Роль тромбоцитов в реализации репродуктивной функции у женщин

Система гемостаза как фактор, лимитирующий процесс успешной реализации репродуктивной функции человека, привлекает все большее внимание представителей медицинской науки и практики [1—5]. Во многих отечественных и зарубежных изданиях [6—12] подробно описана кинетика гемостатических реакций тромбоцита, изучены особенности трансформации сосудисто-тромбоцитарного гемостаза (СТГ) в зависимости от фазы менструального цикла, во время беременности и в послеродовом периоде. Между тем большинство исследователей [13—15] при изучении гемостаза делают акцент на тромбоэмболических осложнениях и акушерских кровотечениях. С данных позиций первичный гемостаз зачастую рассматривается лишь как частный компонент системы регуляции агрегатного состояния крови [16—18], в то время как роль тромбоцитов намного шире, они являются составной частью типовых патологических процессов, таких как воспаление, аллергия, опухолевая прогрессия и ряд других [19—23].

Гендерные различия в функционировании системы гемостаза подробно изучены, не является исключением и система СТГ [24]. Последние работы подтвердили, что количество тромбоцитов в крови пациентов значительно отличается в зависимости от возраста и пола, с более высокими значениями у женщин по сравнению с мужчинами [25, 26]. Тромбоциты у женщин имеют более высокое количество поверхностных рецепторов и способны связывать большее количество фибриногена [25, 27]. В то же время для женщин репродуктивного возраста характерно более длительное время кровотечения по сравнению с таковым у мужчин [28, 29]. Обобщить сведения об особенностях СТГ у женщин можно фразой, предложенной в 2014 г. членами Рабочей группы по изучению тромбозов итальянского общества кардиологов: «Имеющиеся данные в целом позволяют предположить более высокую активность первичного гемостаза у мужчин (т.е. повышенную адгезию тромбоцитов и более короткое время кровотечения), но большую реактивность тромбоцитов в ответ на воздействие естественных агонистов у женщин» [25].

Значение тромбоцитов в реализации менструального цикла только начинает активно изучаться, но то, что уже известно, позволило J. Bódis и соавт. [30] назвать тромбоциты корпускулярными мессенджерами, способными модулировать функцию гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы. Этой группой ученых проведена серия исследований по изучению взаимосвязи между процессом созревания доминантного фолликула с последующей овуляцией и состоянием тромбоцитарного гемостаза. Установлено, что одновременно с увеличением секреции гонадолиберинов в крови пациенток наблюдается повышение концентрации фактора активации тромбоцитов (ФАТ), причем только у женщин с функционирующими яичниками. Кроме влияния на сосудисто-тромбоцитарный гемостаз, ФАТ наравне с тромбоксаном А2 тромбоцитарного генеза оказывается включенным в интрафолликулярный механизм разрыва стенки доминантного фолликула и последующей его лютеинизации [30]. При микроскопии стенки фолликулов обнаруживается локальное скопление кровяных пластинок по периферии [31].

В работах Di Pietro и соавт. [32] было продемонстрировано, что у пациенток с синдромом поликистозных яичников наблюдается снижение содержания тромбоцитарного фактора роста в фолликулярной жидкости. Экзогенное введение этого фактора на биологических моделях сопровождалось частичным восстановлением нормальных показателей овариального цикла, уменьшением числа овариальных кист и снижением концентрации антимюллерова гормона в крови, что открывает новые возможности для терапевтического поиска у данной группы пациенток.

Существует мнение, что из тромбоцитов на фоне стимуляции ФАТ в периовуляторный период происходит выброс гистамина и серотонина, которые в свою очередь оказывают прямое протективное действие на стероидогенез в клетках гранулезы [30—34]. Данное мнение подкрепляется экспериментальными исследованиями H. Fujiwara и соавт. [35], в которых было продемонстрировано увеличение продукции прогестерона зернистыми клетками при культивировании их invitro совместно с тромбоцитами по сравнению с таковой в бестромбоцитарных образцах. Протективное влияние тромбоцитов на фолликулярную ткань при ишемии яичника подтверждается опытами M. Bakacak и соавт. [36], суть которых заключалась в перфузии через ткань яичника плазмы, богатой тромбоцитами, на фоне кратковременной ишемии органа с последующей оценкой активации оксидативных реакций и гистологической оценкой выраженности повреждений ткани. Указанное влияние тромбоцитов связывают со специфическими факторами роста, содержащимися в гранулах кровяных пластинок.

С усиленным выбросом гистамина и серотонина из активированных тромбоцитов связывают патогенез синдрома гиперстимуляции яичников [30]. Исходя из этого, был предложен способ профилактики указанного синдрома, предусматривающий использование низких доз аспирина при стимуляции суперовуляции. В настоящий момент указанный эффект антиагрегантов активно изучается с целью определения его эффективности [37]. Применение препаратов, угнетающих синтез тромбоксана А2, приводит к снижению числа рекрутируемых в овариальный цикл фолликулов с последующей регистрацией более низких значений уровня прогестерона, что необходимо учитывать у пациенток, получающих комплекс мер прегравидарной подготовки, включающий антиагреганты.

Физиологическое развитие беременности с самых ранних сроков связано с системой гемостаза. Сами клетки трофобласта имеют возможность влиять на степень активации каскада свертывания крови в межворсинчатом пространстве [38]. Тромботические события в плацентарных сосудах вызывают ухудшение плацентарной перфузии, что приводит к внутриутробной задержке роста плода, преэклампсии и внутриутробной смерти плода [39, 40]. Материнские тромбоциты играют важную роль в ремоделировании сосудов плацентарного ложа, что обеспечивает надлежащую плацентарную перфузию и поддерживает беременность. Было показано, что тромбоциты активируются, осаждаясь на трофобластических агрегатах в спиральных артериях. Имеются данные, что хемоаттрактанты, прежде всего тромбоцитарный фактор роста, выделяемый тромбоцитами, расположенными в области инвазии трофобласта в просвет спиральных артерий матки, существенно облегчает процесс миграции трофоэктодермы. Сниженная активность этого пула тромбоцитов выявлена у пациенток с развитием в дальнейшем нарушений трофики в системе мать—плацента—плод [29, 47]. В то же время возможность благоприятного течения беременности у пациенток с заболеваниями, характеризующимися снижением активности тромбоцитов, диктует необходимость дальнейшего изучения роли СТГ в процессах плацентации [43, 44].

Активно изучается взаимосвязь между полиморфизмами генов, кодирующих тромбоцитарные гликопротеины, прежде всего гликопротеины Ia (GpIa—C807T) и IIIa (GPIIIa—PLA1/PLA2), и риском неблагоприятных исходов гестации [45, 46]. В ряде исследований получены доказательства влияния указанной генетической гетерогенности на увеличение риска самопроизвольного аборта, привычного невынашивания беременности, неудач имплантации при использовании методов вспомогательных репродуктивных технологий [45, 47, 48].

С расширением представлений о роли тромбоцитов в генезе патологических состояний репродуктивной функции человека все большее внимание обращается на лабораторные признаки неблагополучия в системе первичного звена гемостаза как на прогностический маркер неблагоприятных исходов беременности. Во время беременности количество кровяных пластинок незначительно уменьшается, что приводит к доброкачественной гестационной тромбоцитопении, одновременно с этим в III триместре под влиянием нарастающих концентраций эстрогенов происходит повышение агрегационной активности тромбоцитов [10, 49, 50].

Изменения качественных и количественных характеристик тромбоцитов могут рассматриваться как ранние предикторы и маркеры развития заболевания. Самый яркий пример — наличие тромбоцитопении как критерия диагностики HELLP-синдрома [16]. В большинстве случаев развития осложнений беременности и при многих вариантах экстрагенитальной патологии в крови пациенток наблюдается кумуляция веществ, способных выступить в качестве стимуляторов агрегации [51]. Это приводит к образованию микротромбоагрегатов, в которые из системного кровотока рекрутируются наиболее активные тромбоциты, что ведет к развитию патологической тромбоцитопении [52]. Сниженная функциональная активность оставшихся в кровотоке тромбоцитов, не отреагировавших на имеющиеся в плазме стимуляторы агрегации, способствует одновременному появлению признаков тромбоцитопатии той или иной степени выраженности, со снижением агрегационного потенциала крови [53]. Угнетение лабораторных количественных и качественных показателей тромбоцитов в периферической крови наблюдается даже при развитии гестационной анемии. Еще более выраженное снижение числа тромбоцитов характерно для преэклампсии и неразвивающейся беременности, причем уровень тромбоцитов находится в прямой зависимости от тяжести течения патологического состояния [54]. На этом фоне реактивно усиливается тромбоцитопоэз, что обусловливает появление в периферической крови и нарастание количества молодых незрелых форм тромбоцитов. Такие мегатромбоциты характеризуются увеличением размеров и повышенной реакционной способностью [53]. Увеличение среднего объема тромбоцита (MPV) в настоящий момент рассматривается как перспективный потенциальный маркер прогнозирования тяжести преэклампсии, причем уже с ранних сроков беременности [55, 56]. На аналогичную роль претендует такой показатель, как относительная ширина распределения тромбоцитов по объему (PDV) [57, 58]. В настоящее время изучается диагностическая ценность определения понижения концентрации тромбоцитарного гликопротеина GPIbα как раннего высокоспецифичного маркера тяжелой преэклампсии [59].

Таким образом, представления о роли производных мегакариоцитов в реализации репродуктивной функции за последние годы значительно расширились. В настоящий момент тромбоцит представляется не только как элемент системы сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, но и как важный компонент репродуктивной системы, принимающий участие в широком спектре биологических реакций, от овуляции до имплантации и развития процесса гестации.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.