Побудительным мотивом еще раз высказаться на тему модифицированных протоколов стимуляции яичников явился чрезвычайный интерес к «мягким» схемам, двойной стимуляции и другим вариациям. Возникает закономерный вопрос, изменились ли принципы проведения основного этапа программ экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) — стимуляции яичников, или же современные клинические реалии диктуют необходимость использовать модификации?

Почему вообще необходимо стимулировать яичники в программах ЭКО? Напомним, что в 1977 г. после 102 неудачных попыток получения и переноса эмбрионов P. Steptow и R. Edvards удалось добиться первой развивающейся беременности. В 1978 г. родилась Луиза Браун. ЭКО провели в естественном цикле, но, несомненно, лишь использование стимуляции яичников и возможность управлять индуцированным циклом обеспечили клиническую эффективность, а значит и целесообразность метода.

Известно, что эффективность метода ЭКО на одну попытку лечения составляет в среднем 30—35% беременностей, имеет выраженную вариабельность, зависящую от возраста женщины и состояния ее овариального резерва [1]. Это вполне удовлетворительно, имея в виду, что естественная фертильность человека не превышает 20% наступления беременностей на один менструальный цикл и катастрофически снижается с возрастом женщины. Физиологическая норма репродуктивной системы женщины действует и при проведении программ ЭКО. Все происходит в рамках физиологии человека, и принципы естественного отбора работают как при наступлении естественной беременности, так и при проведении программ ЭКО. Более того, метод ЭКО в его классическом выполнении достиг пика эффективности, и продолжающиеся заявления о повышении частоты наступления беременности до заоблачных высот — 50—60% на попытку не вызывают доверия. Действительно, если мы проведем программу у 5 молодых перспективных женщин, то беременность может наступить у 3 из них, но у следующих 5, не столь молодых и перспективных, беременность вообще не наступит. Так складывается средняя эффективность лечения, которая составляет 30%, и это реальные цифры.

Стимуляция яичников позволяет получить достаточное количество ооцитов (8—15), выбрать лучшие из них, оплодотворить и получить 4—6 бластоцист, перенести 1—2 бластоцисты, оставшиеся законсервировать. Такова классическая программа ЭКО, при которой кумулятивная частота наступления беременности с учетом криопереносов, действительно, может достигать 60% на пациентку. Риск развития осложнений, а именно синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ), практически отсутствует. Есть ли смысл что-то модифицировать?

Во-первых, это делают при наличии противопоказаний к стимуляции яичников. Классическим примером служат онкологические или другие тяжелые заболевания. Ситуации встречаются нечасто, риски, связанные со стимуляцией, не доказаны, но, действительно, лучше не рисковать здоровьем женщины.

Во-вторых, ооцит получают в естественном цикле в тех случаях, когда по каким-то личным причинам пациентка отказывается от стимуляции. При этом пациентка должна быть предупреждена о крайне низкой эффективности естественных протоколов ЭКО.

Существуют третьи случаи, когда нет смысла стимулировать, так как овариальный резерв низкий, и априори нет возможности получить более одного ооцита.

Известны данные ESHRE (European Society of Human Reproduction and Embryology — Европейское общество репродукции и эмбриологии человека) от 2012 г., согласно которым частота наступления беременности при стимуляции яичников у женщин моложе 35 лет составила 33,8% на попытку, старше 38 лет, но не старше 43 лет, — 29,4%, а в естественном цикле — 16 и 7% соответственно [2].

Прогнозирование ответа яичников на гормональную стимуляцию является в настоящее время обязательным моментом для пациенток, планирующих использование программы ЭКО.

Определены типы ответа яичников — бедный (максимально получаем 3 ооцита), нормальный (от 4 до 15 ооцитов), при этом выделяют субоптимальный ответ (менее 7 ооцитов) и гиперответ (более 15 ооцитов) [2]. Известно, что количество полученных ооцитов — от низкого при «бедном ответе» до высокого при нормальном ответе яичников — во многом определяет исход программы ЭКО, показатели наступления беременности.

Оценка состояния овариального резерва и исходы предыдущей стимуляции овуляции позволили сформулировать Болонские критерии от 2011 г., определяющие бедный ответ яичников. Вместе с тем «бедный ответ» могут иметь молодые женщины после резекции яичников и в силу других причин, а результаты программ ЭКО у них гораздо лучше, чем при получении такого же числа клеток у женщин старшего возраста. Это связано с качеством ооцитов и большим числом анеуплоидных эмбрионов у пациенток старшего возраста [3].

В этой связи рабочая группа POSEIDON (Patient-Oriented Strategies Encompassing Individualized Oocyte Number) в 2016 г. предложила новую концепцию «прогноза слабого ответа» [4].

Предложенная классификация базируется на возрасте и параметрах овариального ответа.

1. 1-я группа. Молодые женщины моложе 35 лет с нормальными показателями овариального резерва: количество антральных фолликулов (КАФ) ≥5; антимюллеров гормон (АМГ) ≥1,2 нг/мл и с неожиданно бедным или субоптимальным ответом. Подгруппа 1а — <4 ооцитов, подгруппа 1в — 4—9 ооцитов при стандартной стимуляции. Хотя 9 ооцитов, по нашему мнению, нельзя считать плохим ответом.

2. 2-я группа. Пациентки старшего возраста ≥35 лет с нормальными параметрами овариального резерва (КАФ ≥5; АМГ ≥1,2 нг/мл) и с неожиданно бедным или субоптимальным ответом. Подгруппа 1а — <4 ооцитов, подгруппа 1б — 4—9 ооцитов, при стандартной стимуляции. В качестве критики следует подчеркнуть, что 9 ооцитов совсем не плохой ответ, и «неожиданность» бедного или субоптимального ответа у женщин старшего возраста совсем не неожиданная.

3. 3-я группа. Молодые пациентки (<35 лет) со сниженными параметрами овариального резерва (КАФ <5; АМГ <1,2 нг/мл).

4. 4-я группа. Пациентки старшего возраста (≥35 лет) со сниженными параметрами овариального резерва (КАФ <5; АМГ <1,2 нг/мл).

Возвращаясь к тактике «накопления эмбрионов», можно привести мнение экспертов группы POSEIDON, которые считают, что такая тактика подходит для 3-й группы: молодых женщин со сниженными параметрами овариального резерва, которые имеют хорошие клетки, и уровень анеуплоидии у них низок [4].

Стандартными, не без оснований, считают протоколы стимуляции, при которых получают 8—15 ооцитов, 4—6 бластоцист, переносят и консервируют лишние. Это классика ЭКО, обеспечивающая лучшие результаты как в лечебном цикле, так и кумулятивную частоту беременностей [1].

Тем не менее существует большая группа специалистов, сторонников «мягких» схем стимуляции. Дело дошло до того, что была создана организация приверженцев «мягкой» стимуляции — ISMAAR [5]. Ее сторонники считают, что «мягкая» стимуляция позволяет снизить риск развития СГЯ, гормональную нагрузку, обеспечить физиологическое течение индуцированного цикла, снизить стоимость лечения при сохранении его эффективности [5—7]. Немало специалистов не разделяют это мнение, считают, что получение малого числа ооцитов снижает частоту наступления беременности как в лечебном цикле, так и кумулятивную, так как не остается эмбрионов для консервации, в результате чего увеличивается количество попыток ЭКО, что только повышает стоимость лечения. В работе A. Ferraretti и соавт. [5] использованы схемы стимуляции кломифена цитратом + малые дозы гонадотропинов: частота наступления беременности (ЧНБ) на перенос эмбрионов составила 40,4%, криоконсервация — 22,6%, ЧНБ на криоперенос — 27,3%, кумулятивная ЧНБ — 43,5%. Прекрасные результаты! Но вот данные N. Gleicher [8] показали, что при использовании того же протокола в сравнении со стандартной стимуляцией: ЧНБ на перенос эмбрионов составила 21,4 и 50%, криоконсервация — 0 и 60%, ЧНБ на криоперенос — 0 и 28,5%, кумулятивная ЧНБ — 21,4 и 64,3%. Результаты резко отличаются от приведенных ранее!

Наши данные, как, вероятно, и анализ показателей других клиник, демонстрируют прямую зависимость частоты наступления беременности от числа ооцитов. Максимальными были показатели при получении 8—16 ооцитов — 32,2 и 33,4% беременностей на цикл лечения, при этом удалось криоконсервировать эмбрионы у 40,2 и 61,7% пациенток, что, несомненно, обеспечивает высокую кумулятивную частоту наступления беременности.

Довольно часто «мягкая» стимуляция и так называемая двойная стимуляция проводятся с целью «накопления» эмбрионов, их криоконсервации и последующего переноса 2—3 эмбрионов.

Смысл «двойной стимуляции» (duostim) заключается в стимуляции яичников в фолликулярную фазу цикла (классически), использовании в качестве триггера овуляции аГнРГ, пункции яичников, перерыва 3—4 дня, повторной стимуляции яичников и повторной пункции [9] (рис. 1).

Целью «двойной» стимуляции, как, отчасти, «мягких» протоколов, является накопление эмбрионов при сниженных показателях овариального резерва. Насколько эффективна такая тактика? Еще раз приводим мнение специалистов группы POSEIDON, которые считают, что это достаточно эффективно у молодых женщин со сниженными показателями овариального резерва, но малоэффективно у пациенток старшего возраста из-за высокой частоты анеуплоидий.

Так что же тогда делать с пациентками старшего возраста, если они настаивают на достижении беременности с собственным ооцитом? Наверное, использовать все возможные модификации, предупредив о низкой эффективности лечения. Главное, вовремя остановиться.

«Мягкие» модифицированные протоколы применяют у пациенток молодого возраста с мультифолликулярными яичниками, когда получение 3—4 ооцитов способно обеспечить беременность вследствие высокого качества эмбрионов, в то же время низок риск развития СГЯ, меньше стоимость лечения [10]. Но разве это является инновацией? Ведь клиническая практика строится на принципе индивидуального выбора протокола стимуляции в зависимости от состояния репродуктивной системы пациентки, и никто не применяет жесткую стимуляцию у молодых женщин с хорошими показателями резерва.

Нельзя не коснуться еще одного, чрезвычайно популярного направления — замены триггера овуляции. Напомним, что речь идет о протоколах с применением антГнРГ, когда в качестве триггера овуляции используют не традиционный хорионический гонадотропин, а — аГнРГ [11]. Также напомним, когда и почему вопрос стал обсуждаться специалистами. В 90-х годах XX века появились первые публикации о возможностях снизить риск развития СГЯ в циклах, угрожаемых развитием синдрома, если не вводить ХГ, а в качестве триггера овуляции назначить аГнРГ в дозе 0,2 мг. Действительно, специалисты подтвердили возможность не потерять лечебный цикл, получить зрелые ооциты и избежать развития СГЯ. Но число ооцитов МII оказалось значительно меньше, чем при введении ХГ, частота наступления беременности низкой. Было рекомендовано не переносить эмбрионы в лечебном цикле, а консервировать их для последующего переноса [3, 12]. Почему так произошло? Ответ кроится в механизме действия и фармакокинетики гормонов. ХГ, выполняя роль овуляторного пика ЛГ, имеет большую биологическую активность и в 6 раз более длительный период полувыведения по сравнению с ЛГ, пик которого должен спровоцировать аГнРГ. В силу этого при назначении ХГ несравнимо большая вероятность получить зрелые клетки. Но в ситуациях достаточно высокого риска развития гиперстимуляции лучше получить и консервировать 2—3 эмбриона, чем снять пациентку с протокола. На этом вопрос мог бы быть закрыт, но в 2000-х годах вновь обострился интерес специалистов к методике замены триггера овуляции. Появились работы, указывающие на эффективность метода, причем вне зависимости от степени выраженности гиперстимуляции яичников. Авторы ссылались на то, что при назначении аГнРГ высвобождается не только ЛГ, но и ФСГ, что полезно для дозревания растущих фолликулов [11, 12]. Были разработаны различные «хитрые» протоколы стимуляции, когда в преовуляторном периоде, наряду с аГнРГ, вводили небольшие (от 1500 до 3000 ЕД) дозы ХГ, а иногда и 5000 ЕД, или рекомбинантный ХГ. В этих случаях трудно оценить действие того или иного препарата. Мы считаем, что замену триггера необходимо проводить в случае, если есть явная угроза развития СГЯ, лучше консервировать эмбрионы. Еще один вариант может быть интересен для анализа, если аГнРГ вводить в качестве триггера у женщин в естественном цикле или с «бедным» ответом, когда растет не более 3 фолликулов. В классической программе, при росте 8—15 фолликулов, ХГ в дозе 10 000 ЕД является оптимальным триггером для дозревания ооцитов и получения максимального числа качественных клеток.

И, наконец, направление секвенирования всех эмбрионов, т. е. в лечебном цикле воздержание от переноса эмбрионов независимо ни от чего, а замораживание всех эмбрионов и их перенос в не стимулированном цикле. Действительно, частота наступления беременностей на криоперенос практически достигла таковой в лечебном цикле, но не превзошла ее [3]. Данные РАРЧ (Российская ассоциация репродукции человека, 2016) за 2014 г. показывают частоту наступления беременности в свежих циклах: на цикл — 31,5%, на перенос — 38,4%, при переносе размороженных эмбрионов — 36,9 и 37,8% соответственно, что не различается [1]. Но если мы посчитаем затраты пациентки, как материальные, так и моральные, то они окажутся выше, если мы не переносим эмбрионы в лечебном цикле, несмотря на благоприятные условия.

Показательными являются данные о частоте родов в свежих циклах ЭКО за 2013 г., представленные на Ovarian club в 2016 г.: США, Австралия, Новая Зеландия — 30%, Канада — 22%, Европа — 18%, а Япония лишь 5%. Почему столь разные результаты при использовании, в общем-то, рутинного метода лечения? V. Kushnir и соавт. [13] попытались проанализировать причины отставания Японии от США. По мнению авторов, причинами могут быть политика замещения традиционных схем стимуляции на более «мягкие»; более частый перенос единственного эмбриона; использование стратегии замораживания всех эмбрионов с последующим переносом в нестимулированном цикле. Все это увеличивает частоту выполнения программ ЭКО на пациентку. Объективно ли это мнение? В значительной степени, да. Зачем же нужны модификации стандартных подходов? Все обусловлено, с нашей точки зрения, изменением контингента пациенток, все более возрастающей долей женщин старшего возраста, имеющих различную патологию, и в общем-то, малоперспективных для лечения бесплодия.

На рис. 2 представлены вполне очевидные данные, отражающие зависимость частоты наступления беременности от возраста женщины и числа полученных ооцитов. Эти показатели имеют прямую корреляцию.

Итак, нужно ли модифицировать то, что является стандартом программ ЭКО и обеспечивает достигнутую эффективность лечения. Еще раз повторим, что это стимуляция яичников и получение 8—15 ооцитов, культивирование и получение не менее 4 бластоцист, перенос 1—2 бластоцист, криоконсервация оставшихся, перенос размороженных эмбрионов, если беременность не наступила. Мы считаем, что в модификациях нет необходимости, если клиническая ситуация благоприятна для проведения «классического» ЭКО. Конечно, хотелось бы, чтобы частота наступления беременностей была практически 100%, но это невозможно. Метод ЭКО достиг пика своей эффективности, когда частота наступления беременности у перспективных супружеских пар превышает естественную фертильность человека, а естественный отбор и элиминация эмбрионов, которые не должны продолжать развитие, происходят как в норме, так и в программах ЭКО.

Мы разделяем мнение N. Gleicher и соавт. [4], которые считают, что «реинкарнация» предлагаемых для программ ЭКО мягких схем стимуляции — это неоправданный «откат» назад.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.