Эффективность применения гонадотропина Фоллитроп для стимуляции яичников в протоколах контролируемой индукции овуляции

Читать метаданные

Фоллитроп (фоллитропин альфа) демонстрирует высокую эффективность в циклах контролируемой индукции овуляции, что делает препарат привлекательным для широкого клинического применения ввиду относительно низкой его стоимости. Цель исследования — оценить эффективность применения гонадотропина «Фоллитроп» для стимуляции яичников в протоколах контролируемой индукции овуляции у пациенток с нормогонадотропной ановуляцией. Материал и методы. Выполнено сравнительное рандомизированное исследование по изучению режима применения препарата Фоллитроп с оценкой эффективности в циклах контролируемой индукции овуляции. Всего было проведено 24 цикла лечения в группе пациенток (n=18) в возрасте от 28 до 35 лет с диагнозом вторичное бесплодие, ассоциированное с нормогонадотропной ановуляцией. Рандомизацию по выбору стартовой дозы фоллитропа проводили в соотношении 3:2 — 75 МЕ (n=11): 150 МЕ (n=7). Стимуляция овуляции проводилась под ультразвуковым контролем. Результаты. В подгруппе, в которой использовалась меньшая доза (75 МЕ), только у 3 пациенток наблюдался адекватный рост фолликулов к 6-му дню с момента начала проведения протокола, что потребовало повышения дозы до 150 МЕ; в подгруппе пациенток со стартовой дозой фоллитропа 150 МЕ положительный ответ на терапию наблюдался во всех случаях. Среднее количество фолликулов в день введения триггера овуляции составило 2,2 (1—4) и 3,9 (1—7) в группах со стартовыми дозами 75 и 150 МЕ соответственно. Все пациентки отметили хорошую переносимость и отсутствие побочных эффектов в момент лечения. У одной пациентки зарегистрирована гиперстимуляция яичников легкой степени. Число случаев наступления беременности, диагностируемой по определению свободной β-субъединицы хорионического гонадотропина в когортной группе, включая повторную стимуляцию яичников с проведением искусственной инсеминации у 6 пациенток, составило 72,2% (у 13 из 18), клинической беременности — 61,1% (у 11 из 18). Выводы. Клиническая эффективность препарата Фоллитроп наряду с его ценовыми характеристиками позволяют ему занимать определенную нишу в соответствующем сегменте фармацевтического рынка. Авторы информируют об отсутствии конфликта интересов.

Ключевые слова:

фоллитроп

фоллитропин альфа

ановуляторное вторичное бесплодие

индукция овуляции

Авторы:

Тапильская Н.И.

Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия

Гайдуков С.Н.

Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия

Буценко Ю.В.

Центр планирования семьи и репродукции, Санкт-Петербург, Россия

Закрыть метаданные

Контролируемая индукция овуляции применяется с целью лечения пациенток, страдающих бесплодием с диагностированной нормогонадотропной, гипогонадотропной ановуляцией, и достаточно часто у пациенток с синдромом поликистозных яичников. Данный контингент пациенток с бесплодием обращается на прием к врачу женской консультации и последний, не владея знаниями, касающимися протоколов стимуляции овуляции, сразу направляет пациентку в клинику, занимающуюся вспомогательными репродуктивными технологиями (ВРТ), где ей предлагают лечение по программе экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Однако всегда существует контингент пациенток, категорически отказывающихся на начальных этапах лечения бесплодия от процедуры ЭКО по религиозным, экономическим и этическим принципам. Одними из частых аргументов отказа являются наличие родов в анамнезе и отказ мужа участвовать в процедуре.

Цель исследования — оценка эффективности рекомбинантного гонадотропина «Фоллитроп» (фоллитропин альфа, «LG Life Sciences Ltd.», Республика Корея) при использовании его в протоколе контролируемой индукции овуляции у пациенток с нормогонадотропной ановуляцией для подготовки оптимальных режимов применения препарата в протоколах стимуляции овуляции в амбулаторной практике коммерческого центра и/или в условиях женской консультации.

На российском рынке представлено два препарата фоллитропина альфа: гонал-Ф и фоллитроп. Гонал-Ф более 10 лет используется клиниками РФ в протоколах ЭКО и переноса эмбрионов. В отношении клинической и фармакоэкономической эффективности фоллитропа, недавно появившегося на российском рынке, имеется незначительное количество данных [1]. Препарат зарегистрирован на территории РФ в 2012 г. (регистрационное удостоверение ЛСР — 00834 от 06.05.11 (417/31−11).

Материал и методы

Всего было проведено 24 цикла лечения в когортной группе пациенток (n=18) с диагнозом вторичное бесплодие длительностью не более 3 лет (табл. 1). В результате дообследования с целью выяснения причины вторичного бесплодия у всех пациенток была диагностирована нормогонадотропная ановуляция. Средний возраст пациенток составил 32 года (28—35 лет). Каждая пациентка имела в анамнезе от одних до трех родов. Перед началом проведения протокола стимуляции овуляции у всех пациенток был оценен овариальный резерв — все пациентки имели нормальные показатели овариального резерва: уровень антимюллерова гормона (АМГ) составил 2,9±0,6 нг/мл. Данная выборка оказалась неслучайной, так как однородная группа изучаемого контингента при небольшой выборке позволила оценить эффективность изучаемой дозы фоллитропина альфа (фоллитроп) — 75—150 МЕ.

Таблица 1. Клиническая характеристика пациенток

Критерии включения в исследование:

— возраст от 25 до 35 лет в момент включения в протокол;

— объем обследования супружеской пары согласно Приложению № 1 к приказу Министерства здравоохранения Российской Федерации № 107н от 30 августа 2012 г.;

— (ановуляторное) бесплодие на фоне нормогонадотропного статуса (базальный уровень фолликулостимулирующего гормона — ФСГ — в пределах 3—8 МЕ/л);

— нормоспермия показателей эякулята согласно стандарту ВОЗ (2010);

— роды в анамнезе.

Критерии исключения из исследования:

— возраст пациентки старше 35 лет;

— возраст супруга старше 45 лет;

— заболевания, определенные в Приложении № 2 к приказу Министерства здравоохранения Российской Федерации № 107н от 30 августа 2012 г.;

— индекс массы тела по Броку (ИМТ) более 34,9 кг/м^2᠎;

— более двух артифициальных абортов в анамнезе;

— наличие любого другого клинически значимого заболевания;

— нежелание пациентки участвовать в исследовании и/или низкая комплаентность.

У всех пациенток использовался «чистый» протокол с ФСГ, где в качестве индуктора овуляции нзначался препарат рекомбинантного ФСГ (фоллитроп, «LG Life Sciences Ltd.», Республика Корея) (см. рисунок). С учетом возраста пациенток, состояния овариального резерва, уровня ФСГ и АМГ, общепринятая стартовая доза рекомбинантного ФСГ составила 75—150 М.Е. Пациентки были рандомизированы методом «закрытых конвертов» в пропорции 3:2 в отношении стартовой дозы препарата 75 или 150 М.Е. Стимуляция овуляции проводилась под УЗ-контролем, начиная с 6-го дня контролируемой индукции овуляции (КИО) гонадотропинами, мониторинг с УЗИ проводился через день. В качестве триггера овуляции использовался овитрель 6,5 тыс. ед. (хорионический гонадотропин альфа, «Merck Serono», Великобритания) внутримышечно. Препарат вводился при наличии 1 фолликула и более диаметром 17—18 мм и толщины эндометрия (М-эхо) не менее 8 мм.

КИО всем пациенткам (n=18) проводилась при естественном зачатии. В повторном цикле стимуляции овуляции, учитывая отсутствие беременности, несмотря на проведение КИО, принималось решение о проведении внутриматочной инсеминации (ВИ). ВИ проводили пациенткам (n=6) через 36—42 ч после введения триггера овуляции спермой мужа, в которой концентрация активно-подвижных сперматозоидов составляла не менее 10·10⁶/мл, а удельный вес морфологически нормальных форм был равен 6% и более. Сперму подготавливали методом центрифугирования в градиенте плотностей, затем в буферном солевом растворе. Всем пациенткам проводилась поддержка лютеиновой фазы препаратами прогестерона вагинально.

Исследование выполнено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (ВМА) «Этические принципы научных и медицинских исследований с участием человека» c изменениями и дополнениями, принятыми на 64-й Генеральной Ассамблее ВМА (Форталеза, Бразилия, 2013), и «Правила клинической практики в Российской Федерации», утвержденными Приказом Минздрава Р.Ф. № 266 от 19.06.03; было одобрено локальным этическим комитетом.

При проведении статистического анализа применяли пакет программ Statistical Package for the Social Sciences (SPSS Statistics 22.0.0.0). Оценку статистической достоверности проводили по непараметрическому (U-тест Вилкоксона—Манна—Уитни) критерию.

Результаты и обсуждение

В нашем исследовании при стартовой дозе фоллитропа 75 МЕ (см. рисунок) только 3 из 11 пациенток ответили адекватным ростом фолликулов к 6-му дню с момента начала протокола, что потребовало у остальных женщин повышения дозы гонадотропина до 150 МЕ, после чего у 7 из 8 пациенток был получен адекватный ответ. В подгруппе пациенток со стартовой дозой фоллитропа 150 МЕ ответ на терапию был получен у всех 7 пациенток (табл. 2, 3). Среднее количество фолликулов в день введения триггера овуляции составило 2,2 (1—4) и 3,9 (1—7) в подгруппах со стартовой дозой 75 и 150 МЕ соответственно. Все пациентки отметили хорошую переносимость и отсутствие побочных эффектов в момент лечения. У одной пациентки была зарегистрирована гиперстимуляция яичников легкой степени.

Таблица 2. Параметры фолликулогенеза при применении препарата Фоллитроп в протоколе контролируемой индукции овуляции гонадотропинами Примечание. * — у 3 пациенток получен ответ при дозе 75 МЕ, у 8 пациенток в дальнейшем потребовалось повышение дозы до 150 МЕ, ** — на 6-й день КИО, † — в день введения триггера овуляции; ‡ — у 7 из 8 пациенток получен ответ на повышение дозы фоллитропа; — у 7 пациенток — стартовая доза 150 МЕ после рандомизации, у 6 пациенток — доза 150 МЕ после неэффективного применения с первичной стартовой дозы 75 МЕ (повторный протокол КИО).

Таблица 3. Клиническое течение протокола Примечание. * — только для подгруппы пациенток, не ответивших при стартовой дозе 75 МЕ; # — от момента начала КИО; ** — после неудачной попытки в дальнейшем проводилась повторная КИО с ВИ спермой мужа; † — беременность в следующем протоколе КИО со стартовой дозой 150 МЕ; ‡ — синдром гиперстимуляции яичников легкой степени.

Число случаев наступления «биохимической» беременности, т. е. беременности, диагностируемой по определению свободной β-субъединицы хорионического гонадотропина человека (ХГч), в когортной группе, включая повторную стимуляцию яичников с проведением ВИ у 6 пациенток, составило 72,2% (13/18), клинической беременности — 61,1% (11/18). С учетом выбранного контингента пациенток с вторичным бесплодием, ассоциированным с ановуляцией, ожидаемое число случаев наступления беременности составляет более 80% и прямо пропорционально числу циклов КИО. В нашем исследовании с учетом временного интервала наблюдения за пациентками удалось проследить не более 2 циклов стимуляции, что позволяет объяснить тот факт, что удельный вес наступления беременности в нашем исследовании оказался ниже.

Стимуляция функции яичников является неотъемлемой частью лечения пациенток, страдающих первичным или вторичным бесплодием. Причина ановуляции даже у пациенток, имевших роды в анамнезе, при неизмененном уровне гонадотропных гормонов, как правило, остается труднообъяснимой и в любом случае требует эмпирической терапии. КИО у этого контингента пациенток является той самой эмпирической терапией, эффективность которой крайне высока, безопасна, не требует значимых материальных затрат и может проводиться в условиях амбулаторной практики врача-акушера-гинеколога коммерческих медицинских центров и, безусловно, в женских консультациях [2].

Существующие технологии изготовления рекомбинантных биопрепаратов обеспечивают последовательное производство качественного продукта, тем самым улучшая его эффективность и доступность в клинической практике. Фармацевтический рынок рекомбинантных препаратов, в том числе и гонадотропных гормонов, придерживается самых высоких производственных стандартов и обеспечивает необходимые фармакокинетические, фармакодинамические свойства препаратов и достаточный профиль клинической безопасности. Считается, что биосимиляры^* полностью сопоставимы по качеству, эффективности и безопасности, подтвержденными строгими регулирующими органами национальных и наднациональных структур. В отличие от производителей непатентованных препаратов на производителей как оригинальных биопрепаратов, так и биоаналогов в равной степени действуют требования международного стандарта GMP (good manufacturing practice), в том числе процессуальные нормы процедуры одобрения [3, 4].

В настоящее время препаратом для сравнения эффективности гонадотропинов, является гонал-Ф (фоллитропин альфа, «Merck Serono», Великобритания), однако в ранее выполненных сравнительных исследованиях фоллитроп (фоллитропин альфа, «LG Life Sciences Ltd.», Республика Корея) продемонстрировал равнозначную клиническую эффективность и высокий профиль безопасности [1].

Несмотря на то что вероятность передачи прионных^*^* болезней для препаратов гонадотропинов, получаемых из мочи женщин, минимальна, рекомбинантные препараты полностью исключают этот фактор риска [5, 6]. Также сводится к минимуму риск повышенной чувствительности к следовой примеси, что отражается в совокупности клинических данных о лучшей переносимости рекомбинантных гонадотропинов [7, 8]. В Кохрановском систематическом анализе, включающем данные 42 рандомизированных исследований емкостью 9606 циклов стимуляции, рекомбинантные гонадотропины не уступали по качеству и по профилю безопасности [9], в том числе у пациенток с синдромом поликистозных яичников [10], на основании чего авторы сделали вывод, что выбор гонадотропина должен зависеть от доступности, удобства применения и его стоимости [9].

Доступность лекарственных средств обеспечивает уровень качества и эффективности фармакотерапии, в целом, и в программах ВРТ, тогда как с другой стороны, в условиях насыщенного фармацевтического рынка высокая стоимость курсовых доз гормональных препаратов является ограничивающим фактором получения медицинской помощи. Относительно низкая себестоимость биоидентичных препаратов гонадотропинных гормонов делает их доступными для пациентки.

Выводы

Высокая клиническая эффективность препарата Фоллитроп наряду с его ценовыми характеристиками позволяют ему занимать высокий рейтинг в категории цена—качество в соответствующем сегменте фармацевтического рынка.

^* — от англ. similar — похожее, подобное, копия.

^* — прионные болезни — особый вид тяжелых нейродегенеративных заболеваний человека и животных, вызываемых аномальными белковыми структурами, характеризующиеся прогрессирующим поражением головного мозга.