Роль дисфункции эндотелия в возникновении синдрома задержки роста плода

Синдром задержки роста плода (СЗРП) является серьезным осложнением беременности и значительно увеличивает риск мертворождения и перинатальную смертность. Доказано, что у детей, рожденных с СЗРП, возрастает вероятность развития ожирения, метаболического синдрома, артериальной гипертензии и других сердечно-сосудистых заболеваний в последующей жизни [1]. Теоретическое и экспериментальное обоснование этого эффекта СЗРП легло в основу теории так называемого внутриутробного программирования, предполагающей, что нарушение питания плода запускает компенсаторные механизмы, обеспечивающие его выживание в утробе матери, но одновременно программирующие более раннее наступление перечисленных заболеваний [2—4]. Такое программирование наблюдается при голодании матери, дефиците белка в ее рационе, сердечно-сосудистых заболеваниях матери и у беременных, проживающих в высокогорных районах в условиях хронической гипоксии [5, 6]. Однако едва ли не большую роль в ограничении доставки к плоду нутриентов и кислорода играют нарушение фетоплацентарного кровообращения и ухудшение трансплацентарного транспорта питательных веществ.

Одним из важных ультразвуковых маркеров увеличения сопротивления сосудов плаценты является уменьшение диастолического компонента потока крови в артерии пуповины (АП), в критических случаях становящегося нулевым или даже отрицательным (направленным от плаценты к плоду) [7—9]. Существующие медикаментозные подходы к лечению СЗРП на фоне нулевых и отрицательных кровотоков в АП показали свою неэффективность, что позволило сделать вывод о невозможности коррекции истинной плацентарной недостаточности [10, 11].

Допплеровское исследование скорости тока крови в АП является в настоящее время обязательным условием диагностики и степени тяжести СЗРП [12]. В ранних исследованиях [13], проведенных на эмбрионах цыпленка и экспериментальных животных, было показано, что эмболизация стеклянными микросферами сосудов котиледона по ходу АП сопровождается повышением сосудистого сопротивления и увеличением систолодиастолического отношения скоростей тока крови (S/D) в А.П. По мере развития плаценты в ходе нормальной беременности происходит уменьшение ее сосудистого сопротивления и уменьшение S/D [14—16]. В случае СЗРП по мере увеличения гестационного срока снижение S/D значительно меньше [17]. Морфологические исследования плацент показали тесную корреляцию микроскопических изменений сосудов ворсин плаценты и гемодинамических показателей при СЗРП [18—21].

Метаанализ, проведенный на основе значительного количества клинических исследований [22, 23], показал, что систематическая допплеровская оценка маточно-плацентарного кровообращения у беременных из группы высокого риска с СЗРП уменьшает вероятность перинатальных потерь на 29—38% без увеличения частоты оперативного родоразрешения в сроках недоношенной беременности. Таким образом, дальнейшее изучение механизмов регуляции фетоплацентарного кровообращения открывает новые перспективы в улучшении исходов беременностей, осложненных СЗРП.

Доказано, что гипоперфузия плаценты с материнской стороны является существенным фактором возникновения СЗРП [24, 25]. Однако при этом не менее важным компонентом является собственно состояние сосудов плаценты. Более того, примерно в 60% наблюдений развития СЗРП кровотоки в маточных артериях были не изменены [26]. Морфологическое исследование плацент при наличии плодов с задержкой роста показало уменьшение размеров самой плаценты, высокий процент ворсин, не обладающих соответствующими сосудами, фибриноидный некроз участков плаценты и множественные инфаркты ворсин [27, 28]. Более того, у плодов с нулевым и реверсным (отрицательным) током крови в АП часто наблюдаются краевое прикрепление пуповины к плаценте, значительная степень облитерации сосудов ворсин, концентрическое утолщение их интимы и уменьшение степени ветвления этих сосудов, количественно коррелирующее с изменениями S/D в АП [28—30].

Очевидно, что для понимания патофизиологии поражения фетоплацентарного кровообращения необходимо более тщательное изучение функция сосудистого эндотелия. Именно эндотелий играет ключевую роль в регуляции вазомоторного тонуса, балансе синтеза про- и антиангиогенной активности ростовых факторов, регуляции медиаторов воспаления, транспорта через плаценту питательных веществ и кислорода [31, 32]. В конце нормальной беременности суммарная протяженность эндотелия микрососудов плаценты достигает 550 км, а общая площадь, через которую осуществляется перенос нутриентов от матери к плоду, — 15 м² [33].

Несмотря на то что клетки эндотелия артерии и вены пуповины, ворсин плаценты принадлежат одному органу, все они демонстрируют существенную функциональную гетерогенность. Так, боковая механическая деформация культуры клеток, полученных из эндотелия АП, вызывает значительно больший синтез вазоконстриктора эндотелина-1, чем подобная деформация культуры клеток эндотелия вены пуповины [34]. Вероятно, эта особенность позволяет вене поддерживать достаточный внутренний просвет в широких пределах изменения потока крови по ней.

В большинстве эндотелиальных клеток, принадлежащих сосудам разных органов, показано наличие рецепторов к эстрогенам [35]. В зависимости от специфических свойств этих рецепторов и тканей, в которых они представлены, ответ этих рецепторов на повышение концентрации эстрогенов может приводить к экспрессии синтеза белков, обладающих как вазоконстрикторными, так и вазодилатирующими эффектами [36—38]. При нормальной беременности экспрессия генов, регулирующих синтез эстрогеновых β-рецепторов, связанных преимущественно с вазоконстрикторным эффектом, более выражена в эндотелиальных клетках АП, чем в клетках вены [39, 40]. При этом уровень экспрессии этих генов у плодов с СЗРП и отрицательным диастолическим кровотоком в АП был выше, чем у плодов с СЗРП без таких гемодинамических нарушений [41].

Исследования эндотелиальных клеток сосудов ворсин показали значительную гетерогенность клеток артерий и вен. В эндотелиальных клетках вен наблюдалась преимущественная экспрессия генов, связанных с транспортной активностью и метаболизмом липидов [42]. В отличие от них в артериальных эндотелиальных клетках наблюдалась более выраженная экспрессия генов, связанных с синтезом семейства сосудистых эндотелиальных факторов роста (VEGF) [42]. Общебиологическая роль этих факторов заключается в стимуляции ангиогенеза и стабилизации уже образованных сосудов [43—45]. Это доказывает ведущую роль артериальных эндотелиальных клеток в формировании сосудистой сети плода и плаценты.

Экспрессия генов эндотелия сосудов плаценты находится под значительным эпигенетическим влиянием. Исследование степени метилирования генов показало, что венозные эндотелиальные клетки хорионической пластины демонстрируют более высокую степень гипометилирования, чем артериальные эндотелиальные клетки [46]. Так, проксимальный промоутерный участок гена эндотелиальной NO-синтазы венозных эндотелиальных клеток был метилирован в значительно меньшей степени, чем аналогичный участок артериальных эндотелиальных клеток [46, 47]. Это в свою очередь выражалось в относительно высоком уровне синтеза вазодилататора оксида азота венозными клетками. В плацентах плодов с СЗРП показано уменьшение метилирования в этом же промоутерном регионе эндотелиальных клеток артерий, показывающее вероятное компенсаторное увеличение синтеза NO в артериальном сегменте плаценты [48].

В большинстве сосудистых систем организма просвет артериол в наибольшей степени определяет уровень периферического сопротивления, которое регулируется активностью вегетативной нервной системы и гуморальными влияниями [49]. Однако сосуды хорионической пластины и ворсин отличаются отсутствием иннервации [50]. Тонус их полностью определяется локальной продукцией вазоактивных медиаторов, большинство из которых синтезируется эндотелиальными клетками [51, 52]. Сосуды плаценты также своеобразно реагируют на другие вазоактивные факторы. Например, только плацентарные сосуды отвечают сокращением, а не расслаблением на простагландин Е₂ [53]. Показано снижение чувствительности гладких мышечных клеток стенок этих сосудов к таким вазоактивным медиаторам, как ацетилхолин, брадикинин и ангиотензин II [54, 55]. Важную роль в регуляции сосудистого тонуса плаценты играют синтезируемые эндотелием NO и эндотелин-1 [50]. Показано существенное увеличение концентрации эндотелина-1 в крови плодов с СЗРП, полученное в ходе диагностического кордоцентеза, и одновременное снижение концентрации вазодилататоров (6-кетопростагландин F₁) [56]. Одновременно со снижением синтеза NO показано уменьшение транспорта прекурсора этого соединения — L-аргинина в эндотелиальных клетках вены пуповины плодов с СЗРП [57].

Помимо изменений синтеза медиаторов при плацентарной недостаточности, показана модуляция электрических свойств клеток эндотелия в результате снижения экспрессии генов, ответственных за синтез калиевых каналов мембран эндотелиоцитов. В свою очередь уменьшение калиевой проницаемости мембран этих клеток связано с увеличением базального тонуса артерий и вен хорионической пластины [58, 59].

Наряду с гуморальной регуляцией вазомоторного тонуса большое значение для поддержания эффективной перфузии плаценты имеет анатомическая конфигурация сосудов ворсин. Васкулогенез (формирование новых сосудов) в норме начинается в плаценте в срок 6 нед и приводит к формированию третичных ворсин [60]. По мере развития беременности эти ворсины продолжают дифференцировку и трансформируются в незрелые промежуточные, а затем в стволовые ворсины. Одновременно постепенно ускоряется ангиогенез (формирование и рост уже существующих сосудов). При этом примерно в 25 нед скорость ангиогенеза существенно возрастает, обеспечивая экспоненциальный характер увеличения длины капилляров ворсин [33, 61]. Такое стремительное увеличение сосудистой сети плаценты необходимо для нормальной доставки кислорода и нутриентов плоду и отражается в прогрессивном уменьшении S/D в А.П. Морфологические исследования плацент при выраженном СЗРП, нулевых и отрицательных диастолических кровотоках продемонстрировали уменьшение степени ветвления капилляров ворсин, а диаметр их был меньше, чем при нормальном развитии беременности [62, 63]. При этом плотность капиллярной сети ворсин была также снижена при СЗРП [64].

Механизм таких сосудистых изменений до конца не изучен, но очевидно, что дисфункция эндотелия играет важную роль в процессе нарушения ангиогенеза. Это нарушение сопровождается увеличением проницаемости стенок сосудов и частичной деградацией базальной мембраны эндотелиальных клеток [65].

По мере развития СЗРП наблюдается нарушение баланса синтеза про- и антиангиогенных факторов роста. Меняется синтез VEGF, растворимой fms-подобной тирозинкиназы 1 (sFLT1), плацентарного фактора роста (PlGF) и фактора 2-го типа роста фибробластов (FGF2). Все эти факторы необходимы для нормального роста сосудистой системы плаценты [66, 67]. Сравнительная характеристика их участия в возникновении СЗРП свидетельствует, что, вероятно, ведущую роль в нарушении формирования фетоплацентарной сосудистой сети играет нарушение синтеза факторов семейства VEGF [68, 69]. Дисбаланc концентраций про- и антиангиогенных факторов при СЗРП установлен как в крови плода, так и в крови матери [70—72]. При этом показана положительная корреляция между значением пульсационного индекса в АП, отражающим периферическое сопротивление сосудов плаценты, и концентрацией антиангиогенного фактора sFLT1 [70]. Проангиогенный фактор PlGF, наоборот, демонстрирует отрицательную корреляцию с пульсационным индексом [67].

Исследования механизмов, управляющих ростом плода, показывают, что не только питание матери и состояние ее кровообращения, но рост и развитие фетоплацентарной сосудистой системы являются важными детерминантами динамики увеличения массы тела плода. Изучение ультразвуковых характеристик тока крови в различных сосудистых сегментах плаценты, плода, матери и сопоставление этих параметров с морфологической картиной и результатами оценки концентраций про- и антиангиогенных факторов роста позволили получить важную информацию, имеющую как теоретическое, так и практическое значение. Сосудистая сеть плаценты представляет уникальную транспортную систему, полностью лишенную иннервации и регулируемую исключительно гуморальными факторами, основным источником которых являются эндотелиальные клетки. При беременности, осложненной СЗРП, дисбаланс синтеза этих соединений сдвигается в пользу вазоконстрикторов и антиангиогенных факторов.

В связи с широким распространением вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), среди которых ведущими являются методы экстракорпорального оплодотворения, появились исследования, показывающие, что у плодов, зачатых при помощи этих технологий, имеется дисбаланс синтеза про- и антиангиогенных сосудистых факторов роста [71, 72]. Кроме того, у эмбрионов и плодов, зачатых с использованием ВРТ, отмечены ранние гемодинамические изменения, характерные для увеличения периферического сопротивления сосудов плаценты [71—74]. У детей, рожденных с использованием ВРТ, в большом проценте случаев наблюдаются артериальная и легочная гипертензия, утолщение интимы артериальных сосудов и ремоделирование сердца [73, 74]. Все эти факты позволяют предположить, что зачатие с помощью ВРТ также может индуцировать нарушение функции эндотелия. Таким образом, исследования этой функции, синтеза факторов роста сосудов и оценка гемодинамики важны не только для улучшения перинатальных исходов у плодов с СЗРП, но и для профилактики программирования сердечно-сосудистых заболеваний у детей, рожденных с использованием вспомогательных репродуктивных технологий.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.