Проблема заболеваний, ассоциированных с вирусом папилломы человека (ВПЧ), не теряет своей актуальности в настоящее время, что обусловлено широкой распространенностью инфекции в популяции, высокой контагиозностью и канцерогенным потенциалом этой группы вирусов, способных вызывать неопластические процессы. Согласно данным эпидемиологических исследований, частота инфицирования ВПЧ в значительной степени определяется социально-экономическими, поведенческими и медико-гигиеническими факторами. Напрямую связаны с высокой распространенностью заболеваний, ассоциированных с персистенцией вируса папилломы человека и развитием рака шейки матки (РШМ), дисбиоз влагалища, сопутствующие инфекции (в значительной степени инфекции, передаваемые половым путем), особенности питания (диета с высоким потреблением хлеба, молочных продуктов, яиц, с относительно высоким потреблением жиров), курение, большое количество родов, длительное использование оральных контрацептивов, заболевания урогенитального тракта и ряд других факторов [1, 2]. Наиболее важную роль в развитии неоплазии играет совокупность предрасполагающих факторов, чем их больше, тем выше вероятность развития РШМ [3].

Генитальные инфекции не только играют значимую роль как причина заболеваний с серьезными долгосрочными последствиями, но и выступают в качестве кофактора возникновения рака шейки матки, что обусловлено неблагоприятным влиянием инфекционных агентов и продуктов их жизнедеятельности на состояние эпителия, их способностью вызывать микроповреждения эпителия, создавая благоприятные условия для внедрения вирусов. Известно, что хронический воспалительный процесс (цервицит, вульвовагинит) приводит к нарушению местного иммунитета (активирует продукцию медиаторов воспаления — IL-1, IL-6, IL-8, G-CSF, IP-10, MIP-1β, RANTES, Gro-α) [4, 5], что через каскад патогенетических механизмов может вызывать возникновение интраэпителиальных неоплазий.

Так, установлено, что при цитологическом исследовании мазков с шейки матки ВПЧ-инфицированных женщин аномальные результаты достоверно чаще выявляются в случае обнаружения дисбиоза влагалища. При этом определяющим фактором в развитии интраэпителиальных неоплазий, по данным H. Oh и соавт. [6], C. Piyathilake и соавт. [7] и др. исследователей [8], является наличие нарушения микробиоты влагалища, которое характеризуется присутствием во влагалищном биотопе A. vaginae, G. vaginalis и L. Iners, Tr. vaginalis, Mycoplasma и Ureaplasma в ассоциации с персистенцией (более 2 лет) ВПЧ высокоонкогенных типов. В этой связи оправдана патогенетическая комплексная терапия ВПЧ-ассоциированной патологии шейки матки, направленная на уменьшение проявлений воспалительной реакции и восстановление местного иммунитета.

Современные препараты, обладающие противовирусной активностью, не всегда эффективны в лечении ВПЧ, а после проведенной терапии зачастую сохраняется высокий риск рецидивирования и реинфекции [9], что обусловливает поиск новых путей и методов терапии.

Цель нашего исследования — положительный опыт отечественных ученых, полученный при лечении воспалительных заболеваний влагалища путем улучшения поступления лекарственных веществ в глубину тканей с помощью воздействия на их растворы низкочастотным ультразвуком [10, 11].

В качестве лекарственного средства нами был выбран препарат с доказанным противовирусным действием — Панавир, который, согласно ранее проведенным исследованиям [12—15], обладает высокой активностью в отношении ДНК- и РНК-содержащих вирусов, цитопротективным действием, тормозит репликацию вирусов в инфицированных культурах клеток, индуцирует синтез интерферона, что является важным, вследствие отсутствия тератогенного эффекта разрешен к применению во II и III триместрах беременности. Доставка кавитированного^​*​ раствора Панавира в глубь тканей проводилась с помощью ультразвукового хирургического аппарата ФОТЕК АК102. Механизм такого комплексного действия состоит в том, что подаваемый через проводник раствор посредством ультразвуковых колебаний, генерируемых аппаратом, преобразуется в мелкодисперсную струю «озвученной» жидкости, которая содержит множество кавитационных полостей — пузырьков, заполненных газом и/или паром. Под действием ультразвуковых волн в струе раствора, помимо основных молекул действующего противовирусного препарата Панавир, появляются такие активные химические элементы, как перекись и ионы водорода, ионы кислорода и другие обладающие бактерицидными свойствами вещества.

Глубина проникновения лекарственного препарата зависит от функционального состояния и вида ткани, экспозиции и мощности ультразвукового воздействия. В условиях воспаления (при цервиците, вульвовагините) низкочастотный ультразвук обеспечивает доставку лекарственного препарата (в проводимом нами исследовании противовирусного препарата Панавир) в ткани на глубину до 3 мм. Такое воздействие струей кавитированного раствора приводит к нормализации микроциркуляторных нарушений в очаге воспаления, улучшает трофику тканей и оказывает профилактическое действие в отношении вторичного ишемического их повреждения, способствует кратковременному повышению проницаемости клеточных мембран бактерий и грибов, разрушению бактериальных пленок, инактивирует вирусы, расположенные вне клетки, оказывает аналгезирующий, противовоспалительный, бактерицидный и ряд других положительных эффектов [16].

Цель исследования — изучение в сравнительном аспекте эффективности терапии больных с ВПЧ-ассоциированным цервицитом путем сочетанного (системное и местное) и местного воздействия кавитированным раствором препарата Панавир.

Исследование было начато в декабре 2015 г. и завершено в июне 2016 г. Дизайн исследования: проспективное, открытое, сравнительное.

Среди 226 пациенток, обратившихся на общий поликлинический прием с жалобами на выделения из половых путей, зуд, жжение, дискомфорт во влагалище, невозможность или затруднения при половой жизни, в исследование были включены 60 женщин в возрасте 25—49 лет (средний возраст 34±3,7 года), у которых при клинико-лабораторном обследовании было выявлено инфицирование вирусом папилломы человека высокого канцерогенного риска, при кольпоскопическом исследовании явления хронического цервицита.

Все женщины в соответствии с протоколом были обследованы с применением современных методов, включающих исследование на ВИЧ, сифилис, гепатиты В и С, инфекции, передаваемые половым путем, им были проведены микроскопический и бактериологический, молекулярно-биологический анализы содержимого влагалища, определение ДНК вируса папилломы человека (ВПЧ) с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) и метода гибридизации в растворе Human papillomavirus DNA testing (Hybridcapture II — ВПЧ DNA Test); всем пациенткам проведена расширенная кольпоскопия с использованием сосудистых тестов при 15- и 30-кратном увеличении, цитологическое исследование (при отсутствии результатов ранее проведенного исследования или давности более 6 мес), УЗИ органов малого таза. Статистическая обработка результатов производилась в соответствии с общепринятыми методами медицинской статистики с использованием современных программ Статистика-6 и SPSS, Microsoft Excel 7 для Windows 98, Biostat.

Критерии включения: наличие ВПЧ-ассоциированного цервицита, подписанного информированного согласия, отсутствие противовирусной терапии в течение 3 мес, предшествующих исследованию.

Критерии исключения: беременность, тяжелые экстрагенитальные заболевания в стадии декомпенсации; острая респираторная вирусная инфекция, тяжелая патология шейки матки, антибактериальная, противовирусная, иммуномодулирующая, иммуносупрессивная терапия в течение 3 мес и менее до включения в исследование.

После проведенного обследования и оценки соответствия критериям включения/невключения пациентки были разделены на две группы. Лечение с применением Панавира внутривенно (0,004% раствор по 5,0 мл с интервалом 48—72 ч) в сочетании с местной терапией Панавиром (вагинально по 1 свече на ночь, курс 10 дней) назначено 32 пациенткам, которые составили 1-ю группу.

Орошение слизистой оболочки влагалища и шейки матки кавитированным («озвученным») раствором Панавира с помощью ультразвукового хирургического аппарата ФОТЕК АК102 (5 процедур с интервалом 48—72 ч по 5,0 мл Панавира в разведении физиологическим раствором в пропорции 1:20 при уровне ультразвуковых колебаний 50—70 ед. и длительности обработки 3—5 мин) назначено 28 пациенткам 2-й группы.

Из анамнеза было выяснено, что у большинства пациенток обеих групп ранее не было беременностей: у 24 (75,0%) и 20 (71,4%) пациенток 1-й и 2-й групп соответственно; не было родов у 8 пациенток обеих групп (у 25,0 и у 28,6% пациенток соответственно) (р>0,05). Поскольку вредные привычки и курение являются значимым фактором в развитии цервикальной неоплазии, мы прицельно выясняли отношение женщин к курению: 9 (28,1%) и 6 (21,4%) пациенток 1-й и 2-й групп соответственно выкуривали 10 сигарет и более в день, пациентки обеих групп не злоупотребляли алкоголем.

Лечение папилломавирусной инфекции ранее не проводилось у 6 (18,8%) и 6 (21,4%) обследованных в каждой группе женщин (р>0,05). Сопутствующая гинекологическая патология (нарушение менструального цикла, гиперандрогения или хронический сальпингоофорит) выявлены у 12 (37,5%) женщин 1-й и у 10 (35,7%) 2-й группы (р>0,05).

Результаты обследования на ВИЧ, сифилис, гепатиты В и С были отрицательными у всех женщин.

Ввиду того, что наличие ИППП и условно-патогенной флоры является одним из кофакторов ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки, было проведено молекулярно-биологическое обследование вагинального содержимого (метод ПЦР). Изменение биотопа отмечено у 23 (71,9%) пациенток 1-й и 19 (67,9%) 2-й группы, в том числе значительные изменения (количество инфекционных агентов 10⁷ КОЕ и более) соответственно выявлены у 6 (18,8%) и 4 (14,3%) пациенток (р>0,05) (табл. 1). Дисбиоз влагалища, выраженное снижение числа лактобактерий диагностированы у 23 (71,8%) пациенток 1-й и у 20 (71,4%) 2-й группы (р>0,05).

Определение ДНК вируса папилломы человека методом ПЦР позволило обнаружить ВПЧ 16-го типа у большинства обследованных: 26 (81,3%) в 1-й и 23 (82,1%) пациенток во 2-й группе женщин, ВПЧ 18-го типа диагностировался реже: у 12 (37,5%) и 9 (32,1%) пациенток соответственно.

Сочетанное инфицирование ВПЧ «азиатских» типов (30-е и/или 50-е типы) выявлено у 9 (28,1%) пациенток 1-й и 6 (21,4%) 2-й группы, инфицирование вирусом простого герпеса — у 11 (34,4%) и 9 (32,1%) соответственно (р>0,05). Впервые наличие ВПЧ было диагностировано у 26 (81,3%) больных 1-й и 22 (78,6%) 2-й группы (р>0,05) (табл. 2).

Всем пациенткам проведена расширенная кольпоскопия, при которой, помимо картины хронического цервицита, выявлены следующие элементы аномальной кольпоскопической картины I степени (в соответствии с кольпоскопической терминологией 2011 г., Рио-де-Жанейро): наличие нежного ацетобелого эпителия и/или нежной пунктации — у 6 (18,8%) пациенток 1-й и 5 (17,8%) 2-й группы, лейкоплакия — у 3 (9,4%) пациенток и 2 (7,1%) соответственно (р>0,05). Кондиломы в зоне трансформации на шейке матки была выявлены у 1 (3,6%) пациентки 2-й группы, аногенитальные кондиломы — у 4 (12,5%) и 3 (10,7%) в 1-й и 2-й группах соответственно. При цитологическом исследовании клетки типа ASCUS (atypical squamous cells of undetermined significance) обнаружены у 3 (9,4%) женщин 1-й и 2 (7,1%) пациенток 2-й группы, LSIL (low-grade squamous intraepithelial lesions) — у 6 (18,8%) и у 5 (17,6%) пациенток соответственно. Деформация шейки матки была у 7 пациенток в обеих группах (21,9 и 25% женщин 1-й и 2-й групп соответственно).

У большинства пациенток хронический цервицит сочетался с патологией влагалища: клинически выраженные проявления вульвовагинита диагностированы у 23 (71,9%) пациенток 1-й и 19 (67,9%) пациенток 2-й группы.

Изменение рН влагалища (более 4,5) выявлено у 25 женщин 1-й и у 21 — 2-й группы (78,1 и 75,0% соответственно) (см. табл. 1).

Таким образом, в целом пациентки обеих групп не имели значимых различий по основным анализируемым параметрам.

Эффективность лечения оценивалась в три этапа. Сразу после завершения терапии анализировали клиническую эффективность лечения, определяли уровень рН влагалищного содержимого. Спустя 5—7 дней после окончания лечения проводились ПЦР-обследование и кольпоскопия, через 3 мес выполняли расширенную кольпоскопию, забор мазков на ВПЧ, ИППП, цитологическое исследование мазков с шейки матки.

Сразу после завершения терапии отмечалось купирование клинических проявлений вульвовагинита и цервицита, прекращение патологических выделений из влагалища, отсутствие дискомфорта при половом акте и мочеиспускании у 29 (90,6%) пациенток 1-й и у 27 (96,4%) 2-й группы, что было статистически значимо по сравнению с исходной картиной в начале исследования (р<0,05). Нормальные показатели рН влагалища после завершения терапии зарегистрированы у 26 (81,3%) пациенток, получавших сочетанное лечение Панавиром внутривенно и местно (в виде суппозиториев) и у 23 (82,1%) — во 2-й группе женщин, прошедших местное лечение «озвученным» раствором Панавира (р>0,05).

В соответствии с протоколом исследования, спустя 5—7 дней после окончания лечения проводили ПЦР-обследование и кольпоскопию. Патологического изменения состояния слизистой оболочки влагалища и шейки матки после лечения не отмечено у 28 (87,5%) пациенток 1-й группы и у 24 (85,7%) — 2-й группы (р>0,05). Аномальная кольпоскопическая картина I степени после проведенного лечения в 1-й группе выявлена у 4 (12,5%) пациенток, в группе получивших лечение «озвученным» раствором Панавира — у 3 (10,7%).

Нормализация влагалищного биотопа, по данным ПЦР-исследования, произошла у 15 (65,2%) из 23 пациенток 1-й и у 21 (91,3%) из 23 женщин 2-й группы (р<0,05). Восстановление числа лактобактерий отмечено у 20 (87%) из 23 пациенток 1-й группы и у 18 (90%) из 20 пациенток 2-й группы (р<0,05). Показатели рН влагалища к окончанию срока наблюдения (по сравнению с результатом исследования, проведенного сразу после окончания лечения) не изменились: у 26 (81,3%) 1-й группы и у 23 (82,1%) пациенток 2-й группы они соответствовали физиологической норме (р<0,05).

Проведенное через 3 мес после окончания лечения обследование (расширенная кольпоскопия, исследование мазков на ВПЧ, ИППП, цитологическое исследование мазков с шейки матки) показало отсутствие патологических изменений цитограммы у 26 (81,3%) пациенток 1-й и у 24 (85,7%) 2-й группы (р<0,05). Признаки LSIL(табл. 3) выявлены у 3 (9,4%) пациенток 1-й против 6 (18,8%) до лечения, во 2-й группе они определялись у 2 (7,1%), до лечения — у 5 (17,9%). Отрицательные данные ПЦР-теста на вирусную ДНК через 3 мес после окончания лечения выявлены у 26 (81,25%) пациенток 1-й группы и у 23 (82,1%) — 2-й группы (р<0,05). Отсутствие инфекционных агентов в биотопе влагалища через 3 мес констатировано у 25 (78,1%) пациенток 1-й группы и 23 (82,1%) — 2-й группы.

Неблагоприятных и побочных эффектов во время лечения зафиксировано не было, все пациентки в полном объеме завершили исследование.

Таким образом, поиск новых подходов к лечению больных с патологией шейки матки, ассоциированной с вирусом папилломы человека, в последние годы продолжает оставаться актуальным.

Полученные данные подтверждают высокую эффективность применения Панавира как основного метода, так и в комплексном лечении, при котором сочетание нескольких факторов (противовирусное действие Панавира; бактерицидная, противовоспалительная, противовирусная, антиоксидантная активность ионов кислорода и водорода; механическое воздействие кавитированной струи и др. факторы) позволили добиться хороших результатов при местном лечении больных с ВПЧ-ассоциированным цервицитом. Новый неинвазивный способ доставки препарата в виде «озвученного» низкочастотным ультразвуком раствора обеспечил высокую клиническую эффективность, сопоставимую с сочетанной (внутривенной и местной в виде суппозиториев) методикой использования Панавира.

Апробированный нами метод лечения имеет ряд преимуществ: сопряжен с меньшим риском побочных эффектов и осложнений ввиду его неинвазивности; обработка раствором не сопряжена с болевыми ощущениями и раздражением слизистой оболочки влагалища.

1. Показана высокая эффективность лечения Панавиром пациенток с ВПЧ-ассоциированным хроническим цервицитом как при сочетанном (системном и местном) его применении, так и при орошении шейки матки и влагалища кавитированным (обработанным низкочастотным ультразвуком) его раствором.

2. Эффективность лечения кавитированным раствором в виде монотерапии сопоставима с внутривенным лечением Панавиром, что, с медицинской точки зрения, обладает более высокой комплаентностью, с экономической — более выгодно для пациенток.

3. Простота применения, возможность использования в амбулаторных условиях, отсутствие системной лекарственной нагрузки являются важными аргументами для широкого внедрения в клиническую практику комбинированного метода лечения пациенток с ВПЧ-ассоциированным цервицитом путем орошения шейки матки и влагалища кавитированным («озвученным») раствором противовирусного препарата Панавир.