируются на антивоспалительную программу, что способствует деградации ими хемокинов и соответственно снижению притока лейкоцитов в миометрий [8]. Это указывает также на то, что воспаление при срочных родах тонко контролируется и нарушение его хода проявляется в виде послеродовых эндометритов. Это совершенно реальный момент, если учитывать данные S. Hamilton и соавт. [33], указывающие на то, что воспаление во время срочных самопроизвольных родов развивается не только в миометрии, но и в децидуа (см. ранее). Значение этих данных для практического акушерства заключается в том, что нарушение функции миометрия может вести к изменению взаимодействия миоцит—лейкоцит, ведущему к снижению деградации хемокинов и соответственно к нарушению торможения воспаления, что может являться фактором риска развития послеродового эндометрита. Вопрос в такой плоскости пока в практическом акушерстве не ставился, но приведенные экспериментальные данные указывают на такую возможность.

Можно предположить, что в индукции преждевременных родов, обусловленных инфекцией, главную роль играют экзогенные лиганды, в то время как в индукции срочных родов ведущая роль принадлежит эндогенным лигандам. Некоторые авторы [34] преждевременные роды в сроки 22—28 нед связывают с патогенными агентами, в то время как в сроки более 28 нед главным фактором является асептическое воспаление. Открытие эндогенных лигандов, распознаваемых различными рецепторами, меняет наше представление не только о стерильном, но и о воспалении вообще. Так, например, толл-подобный рецептор-4 (ТПР4) способен распознавать экзогенный лиганд липополисахарид (ЛПС), а также эндогенные лиганды, освобождающиеся из поврежденных и гибнущих клеток, секретируемые из стрессированных клеток и из деградированного внеклеточного матрикса. Это гепаран-сульфат, фибриноген, гиалуронан, белок-1 из группы высокомобильных белков (high-mobil group box 1 — HMGB1). Эти молекулы обозначаются как молекулярные паттерны, связанные с повреждением (damage-associated molecular pattern — DAMP). Молекулярные паттерны, связанные с повреждением (МПСП), вносят новое понимание в такие кардинальные процессы, как преждевременные и срочные роды. Так, например, к настоящему времени четко установлена роль NOD1 и NOD2 во врожденном иммунитете и при воспалительных заболеваниях [29]. Авторы отмечают важную роль NOD1 в индукции преждевременных родов. Приведенные данные, указывающие на роль NOD1 и NOD2 в срочных родах, позволяют предположить, что существуют эндогенные лиганды, способные запускать процесс срочных родов через эти рецепторы. Все это имеет непосредственное отношение к стимулу, инициирующему роды, поиск которого пока безуспешен.

Некоторые авторы [35] считают, что первичной функцией NOD1 является индукция миграции иммунных клеток. Ими показано, что стимуляция NOD1 индуцирует продукцию хемокинов, таких как CCL-2, CXCL-2, и повышение их содержания в сыворотке, а также миграцию нейтрофилов in vivo. Важным результатом этого исследования является то, что синтетические лиганды способны стимулировать NOD1 так же, как и естественные пептидогликаны. Эти данные свидетельствуют в пользу того, что со временем появится возможность регулировать активность этих внутриклеточных рецепторов.

Рассматривая возможную роль NOD-рецепторов в индукции преждевременных родов, обусловленных инфекцией, и в индукции срочных родов, нетрудно увидеть, что миграция нейтрофилов в первом и во втором случаях несет различные функции. В первом случае она направлена на нейтрализацию инфекции, во втором случае — на деградацию внеклеточного матрикса. Выявлено, что если активируются только NOD-рецепторы, то ответ слабый, если одновременно стимулируются и толл-подобные рецепторы, то эффект стимуляции в несколько раз выраженнее. Так, например, стимуляция только NOD1 вызывает секрецию небольшого количества ИЛ-6 и ФНО-α макрофагами. Но ответ макрофагов резко усиливается, если их дополнительно стимулировать липополисахаридом — экзогенным лигандом ТПР4 [36].

Эти данные позволяют понять или, по крайней мере, предположить механизмы, запускающие сокращение миометрия невысокой интенсивности при угрозе преждевременных родов за счет активации только NOD-рецепторов в миометрии. При усилении воспалительного каскада угроза может перейти в преждевременные роды. Молекулярные паттерны, связанные с повреждением, способны индуцировать спонтанные преждевременные роды, показано недавно [3]. Авторы показали, что внутриамниотическое введение высокомобильного белка HMGB1 в дозе 9 нг вызывает преждевременные роды у экспериментальных животных за счет развития стерильного внутриамниотического воспаления. Внутрибрюшинное введение HMGB1 не вызывало преждевременных родов. В качестве другого примера можно привести данные A. Scharfe-Nugent и соавт. [37]. Фетальная ДНК, являясь эндогенным лигандом толл-подобного рецептора (ТПР9), способна индуцировать стерильное воспаление и вести к преждевременным родам и потере плода. В экспериментальных условиях этот эффект отсутствовал у мышей с нокаутом (удалением или превращением в нерабочее состояние) гена ТПР9. Пероральное введение ингибитора ТПР9 — хлорохина предотвращало потерю плода [37]. Авторы отмечают, что со временем будут найдены адекватные ингибиторы толл-подобных рецепторов, способные ингибировать преждевременные роды. Это во многом революционные данные, меняющие наши представления о существе преждевременных родов и ставящие вопрос о роли эндогенных лигандов в индукции преждевременных родов.

Первые данные в этом плане свидетельствуют о высоком проценте преждевременных родов, обусловленных стерильным воспалением, достигающим почти 26% против 11% обусловленных микробным воспалением [38]. Авторы делают выводы: стерильное внутриамниотическое воспаление встречается почти в 2,5 раза чаще, чем внутриамниотическое воспаление, связанное с микробами; возможным сигналом, запускающим стерильное воспаление, может быть HMGB1. Справедливость таких выводов подтвердят дальнейшие исследования. Однако в настоящее время можно говорить о том, что появился новый механизм, без учета которого невозможно правильно оценить индукцию как срочных, так и преждевременных родов. Для практического акушерства это означает, что должны появиться новые методы диагностики преждевременных родов, в основе которых лежит стерильное воспаление, с одной стороны, и новые методы лечения — с другой. Поиск тех и других методов интенсивно ведется. При этом отметим, что уровень преждевременных родов, несмотря на проводимое лечение, продолжает нарастать [39]. Приведенные данные вселяют надежду, что этот тренд может быть изменен в обратную сторону.

Миоциты матки способны отвечать на агонисты толл-подобных рецепторов и, в частности, на агонист липополисахарида, являющегося экзогенным лигандом для толл-подобного рецептора 4 [7]. В условиях in vitro стимуляция ЛПС миометриальных клеток человека, взятых при беременности, повышает их контрактильную активность. Миоциты после воздействия на них ЛПС секретируют воспалительные медиаторы, включая простагландин F_2ɑ, цитокины: интерферон-γ, ИЛ-1α, -β, ИЛ-1 рецепторный антагонист (ИЛ-1ра), интерфероны-2,4,5,10,17; макрофагальный воспалительный протеин — МВП1β (CCL4). Авторами также показано, что усиление сокращения миоцитов под воздействием ЛПС осуществляется через повышение активности Rho-связанной протеинкиназы. Они предложили следующую схему усиления сокращения миоцитов матки под воздействием ЛПС: ЛПС как экзогенный лиганд через ТПР4 стимулирует связанную с Rho-протеинкиназу и простагландинсинтазу 2 (ПГС2). Активация простагландинсинтазы-2 ведет к наработке ПГF_2ɑ, который, воздействуя на легкую цепь миозина в миоцитах, усиливает сокращение. Такой вариант событий совершенно реален при преждевременных родах, обусловленных инфекцией. С позиций эндо- и экзогенных лигандов такой ход событий реален и при преждевременных родах, обусловленных стерильным воспалением, и при срочных спонтанных родах, где в качестве стимулятора ТПР4 могут выступать эндогенные лиганды. Эндогенными лигандами ТПР4 являются гепаран-сульфат, фибриноген, HMGB1 и другие молекулы.

Важным фактором, вносящим вклад как в усиление воспаления, так и в повышение контрактильности миометрия, является гипоксия, развивающаяся во время сокращения миометрия. Сокращения осуществляют компрессию кровеносных сосудов матки, что вызывает снижение оксигенации и развитие метаболического стресса в миометрии [40]. Авторами показано, что транзиторные эпизоды гипоксии ведут к повышению сокращения миометрия, в то время как постоянная гипоксия снижает сократительную активность миометрия. Показано также, что гипоксическое усиление сокращения миометрия не связано с окситоцином. Основными механизмами такого усиления являются внеклеточный ацидоз, повышение АТФ во внеклеточном пространстве за счет стимуляции секреции АТФ гипоксией. АТФ способен активировать сокращение миометрия через Р2Х7-рецепторы [41]. Гипоксия положительно регулирует циклооксигеназу-2 (ЦОГ-2), что ведет к наработке простагландина F_2ɑ, одного из главных регуляторов активности матки во время родов. Отметим, что гипоксия повышает проницаемость сосудов [42], важнейшего фактора миграции лейкоцитов в миометрии при родах. События, вызываемые гипоксией, однозначно подходят под определение гипоксического воспаления, что вписывается в концепцию важной роли воспаления при самопроизвольных срочных родах.

Понятие «воспаление» традиционно ассоциируется с патологией, что закономерно. Введение такого понятия, как воспаление, в физиологический процесс, каковым являются роды, требует изменения в самом понятии воспаления, что и вылилось в предложении некоторых авторов [43, 44] обозначить этот вид воспаления как физиологическое воспаление. Мы полагаем, что это не размывает самого понятия воспаления, а расширяет его границы и полностью вписывается в концепцию того, что все критические репродуктивные события: менструация, имплантация, овуляция и роды имеют воспалительный характер [45].

Рассматривая роды с позиции воспаления, необходимо учитывать следующие положения. Нормальная беременность связана с преимущественно Тh2-ответом, т. е. с субпопуляцией Т-хелперов-2 и соответствующими противовоспалительными цитокинами, секретируемыми этими клетками. Если рассматривать роды не просто как событие, а в контексте завершения беременности, то, на конечном этапе, происходит активация Тh1-ответа (провоспалительных цитокинов) и выравнивание соотношения Тh1/Тh2, что, несомненно, важно в преддверии родового стресса и в послеродовой период. Восстановление нарушенного равновесия между Тх2 и Тх1 усиливает противоинфекционную защиту, что имеет критическое значение в послеродовый период. Эти данные, несомненно, важны для более полного понимания существа самих родов и послеродового периода и, возможно, в будущем могут служить фактором снижения материнской смертности в родах и послеродовом периоде, дающих основную часть гибели женщин в этом периоде [46].

Таким образом, рассматривая беременность с позиций воспаления, можно констатировать, что на первом этапе — имплантации — преимущество получают воспалительные цитокины, необходимые для индукции молекул адгезии, на которые фиксируется бластоциста. На втором этапе — вынашивании беременности — эта реакция блокируется, и преимущество получают антивоспалительные цитокины. На третьем этапе — роды — снова происходит активация воспалительного каскада. Другими словами, иммунная система матери под воздействием беременности осуществляет определенный дрейф, обеспечивая нормальный ход беременности, включая воспалительную реакцию на стадии имплантации бластоцисты и родов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: trunov1963@yandex.ru;
https://orcid.org/0000-0002-7592-8984