Комплексное лечение больных с ВПЧ-ассоциированной цервикальной интраэпителиальной неоплазией с использованием кавитированного раствора панавира

Частота возникновения цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN) в структуре гинекологической заболеваемости у пациенток репродуктивного возраста в России составляет от 10,7 до 38,8% [1, 2]. Цервикальная интраэпителиальная неоплазия I степени (CIN I), ассоциированная с вирусом папилломы человека высокого онкогенного риска (ВПЧ ВР), в 11,2% наблюдений приводит к развитию предраковых заболеваний и рака шейки матки, показатель которого составлял в 2004 г. в России 16,7 на 100 000 женщин, в 2014 г. он достиг уровня 20,57 на 100 000 женщин, прирост составил 23,83% с лидирующим ростом в молодом репродуктивном возрасте [2—5].

Достижения в области генотипирования ВПЧ позволили установить этиологическую значимость папилломавирусной инфекции высокого онкогенного риска, а также роль персистирующей ВПЧ-инфекции в канцерогенезе [3, 4, 6—13]. Возникающие на этом фоне иммунные дисфункции являлись неотъемлемым компонентом онкотрансформации цервикального эпителия [9, 14—17]. Исходя из этого, патогенетически обоснованная комплексная терапия CIN I, ассоциированной с ВПЧ высокого онкогенного риска, должна быть основана на применении противовирусных препаратов с целью элиминации вируса папилломы человека как триггерного фактора развития рака шейки матки [15].

Общепринятым методом лечения CIN I, ассоциированной с ВПЧ ВР, является деструкция пораженной ткани [2]. Однако деструктивное воздействие вызывает развитие воспалительных реакций на местном уровне, что приводит к угнетению местного иммунитета, длительному заживлению, рецидивированию процесса. Также следует отметить, что деструктивное воздействие может приводить к структурным изменениям в шейке матки (развитию соединительной ткани), что может способствовать возникновению проблем при реализации репродуктивной функции [4]. В настоящее время известны способы лечения ВПЧ-ассоциированных цервикальных неоплазий I степени с применением раствора гексапептида, кавитированного низкочастотным ультразвуком [15]. Однако у гексапептида нет прямого противовирусного действия, элиминация вируса папилломы человека является недостаточной при поражении высокоонкогенными типами ВПЧ, в результате чего рецидивирование процесса при поражении ВПЧ высокого онкогенного риска отмечается в 15,4% наблюдений [15]. Таким образом, недостаточная клиническая эффективность общепринятых способов лечения, основным из которых является деструкция, делает актуальным поиск новых технологий комплексного воздействия на шейку матки противовирусными препаратами.

Убедительные по эффективности и клинической доказательности свойства подавлять активность вирусной инфекции и потенцировать выработку собственных интерферонов сделали панавир препаратом выбора при исследовании нового способа воздействия при терапии CIN I, ассоциированной с ВПЧ высокого онкогенного риска [18].

Большое значение имеет и способ доставки лекарственного средства к патологическому очагу. Ультразвуковая кавитация лечебного раствора обеспечивает мелкодисперсное распыление препарата, способствующее его проникновению в межклеточные пространства цервикального эпителия, создает депонирование препарата в ткани, а также обладает прямым бактерицидным действием, разрушая мембрану микробных агентов [19]. В связи с этим на базе ФГБУ «Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества» совместно с кафедрой акушерства и гинекологии ФГБОУ «Уральский государственный медицинский университет» разработан способ лечения CIN I, ассоциированной с ВПЧ ВР, включающий воздействие на шейку матки кавитированным низкочастотным ультразвуком раствором панавира с помощью аппарата Фотек Е.К. 100−25.

Целью исследования послужило изучение клинической эффективности раствора панавира, противовирусного препарата, кавитированного низкочастотным ультразвуком и введенного интравагинально при комплексном лечении пациенток с CIN I, ассоциированной с ВПЧ ВР.

Проведено проспективное обследование 60 пациенток с установленным гистологическим диагнозом «CIN I, ассоциированная с ВПЧ ВР» (основная группа). Пациентки были включены в исследование по результатам скрининга в соответствии с критериями включения и исключения. Перед назначением терапии пациентки были разделены на 2 группы. В 1-ю группу вошли 30 пациенток, которым после установления диагноза «CIN I, ассоциированная с ВПЧ ВР» назначался противовирусный препарат панавир, кавитированный низкочастотным ультразвуком и введенный интравагинально в дозе 5 мл в разведении 50 мл физиологического раствора. Процедура осуществлялась 1 раз в сутки в течение 5 дней. Во 2-ю группу включены 30 пациенток, которым после установления диагноза «CIN I, ассоциированная с ВПЧ ВР» была назначена традиционная терапия: деструктивное лечение. Для лечения использовалась аргоноплазменная абляция шейки матки (АПАШМ). Процедура АПА выполнялась аппаратом «ФОТЕК ЕА140» с мощностью 60—80 Вт в режиме «спрей» без соприкосновения электрода с тканями. Распределение пациенток по группам проводилось рандомизированно — методом случайной выборки. При распределении пациенток по группам проводилась стратификация по риску развития осложнений. Все женщины дали информированное согласие на участие в исследовании и открытую публикацию его результатов. В контрольную группу (3-я группа) вошли 44 пациентки без патологии шейки матки.

Обследование пациенток проводили по единой схеме, включающей анализ жалоб, анамнеза, общепринятые клинические и лабораторные, а также специальные методы исследования. Последние включали комплекс методов диагностики генитальной инфекции (полимеразная цепная реакция — ПЦР, микроскопия), цитологическое исследование мазков с экто- и эндоцервикса, гистологическое исследование биоптатов шейки матки. Для выявления и генотипирования ВПЧ использовали метод ПЦР-РВ, тест системы ООО «ДНК-технология». Набор данных реагентов предназначен для выявления, дифференциации и количественного определения ДНК ВПЧ 6, 11, 44, 16, 18, 26, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 53, 56, 58, 59, 66, 68, 73, 82-го типов в клиническом материале (образцах из эпителия шейки матки) методом ПЦР с гибридизационно-флюоресцентной детекцией. Для изучения интерферонового статуса проводился забор отделяемого цервикального канала с дальнейшим разведением в 5 мл физиологического раствора и последующим выделением надосадочной жидкости. Были определены уровни интерферонов — IFN-α, IFN-γ с помощью тест-систем «Вектор Бест» (Новосибирск) методом иммуноферментного анализа (ИФА).

Эффективность использования кавитированного раствора панавира при лечении пациенток с ВПЧ-ассоциированной CIN I оценивалась по следующим критериям: сроки завершения эпителизации и ее полноценность; элиминация ВПЧ, параметры интерферонового статуса, частота рецидивов через 15, 30 и 60 дней.

Сравнение между группами проводили непараметрическими статистическими методами с использованием критерия Манна—Уитни. Пороговую величину вероятности ошибки устанавливали традиционно на уровне, равном 0,05. Математическая обработка проведена на персональном компьютере IBM-PC Pentium IV с использованием пакета программ Microsoft Exel 2007.

Обследованные пациентки основной и контрольной групп были сопоставимы по возрасту, числу беременностей и родов. Средний возраст всех обследованных женщин составил 31,4±3,2 года. Все пациентки были репродуктивного возраста. По возрасту наступления менархе, становлению менструальной функции, акушерскому и гинекологическому анамнезу пациентки основной и контрольной групп были идентичны.

Поскольку у 43,5% инфицированных женщин имелось коинфицирование несколькими типами ВПЧ, проведен анализ коинфицирования как по количеству генотипов, так и по наиболее часто встречающимся их сочетаниям. Результаты взаимосвязи коинфицирования и CIN представлены в табл. 1.

Как видно из табл. 1, имело место достоверное различие в коинфицировании ВПЧ тремя и более типами между пациентками основной и контрольной групп, что может свидетельствовать о значении коинфицирования ВПЧ в развитии CIN и согласуется с данными отечественных и зарубежных исследователей [6, 8, 10, 13]. Для определения связи между отдельными генотипами ВПЧ и CIN проведен анализ генотипирования ВПЧ у пациенток с CIN. В структуре типирования ВПЧ у пациенток с CIN I наиболее часто выявлялись 16, 44, 52 и 53-й типы, что определяет региональные особенности.

При обследовании, включающем цитологические, кольпоскопические, патоморфологические методы исследований, у 55±4,5 (91,6±7,7%, 95% ДИ — 25,4÷62,5) пациенток выявлена различная патология шейки матки, включающая хронический цервицит — 52±5,7 (95% ДИ — 45,3—73,6) пациенток, лейкоплакию — 65,0±6,7 (95% ДИ — 38,9—86,1) пациенток, полип цервикального канала — 42,0±1,3 (95% ДИ — 26,3—68,4). При этом в 25,3±3,2% наблюдений цервицит и CIN I сочетались с лейкоплакией.

Для основной группы был характерен ранний сексуальный дебют у 35% пациенток, в контрольной группе данный показатель составил 20%. Основная группа отличалась высокой частотой инфекционной патологии влагалища (хламидийная инфекция, бактериальный вагиноз). Хламидийная инфекция в половых путях выявлена у 15% пациенток основной группы и 5% женщин контрольной группы. Бактериальный вагиноз выявлен у 68,3 и 35% пациенток основной и контрольной групп соответственно. В то же время уреаплазменная и микоплазменная инфекции были выявлены у 33,3 и 30% пациенток основной и контрольной групп соответственно. Цитомегаловирусная (ЦМВ) и герпетическая инфекции встречались примерно поровну в обеих группах. Грибы рода Candida выделены у 28,3% пациенток основной группы и у 25% наблюдаемых в контрольной группе.

При изучении интерферонового статуса в цервикальной слизи установлены достоверные отличия изученных параметров иммунитета в основной и контрольной группах. У 25 (41,7±3,8%) пациенток основной группы уровни IFN-α, IFN-γ были достоверно в 1,5—2 раза выше показателей контрольной группы. При этом наблюдалась высокая корреляционная связь (r=+0,78) между показателем уровня IFN-γ и воспалительным типом реакции при исследовании вагинального биотопа, что свидетельствовало о выраженной провоспалительной реакции влагалищной среды на активацию папилломавирусной инфекции. Однако часть пациенток — 20 (33,3±4,3%) — демонстрировали иммунодефицитное состояние по данным интерферонового статуса.

После лечения интерфероновый статус значительно изменился в сторону нормализации данных показателей после применения кавитированного раствора панавира (табл. 2).

Поскольку интерфероны активируют нейтрофилы и микробо- и тумороцидное действие макрофагов, стимулируют цитолитическую активность NK-клеток (натуральных киллеров), то их нормализация указывает на положительное воздействие кавитированного раствора с панавиром на локальный интерфероновый статус цервикального канала, тогда как после «чистой» деструкции сохранялись существенные отклонения от нормы в виде значительного, по сравнению с контрольной группой, снижения изучаемых показателей, демонстрирующих иммунодефицитное состояние.

Промежуточный визит для оценки эффективности проводимой терапии осуществлялся через 30, 60 и 90 дней, когда проводилась расширенная кольпоскопия с целью оценки эффективности проведенного лечения и реабилитации.

После применения интравагинального кавитированного раствора панавира через 30 дней у 83,3% пациенток наблюдался оригинальный сквамозный эпителий, не требующий дальнейшей деструктивной терапии. Проведенное у данных пациенток обследование на ВПЧ через 3 мес в 86,6% наблюдений выявило отрицательный результат. У пациенток 2-й группы элиминация ВПЧ наблюдалась достоверно реже — в 56,6% наблюдений. При динамическом обследовании у 3 пациенток 2-й группы была повторно обнаружена картина CIN I, ассоциированной с ВПЧ высокого онкогенного риска, что явилось показанием для повторной деструкции.

Установлено, что местное воздействие на шейку матки у пациенток с CIN I, ассоциированной с ВПЧ ВР, кавитированным раствором панавира приводит к элиминации вируса папилломы человека в 86,6% случаев, к ускорению репаративных процессов, снижению рецидивирования CIN I в 4,5 раза, что диктует необходимость применения данного метода для профилактики предраковых и раковых заболеваний.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.