В настоящее время кольпоскопия является одним из важнейших методов диагностики патологии шейки матки, вульвы и влагалища.
Кольпоскопический метод исследования позволяет увидеть и оценить состояние эпителия шейки матки и начального отдела цервикального канала, дает возможность определить характер, степень выраженности и локализацию патологического процесса, выбрать оптимальное место для биопсии, а также метод лечения при различных заболеваниях шейки матки и проведения мониторинга после лечения. Кольпоскопические картины отражают функционально-морфологические изменения эпителиального покрова на начальных этапах злокачественного процесса, поэтому значение грамотной интерпретации кольпоскопических картин особенно возрастает для выявления ранних форм рака шейки матки (РШМ).
За более чем 90-летнюю историю существования кольпоскопии конструкция кольпоскопа претерпела значительные технические изменения. Первый аналог кольпоскопа был создан в 1925 г. Г. Гинзельманом в Гамбурге вместе с группой физиков и представлял собой препарационную лупу Лейца с бинокулярным обзором и источником света [1].
Эффективность метода складывается из нескольких основополагающих факторов:
1) качество кольпоскопического оборудования;
2) квалификации и опыта врача-кольпоскописта.
Современные кольпоскопы представлены в разных модификациях и значительно отличаются от предшественника, могут быть соединены с гинекологическим оборудованием или быть мобильными. Однако выбирать подходящее оборудование для кабинета можно только опытным путем.
По мнению М. Шафи и соавт. [2], существуют современные критерии выбора кольпоскопа:
1. Качество оптической системы — чем выше разрешающая способность, тем лучше изображение — зависит от яркости и равномерности подсветки, четкости фокусировки.
2. Бинокулярность для получения качественного трехмерного изображения.
3. Широкий диапазон степени увеличения — от 6 до 40 раз и возможность плавного увеличения.
4. Простота обращения: стабильность, хорошая сбалансированность для удобства работы.
5. Фиксированное, но достаточное фокусное расстояние — от исследовательского поля 25—30 см для возможности проведения врачебных манипуляций.
6. Наличие зеленого светофильтра для детальной визуализации сосудистого рисунка.
7. Наличие фото- и видеокамеры, так называемых устройств для записи информации и создания базы данных пациенток.
8. Электронный формат для хранения информации и работы с базой данных пациенток.
9. Дополнительный экран в комплектации с образовательной и обучающей целью.
10. Крепление — кольпоскоп может свободно стоять на полу или крепиться к потолку, креслу и др., в зависимости от оснащения кабинета.
11. Размеры и маневренность кольпоскопа.
12. Условия эксплуатации — кольпоскоп будет функционировать в условиях определенного режима температуры и влажности кабинета.
В 1988—1989 гг. XX века итальянскими врачами V. Contini, C. Pasquinucci [3] была представлена первая модель видеокольпоскопа с возможностью создания и архивации базы данных пациенток на конгрессе IFPC в Чикаго. Это было началом эпохи видеокольпоскопов. С тех пор продолжалось усовершенствование кольпоскопического оборудования. В 2014 г. была представлена модель портативного кольпоскопа Gynocular массой чуть более 400 г, простая в использовании, с сохранением функции передачи изображения и создания файла пациентки в компьютере на рабочем месте.
Однако, несмотря на техническое усовершенствование диагностического оборудования, второй и главной проблемой являются квалификация и опыт врача-кольпоскописта. Стандартная кольпоскопия (СК) обладает умеренной чувствительностью и является субъективным методом, который должен применяться квалифицированным персоналом [4—6]. Несмотря на усилия по повышению точности кольпоскопии, чувствительность составляет менее 70% [7], а окончательный гистологический диагноз зависит от опыта и способности кольпоскописта выбрать правильные участки для взятия биопсийного материала [8—10].
Данные метаанализа статей по эффективности кольпоскопических исследований показывают, что для нормальных кольпоскопических картин эта цифра составляет 96%, для аномальных кольпоскопических картин — 48%, а также при поражениях низкой степени тяжести (LSIL) — 69%, при поражениях высокой степени тяжести (HSIL) — 82% [11, 12]. Показатель позитивного прогноза кольпоскопии в диагностике LSIL составляет 78%, в диагностике HSIL — выше 91%. Чувствительность обычной методики кольпоскопии для LSIL — 51%, для HSIL — 63% [13] и 55% [14]. Работа R. Pretorius и соавт. [15] показала, что 37% поражений HSIL могут быть получены при случайной биопсии из разных квадратов шейки матки без кольпоскопических признаков аномалий.
«Золотым стандартом» для дифференциации цервикальных изменений, обнаруженных в ходе кольпоскопии, является гистологическое исследование, поэтому для наиболее точных результатов необходима пункционная или петлевая эксцизионная биопсия. Подобный забор биоптата часто представляет собой болезненную и стрессовую процедуру для женщин, при этом результаты доступны не сразу. Кроме того, точность «золотого стандарта» снижается за счет вариативности результатов диагностики у разных специалистов и неверного выбора участков для биопсии вследствие ошибочного кольпоскопического заключения [16—18]. Поэтому возможность определения эталонной чувствительности для кольпоскопического исследования с минимизацией вариативности результатов, полученных одним специалистом и разными специалистами, стала значительным прорывом в кольпоскопии и РШМ в целом.
В 1995 г. впервые были начаты работы по апробации кольпоскопов, работающих на основе динамической спектральной визуализации, проведены первые обследования пациенток.
Динамическая спектральная визуализация — способ диагностики, включающий одновременное измерение пространственных, временных и спектральных изменений в исследуемой ткани, которое происходит в результате совместного возбуждения ткани светом и специальными химическими агентами. Главное преимущество этого метода заключается в неинвазивности раннего обнаружения in vivo изменений, происходящих в биохимических и/или функциональных характеристиках эпителиальных тканей по мере развития неоплазии и рака, с фиксированием степени этих изменений [19, 20]. Кольпоскопы нового поколения основаны на применении динамической спектральной системы отображения (dynamic spectral imaging system — DySIS). DySIS-кольпоскоп прошел долгий путь, прежде чем стал широко применяться и доказал свою состоятельность. В 1998—2000 гг. вышли публикации первых результатов по диагностике предрака: в 2003 г. была представлена первая версия DySIS-кольпоскопа. С 2004 по 2009 г. в таких странах Европы, как Великобритания, Нидерланды, Греция были обнародованы окончательные результаты по эффективности диагностики, по данным многочисленных клинических исследований, при неопластических и онкологических заболеваниях шейки матки (рис. 1).
Немаловажным является тот факт, что в 2010 г. он был одобрен Национальным Институтом здоровья и клинического совершенствования Великобритании (NICE). Согласно диагностическому руководству [DG4] «Новые технологии кольпоскопических систем для исследования шейки матки [21] — DySIS система визуализации» DySIS-кольпоскопия является клинически и экономически более эффективным методом обследования женщин с предраковыми заболеваниями по сравнению со стандартной кольпоскопией.
В 2011 г. DySIS-кольпоскоп был одобрен Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) (K092433 2011). Первые результаты клинических исследований были опубликованы в 2013 г.
В 2016 г. этот кольпоскоп зарегистрирован в РФ. В настоящее время DySIS-кольпоскопия проводится в 29 странах Европы и СНГ.
DySIS-цифровой кольпоскоп, который позволяет врачам выполнять СК, а также измерять спектр динамических изменений цвета, имеющихся на шейке матки после применения уксусной кислоты. В ходе исследования с помощью встроенного программного приложения оцениваются данные изменения цвета в стандартизированной форме, а затем вычисляется и отображается карта динамической спектральной визуализации (DySIS-карта) с цветовой кодировкой, которая соответствует разной интенсивности изменений во времени под воздействием уксусной кислоты. Карта DySIS представляет собой локализацию участков воздействия уксусной кислоты, а также отражает прогноз тяжести поражения шейки матки, определяя участки для взятия биопсийных материалов [22, 23].
Данный кольпоскоп обладает следующими возможностями: цифровой видеокамерой разрешением 1024×768 пикселей, белой светодиодной подсветкой, полем обзора (приблизительно) 25×35 мм; увеличение в диапазоне от ×10 до ×27, поляризованные безбликовые изображения, синий и зеленый цифровые фильтры. Это устройство также позволяет измерять и регистрировать динамику (время нарастания, интенсивность и продолжительность) побеления тканей под воздействием уксусной кислоты для каждой точки исследуемой зоны (рис. 2). Моделирование измеренных динамических кривых позволяет выполнить поточечный анализ ацетобелого эффекта [24—26].
После нанесения раствора уксусной кислоты динамический спектральный DySIS-кольпоскоп автоматически запускает функцию измерения ацетобелого эффекта эпителиальных тканей. Несмотря на то что период получения данных DySIS-карты составляет примерно 3 мин, эффект побеления может длиться на несколько минут больше [20, 26, 27]. Поэтому нет оснований для выполнения повторной оценки результата непосредственно после первой оценки. В конце исследования полученная информация визуализируется в форме цветовой карты, которую можно наложить на цветной снимок ткани для локализации и определения выраженности патологических изменений [28].
Несмотря на то что клинические исследования по эффективности метода были впервые проведены в 1995 г., значимые и масштабные проекты исследований были проведены позже.
В 2008—2009 гг. было проведено проспективное сравнительное клиническое исследование с участием нескольких диагностических клиник из трех нидерландских госпиталей Медицинского центра при Свободном университете Амстердама, госпиталя Reinier de Graaf, Ворбург, и Госпиталя Sint Antonius, Ньювегейн [29, 30]. Все соответствующие комиссии по этике одобрили протокол, и исследование было зарегистрировано в Голландском реестре исследований (ISRCTN66112760).
В этом исследовании участвовали 275 женщин в возрасте 18 лет и старше, направленные на кольпоскопию. Критерием включения стали аномальная цервикальная цитология (как минимум, пограничные ядерные аномалии) или текущий контроль цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN) I или II степени. Перед проведением диагностических процедур у всех пациенток было получено письменное согласие. Критерием исключения стали перенесенные хирургические вмешательства на шейке матки, лучевая терапия органов брюшной полости, текущая беременность и беременность в анамнезе за последние 3 мес.
Перед тем как принять участие в данном исследовании, кольпоскописты и инспектирующие специалисты прошли курс вводного инструктажа по DySIS-кольпоскопии. Каждый кольпоскопист выполнил минимум 20 исследований с использованием кольпоскопа DySIS, инспектирующие специалисты — минимум пять исследований.
После завершения DySIS-кольпоскопии врач-исследователь вводил в базу данных собственные заключения с указанием местоположения наиболее атипичных зон и предварительной оценкой выраженности патологических изменений. До этого момента кольпоскопист не имел доступа к результатам интерпретации снимков DySIS-карты и при желании мог продолжить кольпоскопическое исследование с применением раствора уксусной кислоты или йода.
DySIS-кольпоскоп анализировал полученные изображения с выдачей результирующей количественной цветовой карты ацетобелого эффекта, которая накладывалась на снимок шейки (исключительно после ввода конечных оценок кольпоскописта). На основании предварительно заданных пороговых значений цветовая карта DySIS позволяла сделать выводы о наличии и степени выраженности неоплазии с указанием наиболее атипичной области для отбора биоптата [25].
Цветная карта сравнивалась с собственными заключениями врача-кольпоскописта, после чего на всех идентифицированных подозрительных зонах была проведена пункционная биопсия. В эти зоны входили участки, выделенные кольпоскопистом и идентифицированные DySIS-кольпоскопом, была также выполнена контрольная биопсия визуально неизмененной цервикальной ткани вне патологического очага.
У 27 женщин вместо пункционной биопсии было проведено электрохирургическое петлевое иссечение (процедура категории «увидел и вылечил»). Данные кольпоскопического исследования были сохранены для дальнейшей оценки, процедура биопсии записывалась на видео и затем просматривалась в целях контроля соответствия участков биопсии расположению идентифицированных зон.
В конечном итоге все женщины заполнили две анкеты: одну — для оценки демографических показателей и факторов риска и вторую — для оценки удовлетворенности пациентки [31, 32]. Последующее лечение и ведение пациенток проводились на усмотрение лечащего врача согласно применимым нормативным требованиям [33].
Образцы цервикальной ткани были исследованы на наличие ВПЧ с определением вирусной нагрузки с использованием иммуноферментного анализа полимеразной цепной реакции (ПЦР) GP5+/6+ и в реальном времени, согласно протоколам, применяемым на данный момент в лаборатории Медицинского центра при свободном университете Амстердамa.
Все гистологические образцы были отдельно оценены патоморфологом, специализирующимся в области гинекологической патологии. В случае расхождения между исходной и повторной оценками (например, отсутствие неоплазии/низкодифференцированная патология [CIN 0—I] и высокодифференцированная патология [CIN II—III, аденокарцинома in situ или карцинома] образец исследовался третьим экспертом, который классифицировал патологическое изменение ткани (19% всех образцов), не имея доступа к предыдущим оценкам, при этом конечный диагноз определялся мнением большинства.
Среди 275 женщин, принявших участие в исследовании, 183 были обследованы в рамках «протокольной» группы (со строгим соблюдением протокола исследования) и 239 — в рамках «терапевтической» группы. В протокольной группе чувствительность метода DySIS-кольпоскопии при диагностике высокодифференцированных неоплазий (CIN II+) составила 79% (95% доверительный интервал — ДИ 70—88%), а чувствительность стандартного метода кольпоскопии составила 55% (95% ДИ 44—65%) (p=0,0006; асимптотический критерий Мак-Немара). При сочетанном использовании цветовой карты DySIS-кольпоскопии и стандартной методики кольпоскопии чувствительность метода составила 88% (95% ДИ 82—95%).
В результате исследования обеих групп (терапевтической и протокольной) кольпоскопия методом DySIS показала более высокую чувствительность при определении высокодифференцированных патологических цервикальных изменений в сравнении со стандартным методом кольпоскопии. Основным недостатком является ограниченная применимость метода в некоторых ситуациях, например, когда только часть шейки доступна для осмотра или шейка закрыта слизью или кровью. Поэтому метод показал наибольшую эффективность при участии в исследовании опытных кольпоскопистов, что позволило достигнуть чувствительности 88% для протокольной группы и 80% для терапевтической группы. Однако в рамках данного исследования ограничения к применению DySIS-кольпоскопа можно преодолеть: например, при аппаратном сбое или субоптимальных условиях кольпоскопист может использовать аппарат DySIS в качестве стандартного кольпоскопического инструмента. Это означает, что в субоптимальных условиях DySIS-кольпоскоп может представлять собой ценный инструмент для кольпоскопического исследования.
Другим крупномасштабным проектом клинического исследования было исследование, проведенное в 2015 г. на базе таких структур [29, 30], как:
— кафедра акушерства и гинекологии, Медицинский центр при Амстердамском свободном университете, Амстердам, Нидерланды;
— отделение матери и ребенка, онкологической гинекологии, Университетский медицинский центр Утрехта, Утрехт, Нидерланды;
— отделение патологии, Медицинский центр при Амстердамском свободном университете, Амстердам, Нидерланды;
— отделение эпидемиологии и биостатистики, Медицинский центр при Амстердамском свободном университете, Амстердам, Нидерланды;
— DySIS Medical Ltd, Alba Campus, Livingston, Великобритания.
Было проведено исследование, целью которого являлся повторный анализ эффективности DySIS-кольпоскопии и стандартной кольпоскопии при новых условиях направления на обследование и с заключениями низко- и высокодифференцированных патологических изменений по результатам цитологии.
Проведение данного подисследования, подтверждающего результаты исследования метода DySIS-кольпоскопии при многоцентровом сравнительном клиническом исследовании, которое проводилось в трех голландских клинических центрах кольпоскопии в 2008 и 2009 гг., было продиктовано определенными факторами. С 2008 г. руководящие принципы скрининга и направления пациенток на обследование изменились как в Нидерландах, так и в других европейских странах по той причине, что при проведении ВПЧ-тестирования ожидаются повышение клинической эффективности и потенциальная экономия средств [34—38]. В Нидерландах произошла замена прежней программы скрининга на ВПЧ-тестирование в качестве первичного скринингового теста.
В рамках этой стратегии (которая еще не полностью реализована) цитологическое исследование используется только для отбора пациенток, у которых был получен положительный результат ВПЧ-теста [39]. В современных стратегиях скрининга ВПЧ-тестирование используется в качестве контрольного теста после получения таких результатов цитологии, как низкодифференцированные патологические изменения (например, в Великобритании [40] и Швеции [41]) или цитологии ASC-US (например, в США [42] и Нидерландах), в то время как все пациентки с цитологическим результатом — высокодифференцированные патологические изменения, направляются непосредственно на кольпоскопию.
Цель данного исследования оказалась двоякой: в первую очередь, повторный анализ эффективности DySIS-кольпоскопии и стандартной кольпоскопии для определения разницы между наблюдениями с цитологией, подтверждающей низкодифференцированные патологические изменения, и цитологией, подтверждающей высокодифференцированные патологические изменения. Далее анализ эффективности DySIS-кольпоскопии и стандартной кольпоскопии для двух новых стратегий направления на обследование; ВПЧ-тестирование в качестве теста первичного скрининга и контрольный ВПЧ-тест в дополнение к цитологии с низкодифференцированными патологическими изменениями.
Данные предыдущего валидационного исследования были использованы для оценки эффективности DySIS-кольпоскопии в группах с различной цитологией: женщины, направленные на исследование с цитологическим результатом с низкодифференцированных патологических изменений (слабым и умеренным дискариозом), и женщины с цитологическим результатом высокодифференцированных патологических изменений либо с положительным или отрицательным результатом ВПЧ-теста, были проанализированы отдельно. Кроме того, исследователи попытались оценить клиническую эффективность при помощи определенного отбора пациенток для повторения двух различных стратегий направления на обследование.
Чувствительность методов DySIS-кольпоскопии и стандартной кольпоскопии при обнаружении поражений CIN II+ у пациенток, направленных на обследование с заключением цитологического исследования «низкодифференцированные патологические изменения», составляет 82 и 44% соответственно (р=0,001), а в группе с высокодифференцированными патологическими изменениями — 77 и 64% соответственно (р=0,24). При комбинации двух методов чувствительность составляет 85%. В ситуации, когда применяются новые стратегии скрининга, DySIS-кольпоскопия имеет более высокую чувствительность обнаружения CIN II+ по сравнению со стандартной кольпоскопией. Результаты аналогичны, если в качестве порогового значения берется CIN III+.
По результатам проведенного исследования было установлено, что в большинстве случаев DySIS-кольпоскопия обладает более высокой чувствительностью по сравнению со стандартной кольпоскопией, даже при изменении критериев направления к специалистам. Было установлено, что в отличие от стандартной кольпоскопии чувствительность DySIS-кольпоскопии при диагностике низкодифференцированных патологических изменений подобна таковой при высокодифференцированных патологических изменениях. Это дает основание предположить, что достижение исходного уровня чувствительности кольпоскопии возможно при дополнительном использовании DySIS-картирования независимо от того, с каким заключением цитологического исследования пациентка направляется на кольпоскопию.
Основные результаты проведенных клинических исследований, доказывающих высокую эффективность DySIS-кольпоскопии, представлены в таблице.
В 2015 г. сотрудниками кафедры акушерства и гинекологии больницы Сан-Карлос, Университет Комплутенсе (Мадрид, Испания) и Службой акушерства и гинекологии больницы Санитас Ла Сарсуэла (Мадрид, Испания) было проведено исследование, основная задача которого — составить свое мнение и провести анализ значимости метода динамической спектральной визуализации по сравнению со стандартной кольпоскопией, а также доказать эффективность применения динамической спектральной кольпоскопии в качестве дополнительного метода диагностики цервикальной интраэпителиальной неоплазии.
Направленные на кольпоскопию с аномальным результатом Пап-теста (≥ASC-US) в течение 2012—2014 гг. 479 женщин были обследованы одновременно при помощи СК и DySIS-кольпоскопии. Были исключены 36 (8,1%) случаев, так как DySIS-карта не была рассчитана. «Золотым стандартом» для сравнения был окончательный гистологический диагноз, полученный при прицельной биопсии или петлевой электроэксцизии шейки матки.
Из 443 пациенток у 293 были получены отрицательные результаты CIN, у 109 обнаружили CIN I и у 41 — CIN II+. Чувствительность С.К. для выявления лиц с поражениями CIN II+ составила 73,2%, а специфичность — 92,3%. Использование карты DySIS-кольпоскопии в качестве дополнительного метода привело к статистически значимому увеличению чувствительности до 87,8% с сопутствующим снижением специфичности до 85,6%. Использование DySIS-кольпоскопии в качестве дополнительного метода также повышало чувствительность метода при CIN II+ в группе высокого риска из 65 наблюдений с выявленной инфекцией ВПЧ 16-го и 18-го типов; СК имела чувствительность 88,9%, которая возросла до 100%. Специфичность снизилась с 91,1 до 87,5%. Следовательно, сочетанное использование стандартной и DySIS-кольпоскопии улучшает возможность обнаружения поражений шейки матки высокой степени тяжести.
Таким образом, DySIS-кольпоскопия позволяет выявить минимальные по размеру предраковые изменения на шейке матки, исключает субъективность расширенной кольпоскопии за счет стандартизации процесса кольпоскопического обследования (стандартизированное количество и способ нанесения уксусной кислоты, освещение, фокус, продолжительность наблюдения), что ведет к увеличению уровня раннего обнаружения тяжелых поражений шейки матки.
По данным пострелиза отчета совещания Национальной ассоциации кольпоскопии по программе цервикального скрининга в 2012 г., DySIS-кольпоскопия имеет более высокую чувствительность, чем обычная кольпоскопия, а именно: с ее помощью можно обнаружить высокодифференцированные патологические изменения с чувствительностью 88%, по сравнению с 55% при стандартной кольпоскопии. Кроме того, была продемонстрирована специфичность в 97 и 100% при выявлении пациенток, у которых был обнаружен ВПЧ 16-го типа и CIN II+ поражения. В подгруппе пациенток с низкодифференцированными патологическими изменениями (LSIL) DySIS-кольпоскопия показала чувствительность 77% по сравнению с 19% при стандартной кольпоскопии. Благодаря полученным данным DySIS-кольпоскопия включена в программу скрининга шейки матки Национальной службы здоровья (NHS — National Health Service) систем здравоохранения: Англии, Шотландии и Уэльса [43].
По мнению одного из ведущих специалистов мира, проф. V. Kesic, президента Европейского общества гинекологической онкологии, «DySIS очень полезный метод диагностики дифференцирования LSIL и HSIL. Помощь в прогнозировании тяжести поражения при прицельной биопсии будет оценена даже опытными кольпоскопистами. Главная практическая ценность DySIS будет состоять в повышении специфичности кольпоскопии путем проведения количественной оценки и картирования атипичных результатов, что приведет к снижению количества ложноположительных результатов и неадекватного лечения».
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.