Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Башмакова Н.В.

ФГБУ «Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества» Минздрава России, Екатеринбург, Россия

Цывьян П.Б.

Уральский НИИ охраны материнства и младенчества, Екатеринбург

Чистякова Г.Н.

ФГБУ "Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества", Екатеринбург

Данькова И.В.

Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества Министерства здравоохранения РФ, Екатеринбург, Россия

Трапезникова Ю.М.

ФГБУ «Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества» Минздрава России, Екатеринбург, Россия

Чуканова А.Н.

ФГБУ «Научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества» Минздрава России, Екатеринбург, Россия

Роль дисфункции эндотелия в возникновении синдрома задержки роста плода

Авторы:

Башмакова Н.В., Цывьян П.Б., Чистякова Г.Н., Данькова И.В., Трапезникова Ю.М., Чуканова А.Н.

Подробнее об авторах

Журнал: Российский вестник акушера-гинеколога. 2017;17(3): 21‑26

Просмотров : 408

Загрузок: 10

Как цитировать:

Башмакова Н.В., Цывьян П.Б., Чистякова Г.Н., Данькова И.В., Трапезникова Ю.М., Чуканова А.Н. Роль дисфункции эндотелия в возникновении синдрома задержки роста плода. Российский вестник акушера-гинеколога. 2017;17(3):21‑26.
Bashmakova NV, Tsyv'ian PB, Chistiakova GN, Dankova IV, Trapeznikova YuM, Chukanova AN. The role of endothelial dysfunction in fetal growth restriction. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2017;17(3):21‑26. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/rosakush201717321-26

Синдром задержки роста плода (СЗРП) является серьезным осложнением беременности и значительно увеличивает риск мертворождения и перинатальную смертность. Доказано, что у детей, рожденных с СЗРП, возрастает вероятность развития ожирения, метаболического синдрома, артериальной гипертензии и других сердечно-сосудистых заболеваний в последующей жизни [1]. Теоретическое и экспериментальное обоснование этого эффекта СЗРП легло в основу теории так называемого внутриутробного программирования, предполагающей, что нарушение питания плода запускает компенсаторные механизмы, обеспечивающие его выживание в утробе матери, но одновременно программирующие более раннее наступление перечисленных заболеваний [2—4]. Такое программирование наблюдается при голодании матери, дефиците белка в ее рационе, сердечно-сосудистых заболеваниях матери и у беременных, проживающих в высокогорных районах в условиях хронической гипоксии [5, 6]. Однако едва ли не большую роль в ограничении доставки к плоду нутриентов и кислорода играют нарушение фетоплацентарного кровообращения и ухудшение трансплацентарного транспорта питательных веществ.

Одним из важных ультразвуковых маркеров увеличения сопротивления сосудов плаценты является уменьшение диастолического компонента потока крови в артерии пуповины (АП), в критических случаях становящегося нулевым или даже отрицательным (направленным от плаценты к плоду) [7—9]. Существующие медикаментозные подходы к лечению СЗРП на фоне нулевых и отрицательных кровотоков в АП показали свою неэффективность, что позволило сделать вывод о невозможности коррекции истинной плацентарной недостаточности [10, 11].

Оценка кровотоков в артерии пуповины на фоне СЗРП

Допплеровское исследование скорости тока крови в АП является в настоящее время обязательным условием диагностики и степени тяжести СЗРП [12]. В ранних исследованиях [13], проведенных на эмбрионах цыпленка и экспериментальных животных, было показано, что эмболизация стеклянными микросферами сосудов котиледона по ходу АП сопровождается повышением сосудистого сопротивления и увеличением систолодиастолического отношения скоростей тока крови (S/D) в А.П. По мере развития плаценты в ходе нормальной беременности происходит уменьшение ее сосудистого сопротивления и уменьшение S/D [14—16]. В случае СЗРП по мере увеличения гестационного срока снижение S/D значительно меньше [17]. Морфологические исследования плацент показали тесную корреляцию микроскопических изменений сосудов ворсин плаценты и гемодинамических показателей при СЗРП [18—21].

Метаанализ, проведенный на основе значительного количества клинических исследований [22, 23], показал, что систематическая допплеровская оценка маточно-плацентарного кровообращения у беременных из группы высокого риска с СЗРП уменьшает вероятность перинатальных потерь на 29—38% без увеличения частоты оперативного родоразрешения в сроках недоношенной беременности. Таким образом, дальнейшее изучение механизмов регуляции фетоплацентарного кровообращения открывает новые перспективы в улучшении исходов беременностей, осложненных СЗРП.

Сосудистая сеть плаценты при СЗРП

Доказано, что гипоперфузия плаценты с материнской стороны является существенным фактором возникновения СЗРП [24, 25]. Однако при этом не менее важным компонентом является собственно состояние сосудов плаценты. Более того, примерно в 60% наблюдений развития СЗРП кровотоки в маточных артериях были не изменены [26]. Морфологическое исследование плацент при наличии плодов с задержкой роста показало уменьшение размеров самой плаценты, высокий процент ворсин, не обладающих соответствующими сосудами, фибриноидный некроз участков плаценты и множественные инфаркты ворсин [27, 28]. Более того, у плодов с нулевым и реверсным (отрицательным) током крови в АП часто наблюдаются краевое прикрепление пуповины к плаценте, значительная степень облитерации сосудов ворсин, концентрическое утолщение их интимы и уменьшение степени ветвления этих сосудов, количественно коррелирующее с изменениями S/D в АП [28—30].

Очевидно, что для понимания патофизиологии поражения фетоплацентарного кровообращения необходимо более тщательное изучение функция сосудистого эндотелия. Именно эндотелий играет ключевую роль в регуляции вазомоторного тонуса, балансе синтеза про- и антиангиогенной активности ростовых факторов, регуляции медиаторов воспаления, транспорта через плаценту питательных веществ и кислорода [31, 32]. В конце нормальной беременности суммарная протяженность эндотелия микрососудов плаценты достигает 550 км, а общая площадь, через которую осуществляется перенос нутриентов от матери к плоду, — 15 м2 [33].

Несмотря на то что клетки эндотелия артерии и вены пуповины, ворсин плаценты принадлежат одному органу, все они демонстрируют существенную функциональную гетерогенность. Так, боковая механическая деформация культуры клеток, полученных из эндотелия АП, вызывает значительно больший синтез вазоконстриктора эндотелина-1, чем подобная деформация культуры клеток эндотелия вены пуповины [34]. Вероятно, эта особенность позволяет вене поддерживать достаточный внутренний просвет в широких пределах изменения потока крови по ней.

В большинстве эндотелиальных клеток, принадлежащих сосудам разных органов, показано наличие рецепторов к эстрогенам [35]. В зависимости от специфических свойств этих рецепторов и тканей, в которых они представлены, ответ этих рецепторов на повышение концентрации эстрогенов может приводить к экспрессии синтеза белков, обладающих как вазоконстрикторными, так и вазодилатирующими эффектами [36—38]. При нормальной беременности экспрессия генов, регулирующих синтез эстрогеновых β-рецепторов, связанных преимущественно с вазоконстрикторным эффектом, более выражена в эндотелиальных клетках АП, чем в клетках вены [39, 40]. При этом уровень экспрессии этих генов у плодов с СЗРП и отрицательным диастолическим кровотоком в АП был выше, чем у плодов с СЗРП без таких гемодинамических нарушений [41].

Исследования эндотелиальных клеток сосудов ворсин показали значительную гетерогенность клеток артерий и вен. В эндотелиальных клетках вен наблюдалась преимущественная экспрессия генов, связанных с транспортной активностью и метаболизмом липидов [42]. В отличие от них в артериальных эндотелиальных клетках наблюдалась более выраженная экспрессия генов, связанных с синтезом семейства сосудистых эндотелиальных факторов роста (VEGF) [42]. Общебиологическая роль этих факторов заключается в стимуляции ангиогенеза и стабилизации уже образованных сосудов [43—45]. Это доказывает ведущую роль артериальных эндотелиальных клеток в формировании сосудистой сети плода и плаценты.

Экспрессия генов эндотелия сосудов плаценты находится под значительным эпигенетическим влиянием. Исследование степени метилирования генов показало, что венозные эндотелиальные клетки хорионической пластины демонстрируют более высокую степень гипометилирования, чем артериальные эндотелиальные клетки [46]. Так, проксимальный промоутерный участок гена эндотелиальной NO-синтазы венозных эндотелиальных клеток был метилирован в значительно меньшей степени, чем аналогичный участок артериальных эндотелиальных клеток [46, 47]. Это в свою очередь выражалось в относительно высоком уровне синтеза вазодилататора оксида азота венозными клетками. В плацентах плодов с СЗРП показано уменьшение метилирования в этом же промоутерном регионе эндотелиальных клеток артерий, показывающее вероятное компенсаторное увеличение синтеза NO в артериальном сегменте плаценты [48].

В большинстве сосудистых систем организма просвет артериол в наибольшей степени определяет уровень периферического сопротивления, которое регулируется активностью вегетативной нервной системы и гуморальными влияниями [49]. Однако сосуды хорионической пластины и ворсин отличаются отсутствием иннервации [50]. Тонус их полностью определяется локальной продукцией вазоактивных медиаторов, большинство из которых синтезируется эндотелиальными клетками [51, 52]. Сосуды плаценты также своеобразно реагируют на другие вазоактивные факторы. Например, только плацентарные сосуды отвечают сокращением, а не расслаблением на простагландин Е2 [53]. Показано снижение чувствительности гладких мышечных клеток стенок этих сосудов к таким вазоактивным медиаторам, как ацетилхолин, брадикинин и ангиотензин II [54, 55]. Важную роль в регуляции сосудистого тонуса плаценты играют синтезируемые эндотелием NO и эндотелин-1 [50]. Показано существенное увеличение концентрации эндотелина-1 в крови плодов с СЗРП, полученное в ходе диагностического кордоцентеза, и одновременное снижение концентрации вазодилататоров (6-кетопростагландин F1) [56]. Одновременно со снижением синтеза NO показано уменьшение транспорта прекурсора этого соединения — L-аргинина в эндотелиальных клетках вены пуповины плодов с СЗРП [57].

Помимо изменений синтеза медиаторов при плацентарной недостаточности, показана модуляция электрических свойств клеток эндотелия в результате снижения экспрессии генов, ответственных за синтез калиевых каналов мембран эндотелиоцитов. В свою очередь уменьшение калиевой проницаемости мембран этих клеток связано с увеличением базального тонуса артерий и вен хорионической пластины [58, 59].

Ангиогенез фетоплацентарных сосудов

Наряду с гуморальной регуляцией вазомоторного тонуса большое значение для поддержания эффективной перфузии плаценты имеет анатомическая конфигурация сосудов ворсин. Васкулогенез (формирование новых сосудов) в норме начинается в плаценте в срок 6 нед и приводит к формированию третичных ворсин [60]. По мере развития беременности эти ворсины продолжают дифференцировку и трансформируются в незрелые промежуточные, а затем в стволовые ворсины. Одновременно постепенно ускоряется ангиогенез (формирование и рост уже существующих сосудов). При этом примерно в 25 нед скорость ангиогенеза существенно возрастает, обеспечивая экспоненциальный характер увеличения длины капилляров ворсин [33, 61]. Такое стремительное увеличение сосудистой сети плаценты необходимо для нормальной доставки кислорода и нутриентов плоду и отражается в прогрессивном уменьшении S/D в А.П. Морфологические исследования плацент при выраженном СЗРП, нулевых и отрицательных диастолических кровотоках продемонстрировали уменьшение степени ветвления капилляров ворсин, а диаметр их был меньше, чем при нормальном развитии беременности [62, 63]. При этом плотность капиллярной сети ворсин была также снижена при СЗРП [64].

Механизм таких сосудистых изменений до конца не изучен, но очевидно, что дисфункция эндотелия играет важную роль в процессе нарушения ангиогенеза. Это нарушение сопровождается увеличением проницаемости стенок сосудов и частичной деградацией базальной мембраны эндотелиальных клеток [65].

По мере развития СЗРП наблюдается нарушение баланса синтеза про- и антиангиогенных факторов роста. Меняется синтез VEGF, растворимой fms-подобной тирозинкиназы 1 (sFLT1), плацентарного фактора роста (PlGF) и фактора 2-го типа роста фибробластов (FGF2). Все эти факторы необходимы для нормального роста сосудистой системы плаценты [66, 67]. Сравнительная характеристика их участия в возникновении СЗРП свидетельствует, что, вероятно, ведущую роль в нарушении формирования фетоплацентарной сосудистой сети играет нарушение синтеза факторов семейства VEGF [68, 69]. Дисбаланc концентраций про- и антиангиогенных факторов при СЗРП установлен как в крови плода, так и в крови матери [70—72]. При этом показана положительная корреляция между значением пульсационного индекса в АП, отражающим периферическое сопротивление сосудов плаценты, и концентрацией антиангиогенного фактора sFLT1 [70]. Проангиогенный фактор PlGF, наоборот, демонстрирует отрицательную корреляцию с пульсационным индексом [67].

Заключение

Исследования механизмов, управляющих ростом плода, показывают, что не только питание матери и состояние ее кровообращения, но рост и развитие фетоплацентарной сосудистой системы являются важными детерминантами динамики увеличения массы тела плода. Изучение ультразвуковых характеристик тока крови в различных сосудистых сегментах плаценты, плода, матери и сопоставление этих параметров с морфологической картиной и результатами оценки концентраций про- и антиангиогенных факторов роста позволили получить важную информацию, имеющую как теоретическое, так и практическое значение. Сосудистая сеть плаценты представляет уникальную транспортную систему, полностью лишенную иннервации и регулируемую исключительно гуморальными факторами, основным источником которых являются эндотелиальные клетки. При беременности, осложненной СЗРП, дисбаланс синтеза этих соединений сдвигается в пользу вазоконстрикторов и антиангиогенных факторов.

В связи с широким распространением вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), среди которых ведущими являются методы экстракорпорального оплодотворения, появились исследования, показывающие, что у плодов, зачатых при помощи этих технологий, имеется дисбаланс синтеза про- и антиангиогенных сосудистых факторов роста [71, 72]. Кроме того, у эмбрионов и плодов, зачатых с использованием ВРТ, отмечены ранние гемодинамические изменения, характерные для увеличения периферического сопротивления сосудов плаценты [71—74]. У детей, рожденных с использованием ВРТ, в большом проценте случаев наблюдаются артериальная и легочная гипертензия, утолщение интимы артериальных сосудов и ремоделирование сердца [73, 74]. Все эти факты позволяют предположить, что зачатие с помощью ВРТ также может индуцировать нарушение функции эндотелия. Таким образом, исследования этой функции, синтеза факторов роста сосудов и оценка гемодинамики важны не только для улучшения перинатальных исходов у плодов с СЗРП, но и для профилактики программирования сердечно-сосудистых заболеваний у детей, рожденных с использованием вспомогательных репродуктивных технологий.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail