Цитомегаловирус (ЦМВ) является возбудителем одной из наиболее распространенных в мире вирусных инфекций, которая обычно протекает бессимптомно [1]. Клиническая манифестация заболевания с возможным развитием крайне тяжелых форм происходит очень редко и только у пациентов с иммунодефицитными состояниями приобретенного (СПИД, цитостатическая, иммуносупрессивная терапия и т. д.) или физиологического характера, что свойственно, например, новорожденным. Именно это последнее обстоятельство и предопределяет особый интерес к проблеме ЦМВ-инфекции во время беременности [2].

ЦМВ представляет собой ДНК-содержащий вирус семейства Herpesviridae, к которому также относятся вирусы простого герпеса 1-го и 2-го типов, вирус ветряной оспы и вирус Эпштейна—Барр. Главной биологической особенностью этих вирусов являются их пожизненное персистирование и возможная реактивация в организме инфицированного человека.

При размножении ЦМВ действует цитопатически с образованием гигантских клеток с типичными внутриядерными и цитоплазматическими включениями [1]. Впервые эти клетки были обнаружены в почках мертворожденного и описаны немецким патологоанатомом H. Ribbert в 1881 г. Впоследствии другие исследователи выявляли подобные клетки в легких, печени, слюнных железах и других органах у плодов, погибших внутриутробно, но причина их возникновения долгое время оставалась неизвестной. Поэтому в 20-х годах прошлого века с учетом характерных особенностей пораженных клеток было предложено называть это состояние цитомегалией. Позднее с появлением электронной микроскопии появилось предположение, что причиной гигантоклеточных изменений является вирусная инфекция. Сам вирус, названный цитомегаловирусом, был выделен в 1956 г. M. Smith [1].

Согласно последним эпидемиологическим данным [3, 4], 65—70% людей в течение своей жизни инфицируются ЦМВ. При этом частота развития инфекции варьирует в различных популяциях в зависимости от ряда географических, этнических, возрастных и социально-экономических факторов. Так, в Великобритании и США среди взрослого населения среднего и высокого социально-экономического уровня серопозитивны 40—60%, а в популяции с низким социальным статусом — 80%. В развивающихся странах распространенность ЦМВ-инфекции еще более высока — 80% детей и почти все взрослое население [5—7]. Среди беременных специфические антитела к ЦМВ определяются у 40% в экономически развитых и у 100% в развивающихся странах (табл. 1).

Хотя ЦМВ — широко распространенный возбудитель, и большинство людей заражаются им на каком-то этапе своей жизни, данный вирус не отличается высокой контагиозностью, и для его передачи требуется близкий или интимный контакт между инфицированными людьми (передача вируса через кровь, мочу, слюну, сперму, цервикальное отделяемое и т. д.) [3]. Считается, что 43—53% случаев источником ЦМВ для взрослых являются инфицированные дети, которые в течение многих лет выделяют вирус с мочой и слюной. Поэтому к группе повышенного риска инфицирования относятся женщины, работающие с детьми в детских садах и других дошкольных учреждениях. В США ежегодно число случаев инфицирования ЦМВ в таких группах составляет 8—40%, тогда как в обычной популяции — 3—5%. Другие пути передачи инфекции среди взрослых: при половых контактах, переливании препаратов крови, пересадке органов и тканей [3].

Первичная ЦМВ-инфекция во время беременности, когда серонегативная беременная впервые инфицируется ЦМВ и происходит сероконверсия, встречается в 1—2% случаев [7]. Однако эта ситуация наиболее опасна в отношении внутриутробной передачи инфекции плоду (см. ниже). Еще около 13—14% серопозитивных женщин подвержены во время беременности вторичной инфекции, которая может представлять собой как активацию латентной инфекции (рецидив), так и реинфекцию новым штаммом вируса [6, 7].

В более 90% случаев клинические проявления заболевания отсутствуют. Однако у некоторых пациенток возможно появление симптомов, характерных для инфекционного мононуклеоза (субфебрильная температура, слабость, головная боль, миалгия, кашель, боли в горле, тошнота, диарея, лимфаденопатия, редко гепатоспленомегалия и сыпь) [8]. При лабораторном исследовании крови отмечают незначительное повышение уровня печеночных трансаминаз, лимфопению или лимфоцитоз с атипичными лимфоцитами в мазке периферической крови, тромбоцитопению. Длительность проявлений составляет 1—2 нед при легком течении и до 6 нед при тяжелом течении заболевания [8]. Редко, при выраженной иммуносупрессии, возможны тяжелые осложнения: интерстициальная пневмония, гепатит, менингоэнцефалит, миокардит, гемолитическая анемия [8].

ЦМВ-инфекция — самая распространенная из выявленных к настоящему времени врожденных инфекций и хорошо известная причина патологии плода и новорожденного. Инфицирование плода возможно как внутриутробно, при трансплацентарной передаче вируса от матери, так и во время родов при прохождении по инфицированному родовому каналу [9]. В постнатальном периоде ЦМВ чаще всего передается новорожденному через грудное молоко или при гемотрансфузии. Число случаев внутриутробной передачи ЦМВ колеблется в пределах 0,2—2,2%, в среднем составляя 1% в популяции. Интранатальное и постнатальное инфицирование в течение первых 6 мес жизни встречается еще у 1—15% всех новорожденных (табл. 2) [9].

Врожденная ЦМВ-инфекция. Наиболее часто внутриутробное инфицирование плода происходит при первичной ЦМВ-инфекции у беременных — в 30—40% случаев (табл. 3) [10]. Однако ЦМВ в отличие от большинства других вирусов может передаваться от матери плоду и при рецидивирующей инфекции (реактивация или реинфекция), хотя это происходит значительно реже — 1—2% [10].

ЦМВ-инфекция передается плоду трансплацентарно, при первичном инфицировании плацентарной ткани с последующим проникновением вируса в амниотические клетки. В дальнейшем плод заглатывает инфицированные околоплодные воды. Передача ЦМВ плоду возможна с одинаковой частотой в любом триместре беременности, возрастая по мере увеличения ее срока [8—10]. Имеются предположения, что внутриутробная ЦМВ-инфекция может сопровождаться самопроизвольными выкидышами или антенатальной гибелью плода [11].

У 90—95% новорожденных внутриутробная ЦМВ-инфекция протекает бессимптомно (см. рисунок). Таким образом, клинические проявления при рождении имеются только у 5—10% внутриутробно инфицированных детей и чаще всего характеризуются гепатоспленомегалией (75%), петехиями (65—80%), задержкой роста (70%), желтухой (65%), микроцефалией (45—50%) и перивентрикулярной кальцификацией головного мозга (45%) [3, 8, 12—15]. В связи с высоким тропизмом ЦМВ к центральной нервной системе у 70—90% таких детей в дальнейшем возможны тяжелые отдаленные последствия — потеря слуха, нарушение зрения, задержка умственного развития и церебральный паралич [12, 15]. Вероятность развития тяжелых форм заболевания значительно возрастает при первичной ЦМВ-инфекции у матери, особенно если вирус попадает к плоду в первой половине беременности. Смертность при тяжелых формах заболевания составляет 30% [15, 16].

Большинство детей, инфицированных ЦМВ внутриутробно, родившихся без клинических проявлений заболевания, развиваются абсолютно нормально. Однако у 5—10% из них впоследствии вероятны те или иные неврологические расстройства, среди которых наиболее распространена нейросенсорная глухота. К остальным отдаленным последствиям следует отнести церебральный паралич, эпилепсию, задержку психомоторного развития, хориоретинит [3, 14, 16, 17].

Нейросенсорная глухота. ЦМВ, способный повреждать различные структуры внутреннего уха, является одной из главных причин потери слуха у детей. Поражение слуха наблюдается у 5—11% инфицированных новорожденных и может быть одно- или двусторонним. Многие исследователи отмечают, что данное заболевание чаще встречается у пациентов с симптомным течением внутриутробной ЦМВ-инфекции — 23—58%, чем у детей без симптомов заболевания — 4—15%. При этом в 1-й группе детей заболевание проявляется в более тяжелых формах [5, 18].

Данные отдельных исследований свидетельствуют о том, что, к сожалению, скрининговое обследование слуха у новорожденных позволяет выявить меньше половины случаев нейросенсорной глухоты, вызванной ЦМВ, поскольку это заболевание может проявляться и в более позднем возрасте. Более того, невозможно выявить среди новорожденных и группу риска развития поздней нейросенсорной глухоты, так как у многих из них внутриутробная ЦМВ-инфекция протекает бессимптомно [5, 18, 19].

Хориоретинит. У 10—15% новорожденных с симптомным течением внутриутробной ЦМВ-инфекции развивается ретинит. Как показали длительные наблюдения, у таких детей в будущем высока вероятность задержки умственного развития (почти 100%) [18, 19].

Микроцефалия. Микроцефалия, выявляемая у 50—70% новорожденных, имеющих симптомы заболевания, также является прогностическим признаком отсроченных неврологических расстройств, хотя риск их развития не так высок, как при ретините.

Кроме того, о возможной задержке умственного развития могут свидетельствовать и другие неврологические отклонения (гипотония, сонливость, судороги, слабый сосательный рефлекс), обнаруживаемые у детей при обследовании в течение первого года жизни, хотя их диагностическая ценность точно не установлена [20, 21].

Перивентрикулярная кальцификация головного мозга. Перивентрикулярные кальцификаты в головном мозге, которые также характерны для внутриутробной ЦМВ-инфекции, выявляют при исследовании методом компьютерной томографии у 70% новорожденных с симптомным течением заболевания. Эти находки являются существенными, так как впоследствии у многих таких детей наблюдается потеря слуха или возможны проблемы при обучении в школе (IQ<70 — низкий индекс интеллектуальности при тестировании) [8, 20, 21].

ЦМВ-инфекция у новорожденных (интра- и постнатальное инфицирование). Как и врожденная, эта форма ЦМВ-инфекции чаще всего протекает бессимптомно и сопровождается длительным, в течение нескольких лет, выделением вируса. Основным источником инфицирования является грудное молоко, реже происходит интранатальное заражение при прохождении через инфицированный родовой канал. Еще более редко (около 5%) наблюдается передача ЦМВ при переливании компонентов крови. Инкубационный период составляет 4—12 нед.

Интра- и постнатальная ЦМВ-инфекция у доношенных новорожденных обычно не связана с неблагоприятными последствиями. У недоношенных могут возникнуть серьезные проблемы, особенно при переливании инфицированной крови. Именно поэтому, в случае необходимости, им следует переливать кровь, предварительно проверенную на наличие ЦМВ [22].

Беременные. Поскольку в большинстве случаев клинические проявления ЦМВ-инфекции отсутствуют, основное диагностическое значение имеют лабораторные методы обследования. Среди них в настоящее время широко распространены серологические тесты, которые выявляют специфические IgG- и IgМ-антитела к ЦМВ [7].

Известно, что во время беременности наибольшую опасность представляет первичная ЦМВ-инфекция, при которой высок риск инфицирования плода. Этот диагноз у матери может быть установлен только при обнаружении IgG-сероконверсии, т. е. при появлении специфических IgG-антител к ЦМВ, которые раньше отсутствовали. Определенную диагностическую ценность представляет и возрастание титра IgG-антител (в 4 раза и более). Однако эти изменения нельзя однозначно интерпретировать как проявление первичного инфицирования, так как они только подтверждают недавнюю активность инфекционного процесса, а значит, могут встречаться и при рецидивах ЦМВ-инфекции. То же касается и специфических IgM-антител, наличие которых, как правило, свидетельствует о недавней или существующей в настоящее время инфекции. Но, к сожалению, дифференцировать первичную и рецидивирующую инфекцию при этом также невозможно, поскольку почти у 25% людей при первичном инфицировании IgM-антитела к ЦМВ не выявляются, а около 10% женщин во время рецидива, наоборот, могут быть их носителями. Кроме того, при первичной инфекции IgM-антитела могут персистировать в крови в высоких титрах от нескольких недель до многих лет [4], т. е. заражение может произойти еще до начала беременности. Поэтому обнаружение IgM даже в высоком титре не является единственным критерием недавней ЦМВ-инфекции и положительный серологический тест следует рассматривать только как один из этапов диагностики [4, 7, 23].

Коммерческие диагностикумы, используемые в большинстве лабораторий для выявления IgG-антител к ЦМВ, обладают достаточно высокой чувствительностью (99%) и специфичностью (95%). В то же время тест-системы для обнаружения IgM-антител, чувствительность которых составляет 75%, являются менее ценными из-за большого количества ложноположительных результатов, связанных с перекрестными реакциями (с другими вирусами семейства Herpesviridae). В данном случае определение авидности IgG может помочь в установлении сроков давности инфицирования ЦМВ [14]. Авидность — это степень прочности соединения антигена и антитела. Высокая степень авидности свидетельствует, что инфицирование с большой долей вероятности произошло более 3 мес назад, что может помочь исключить первичную инфекцию во время беременности. Решить проблему диагностики первичной инфекции могут также недавно разработанные и поэтому пока мало доступные для практического применения серологические диагностикумы с рекомбинантными ЦМВ-антигенами.

Существует еще одна группа диагностических тестов, выявляющих антигены или ДНК ЦМВ в крови беременных с помощью иммунологических методов или полимеразной цепной реакции (ПЦР). Но из-за отсутствия корреляции между антиген-(ДНК)-емией и повышенным риском внутриутробной передачи вируса многие исследователи указывают на низкое диагностическое значение данных методик [7].

Другим методом диагностики ЦМВ-инфекции является вирусологическое исследование [4], позволяющее культуральным методом выделить вирус и типировать его. В активной стадии ЦМВ может быть обнаружен в моче, слюне, цервикальной слизи и вагинальном содержимом, амниотической жидкости, крови и молоке. Обычно из крови вирус быстро исчезает, а в остальных биологических жидкостях продолжает выделяться в течение нескольких месяцев. На практике вирусологическая диагностика ЦМВ-инфекции у беременных применяется крайне редко, так как это длительное, дорогостоящее исследование не может дифференцировать первичную и рецидивирующую инфекцию. Однако выделение вируса представляет определенный интерес в тех ситуациях, когда необходимо отличить бессимптомную форму заболевания от носительства антител к ЦМВ (например, у новорожденных с подозрением на внутриутробную ЦМВ-инфекцию). Таким образом, распространенные коммерческие диагностикумы не всегда могут достоверно выявить беременных с первичной ЦМВ-инфекцией, при которой высок риск внутриутробной передачи вируса.

Плод и новорожденный. Предположить наличие внутриутробной ЦМВ-инфекции во время беременности иногда позволяет пренатальное скрининговое УЗ-обследование плода [10]. При этом часто обнаруживают много- или маловодие, задержку роста плода, микроцефалию, гидроцефалию, гепатоспленомегалию, псевдомекониальную непроходимость кишечника, асцит, гидроторакс и гидроперикард; в более тяжелых случаях — водянку плода [10, 20, 21, 24]. Однако эти ультразвуковые признаки неспецифичны и могут встречаться [10, 20, 21, 24] не только при ЦМВ-инфекции, но и при токсоплазмозе, краснухе, сифилисе и других инфекциях, а также при некоторых генетических заболеваниях и нарушениях обмена веществ. В таких ситуациях для дифференциальной диагностики требуется дополнительное обследование.

В качестве пренатальной диагностики внутриутробной ЦМВ-инфекции рекомендуется амниоцентез [25, 26]. Его результаты имеют принципиальное значение, так как при установленной симптомной ЦМВ-инфекции у плода возможно прерывание беременности по медицинским показаниям. В связи с тем что амниоцентез является инвазивной манипуляцией, необходимо сопоставлять его пользу и риск возможных осложнений. Поэтому, согласно общим рекомендациям, амниоцентез желательно проводить при наличии указанных выше ультразвуковых признаков патологии плода и выявленной у беременной первичной ЦМВ-инфекции или виремии в первой половине беременности. Оптимальным сроком беременности для производства амниоцентеза и обнаружения ЦМВ в амниотической жидкости является 21 нед беременности. Это обусловлено рядом обстоятельств:

— до этого срока возможны ложноотрицательные результаты, так как почки инфицированного плода, выделяющие вирус в околоплодные воды, начинают полноценно функционировать только к 20—21 нед;

— в большинстве случаев вирус попадает в околоплодные воды через 6—9 нед от момента инфицирования беременной, а для плода наиболее опасно инфицирование до 12 нед беременности.

В то же время в странах, где не разрешается прерывать беременность после 20 нед, амниоцентез следует проводить раньше, но при этом учитывать более низкую чувствительность теста.

Для выявления ЦМВ в околоплодных водах применяют метод ПЦР или вирусологическое исследование. Оба этих метода являются достаточно информативными, но все же не лишены недостатков: в первом случае высока вероятность гипердиагностики, а во втором нередко выделить вирус не удается.

Относительно недавно обсуждалась целесообразность проведения пренатальной диагностики (амниоцентез) всем беременным с первичной ЦМВ-инфекцией. Проблема в том, что внутриутробное инфицирование, которое выявляют почти у 30% обследованных, не означает обязательное развитие осложнений у плода. Таким образом, возникает вопрос, как выявить плодов группы риска развития осложнений, связанных с ЦМВ. В клинической практике обычно их обнаруживают при обычном УЗ-исследовании беременных. Но, как считают некоторые авторы [25], во многих случаях УЗ-признаки внутриутробной инфекции появляются слишком поздно, чтобы разрешить прерывание беременности. Поэтому с целью раннего выявления данной группы риска при установленном ЦМВ-инфицировании плода они предлагают определять титр вируса в амниотической жидкости количественным методом ПЦР.

Серологический метод считается вспомогательным в диагностике внутриутробной ЦМВ-инфекции и применяется крайне редко. Наличие специфических IgM-антител в образцах пуповинной крови является достоверным признаком инфицирования плода. Но при отрицательных результатах данный метод, обладая низкой чувствительностью (20—75% в зависимости от диагностикумов и от срока беременности, так как полноценный иммунитет у плода формируется не ранее 22 нед), не может исключить вероятность внутриутробной ЦМВ-инфекции. К тому же следует учитывать, что осуществить кордоцентез часто бывает технически сложно [25].

«Золотым стандартом» в диагностике внутриутробной ЦМВ-инфекции у новорожденных является молекулярно-биологическое исследование мочи (ПЦР) в течение первых 3 нед жизни [19]. Обнаружение методом ПЦР ДНК ЦМВ в крови, моче и спинномозговой жидкости новорожденных позволяет с высокой достоверностью диагностировать внутриутробную инфекцию. Определенное диагностическое значение имеет выявление специфических антител IgM при рождении. Однако этот метод считается менее чувствительным. Кроме того, для дифференциальной диагностики внутриутробного инфицирования и носительства материнских антител требуется повторное серологическое обследование новорожденного через 4—6 мес. К сожалению, молекулярно-биологические (ПЦР) и серологические методы исследования, выполненные позднее 3 нед жизни, не позволяют различить внутриутробную и постнатальную ЦМВ-инфекцию. В этих случаях в диагностике следует полагаться на клинические симптомы заболевания [19].

Антенатальный период. В настоящее время нет рекомендованных методов лечения первичной или рецидивирующей ЦМВ-инфекции во время беременности. Исключение составляют крайне редко встречающиеся тяжелые формы заболевания (пневмония, гепатит, миокардит, менингоэнцефалит) у пациенток с иммунодефицитными состояниями. При этом применяется специфическая химиотерапия ганцикловиром, фоскарнетом, цидофовиром [17, 27].

Использование препаратов из арсенала иммунотерапевтических средств (различные «иммуномодуляторы», «индукторы интерфероногенеза», «неспецифические иммуноглобулины» и т. д.) следует считать абсолютно необоснованным, так как не существует убедительных доказательств эффективности данной «терапии». Невозможна и активная иммунизация женщин, так как лицензированных ЦМВ-вакцин до сих пор нет [28—30].

В настоящее время проведено небольшое количество исследований по применению цитомегаловирусного гипериммунного глобулина для предотвращения вертикальной передачи ЦМВ у женщин с подтвержденной первичной ЦМВ-инфекцией. Однако данные исследования носят нерандомизированный характер, а опыт применения препарата настолько мал, что рекомендовать его для практического использования пока невозможно [13, 31—34].

Прерывание беременности показано до 22 нед беременности при подтвержденной симптомной ЦМВ-инфекции у плода. Однако на практике решение этого вопроса крайне затруднено. Сочетание первичной ЦМВ-инфекции у матери в первой половине беременности, неспецифических УЗ-признаков патологии плода и положительных проб при амниоцентезе встречается крайне редко и носит характер случайных находок. А именно комбинация этих трех параметров позволяет с достаточной степенью точности говорить о тяжелой патологии плода. В других же ситуациях, даже при установленной в ходе амниоцентеза внутриутробной инфицированности плода, точно оценить у него риск развития клинически выраженных форм заболевания невозможно, так как у 95% из них ЦМВ-инфекция протекает бессимптомно [13, 17, 23].

Неонатальный период. Пока не существует безопасного и эффективного метода лечения неонатальной ЦМВ-инфекции. В настоящее время в США осуществляется многоцентровое исследование по оценке эффективности одного из антивирусных препаратов — ганцикловира в терапии ЦМВ-инфекции у новорожденных. Согласно предварительным данным, лечение ганцикловиром позволяет улучшить ближайший прогноз, но пока неизвестно, снижает ли антивирусная терапия риск отдаленных расстройств слуха и психомоторных нарушений. Кроме того, высокая токсичность ганцикловира невероятно затрудняет подбор оптимальной терапевтической дозы. Относительно недавно появились данные о возможности пассивной иммунизации плода и новорожденного с помощью специфического ЦМВ-гипериммуноглобулина. Кроме того, обсуждаются перспективы использования антивирусных препаратов нового поколения — бензимадазол-рибонуклеозидов, обладающих высокой биодоступностью и минимальной токсичностью. Однако на основании небольшого количества предварительных исследований говорить об эффективности этой терапии пока не представляется возможным [13].

Антенатальный скрининг. Скрининговое обследование беременных для выявления ЦМВ-инфекции в настоящее время не имеет смысла. Во-первых, внутриутробное инфицирование может наблюдаться как при первичной, так и при рецидивирующей ЦМВ-инфекции у матери, и оценить риск передачи вируса плоду и тем более развитие у него клинически выраженных форм заболевания в каждом конкретном случае чрезвычайно сложно. Во-вторых, не существует специфической терапии внутриутробной ЦМВ-инфекции [17].

Санитарное просвещение. Определенное значение во время беременности имеют гигиенические меры предосторожности, позволяющие снизить возможный риск инфицирования ЦМВ [3, 35]. К ним относятся тщательное мытье рук и рекомендации избегать контактов с различными биологическими секретами, в частности, слюной и мочой. Соблюдение гигиенических мер особенно важно для тех, кто работает с детьми, у которых часто может при бессимптомном течении ЦМВ-инфекции выделяться вирус в окружающую среду. В работе C. Vauloup-Fellous и соавт. [36] была подтверждена эффективность санитарно-гигиенических мероприятий. В этом исследовании 2500 серонегативных женщин до 12 нед беременности были проинструктированы о правилах поведения, предотвращающих инфицирование ЦМВ. Частота сероконверсии у этих беременных к 36 нед беременности составила всего 0,2% [36].

Внутрибольничная инфекция. Имеются отдельные сообщения о внутрибольничном инфицировании новорожденных. Обычно это связано с гемотрансфузией или использованием зараженного донорского грудного молока. Случайные контакты, по всей видимости, не приводят к передаче инфекции, поэтому изоляция детей с врожденной инфекцией нецелесообразна. Тем не менее соблюдение всех санитарно-гигиенических норм строго необходимо, так как вирус сохраняет свою жизнеспособность вне организма человека в течение нескольких часов.