Диспластические изменения многослойного плоского эпителия шейки матки рассматриваются в качестве предраковых состояний, которые, как известно, могут возникать как на неизмененной шейке матки, так и на фоне патологических процессов. Доказано, что самой распространенной патологией, ведущей к развитию предраковых заболеваний, является папилломавирусная инфекция (ПВИ), передающаяся половым путем [1—8].

Невиданное доселе обновление технологического обеспечения, произошедшее на рубеже XX—XXI вв.еков, совершенствование методов диагностики вирусных заболеваний способствовали не только выявлению истинной частоты инфицированности вирусом папилломы человека (ВПЧ), но и изучению связи между инфицированностью ВПЧ и диспластическими процессами шейки матки [8—12]. Доказано, что репликация ВПЧ на начальном этапе приводит к возникновению воспалительной реакции в шейке матки, а в последующем — к возникновению в толще эпителиального слоя атипичных клеток с различной степенью нарушения их дифференцировки, к изменениям слоистости эпителиальных клеток (без участия в патологическом процессе стромальных структур). Развивается ВПЧ-ассоциированная дисплазия шейки матки, или, пользуясь современной терминологией, цервикальная интраэпителиальная неоплазия (ЦИН), известная также как плоскоклеточное интраэпителиальное поражение (ПИП) [8—12]. Плоскоклеточное интраэпителиальное поражение шейки матки классифицируется как ПИП низкой (LSIL — low-grade squamous intraepithelial lesions) и высокой (HSIL— high-grade squamous intraepithelial lesions) степени выраженности в зависимости от уровня патологического роста клеток. LSIL шейки матки прогрессирует медленно, у пациентов возможен спонтанный регресс, что в определенной степени зависит от состояния иммунной системы женщины. Внутриэпителиальное поражение высокой степени (HSIL) при отсутствии соответствующего лечения завершается развитием рака шейки матки (РШМ) в 30—50% всех случаев [2, 6, 14—19].

Сегодня известны около 180 штаммов ВПЧ, 29 из которых признаны высокоонкогенными. Различают 2 основных типа ВПЧ: высокоонкогенного и низкоонкогенного риска. В первую группу входят вирусы, приводящие к возникновению раковой опухоли. Вторую группу составляют вирусы, вызывающие доброкачественные поражения шейки матки и кондиломы.

В группу высокого онкогенного риска входят вирусы 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68, 73, 82-го типов. Вирусы «высокого» онкологического риска обнаруживают в 95—100% преинвазивных и инвазивных форм РШМ [6, 7, 20—22].

В группу низкого риска входят вирусы 6, 11, 36, 42, 43, 44, 46, 47 и 50-го типов. Вирусы «низкого» онкологического риска выявляют преимущественно при остроконечных и плоских кондиломах, слабой дисплазии и редко при инвазивном раке [6, 13, 23].

Чаще всего дисплазии вызывают ВПЧ «высокоскоростного риска», к которым относится тип 16-й, реже заболевание вызывается 18-м типом, типами 31, 33 и 35-м. Два типа ВПЧ представляют собой наиболее высокую степень риска развития РШМ, это штаммы 16-й и 18-й, которые в совокупности ответственны за более чем 70% случаев РШМ в мире [6, 23—25].

Доказано, что рак шейки матки развивается в результате персистирования ВПЧ-инфекции, которое и вызывает канцерогенез, при этом ДНК вируса кодирует синтез двух белков — Е6 и Е7, нейтрализующих противовирусную и противоопухолевую активность собственного интерферона женщины. В результате снижается местный иммунитет, что также способствует перерождению клеток шейки матки в предраковые, а затем и в раковые. Переход диспластического процесса в онкологический может занимать не один десяток лет [6, 12, 25]. Стойкая, длительно персистирующая инфекция ВПЧ является причиной цервикального рака в 99,7% всех случаев РШМ [4, 9, 24, 26].

Во всем мире после рака молочной железы рак шейки матки является вторым по распространенности онкологическим заболеванием среди женщин [7, 19, 27]. Вместе с тем РШМ занимает особое место среди других онкологических заболеваний, так как он является одним из немногих видов злокачественных новообразований, которые могут быть обнаружены достаточно рано. Ранняя диагностика диспластических процессов шейки матки повышает эффективность превентивного лечения, предотвращая развитие истинного необластического роста [6, 9, 24].

Следовательно, в современных условиях наибольшую актуальность приобретает выбор адекватного, максимально эффективного, в том числе и в превентивном плане метода лечения пациенток с дисплазиями шейки матки, ассоциированными с ВПЧ [1, 15, 28—31].

Вместе с тем разработка вирусной концепции цервикального канцерогенеза привела к изменению подходов к лечению дисплазии шейки матки (ДШМ). Так, деструктивные (чаще хирургические) методы лечения ДШМ стали играть второстепенную роль. Практика показала, что использование различных методов деструкции в качестве монотерапии сопровождается рецидивами и даже манифестацией процесса, а также вторичным инфицированием. Первостепенное значение в последние годы приняла этиопатогенетическая медикаментозная терапия, которая развивается в двух основных направлениях: 1) в направлении воздействия на этиологический фактор — ВПЧ; 2) блокирования основных механизмов канцерогенеза [1, 3, 24, 28, 29, 32—34]. Особый интерес представляет применение комплексных методов, включающих различные виды оперативной деструкции на фоне лечения препаратами противовирусного и иммуномодулирующего действия, поскольку проявления ВПЧ сопровождаются изменениями системного и локального иммунитета [9, 32—39].

Цель настоящего исследования — разработка комплексного метода ведения больных с ДШМ на фоне верифицированной инфекции ВПЧ, включающего деструкцию пораженной ткани в сочетании с применением медикаментозной противовирусной терапии. В условиях широкого выбора средств с антивирусной направленностью действия особый интерес представляет применение препаратов, обладающих сочетанием противовирусных и иммуностимулирующих свойств, являющихся нетоксичными и широкодоступными.

Группу обследования составили 60 женщин, проживающих в Симферополе и в Симферопольском районе, в возрасте от 19 до 47 лет, имевших диспластические процессы шейки матки разной степени тяжести в сочетании с персистенцией ВПЧ.

С целью диагностики папилломавирусной инфекции (ПВИ), верификации диспластических процессов шейки матки всем пациенткам проводились следующие методы обследования: микроскопическое и культуральное исследование выделений из влагалища, цервикального канала и уретры, ПАП-тест, типирование вируса методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), простая и расширенная кольпоскопия, мультифокальная петлевая биопсия шейки матки, эндоцервикальный кюретаж с последующим гистологическим исследованием.

Клинические исследования проводились на базе медицинского центра «Праймер» Симферополя в течение 2013—2015 гг.

Средний возраст обследуемых составил 38,3±6,7 года. Число курящих женщин составило 22 (36,7%) пациентки. Средний возраст наступления менархе — 12,7±1,5 года, при этом у 2 (3,3%) пациенток менструации наступили в возрасте старше 16 лет. Менструальный цикл при первичном обращении был регулярным у 55 (91,7%) больных, в менопаузе и постменопаузе находились 2 (3,3%) женщины; у 3 (5%) — выявлены нарушения менструальной функции (олигоменорея, дисменорея).

Изучение репродуктивного анамнеза показало следующее: 48 (80%) пациенток имели в анамнезе беременности (от 1 до 7), при этом у 24 (40%) все беременности закончились артифициальными абортами. У 24 (40%) пациенток в анамнезе имели место и роды, и искусственные аборты.

Экстрагенитальная патология была выявлена у 19 (31,7%) пациенток, при этом чаще отмечались заболевания сердечно-сосудистой системы — у 9, заболевания желудочно-кишечного тракта — у 6, сахарный диабет — у 1, ожирение — у 3, анемия — у 1 больной.

Все женщины вели активную половую жизнь. Число половых партнеров колебалось от 1 до «более 10».

Различные виды заболеваний, сопровождающихся патологическими выделениями из влагалища, имели место у 53 (88,3%) больных.

Поводом для обращения явились патологические выделения, диспластические изменения в мазках при обследовании по различным причинам в женской консультации, в том числе обнаруженные при профилактических медицинских осмотрах.

У всех 60 больных была подтверждена папилломавирусная инфекция: ВПЧ 16 — у 21 (35%), ВПЧ 18 — у 19 (31,6%), ВПЧ 31 — у 6 (10%), ВПЧ 33 и ВПЧ 25 — у 4 (6,7%) и 5 (8,3%) больных соответственно. В 5 (8,3%) случаях выявлено сочетание нескольких штаммов разной степени канцерогенности.

Оценка результатов кольпоскопического исследования в соответствии с критериями M. Coppleson представлена в таблице.

В соответствии с данными обследования все пациентки были разделены на три группы. 1-ю группу составили 30 (50%) пациенток с атипией неясного значения (ASC US и ASC-H); 2-ю группу — 18 (30%) пациенток с низкой степенью плоскоклеточного интраэпителиального поражения (LSIL), 3-ю группу — 12 (20%) пациенток с высокой степенью плоскоклеточного интраэпителиального поражения (HSIL): умеренная дисплазия, тяжелая дисплазия, CIN (cervical intraepithelial neoplasia) II, CIN III, CIS (cancer in situ).

При этом следует отметить, что у 44 (73,3%) больных диспластические процессы сочетались с эктопией цилиндрического эпителия различного происхождения (дисгормональное, воспалительное, посттравматическое).

Как было отмечено выше, у 53 (88,3%) больных было диагностировано сочетание ПВИ с различными заболеваниями, характеризующимися патологическими выделениями из влагалища. Так, кандидоз был установлен у 9 (16,98%) пациенток, неспецифический кольпит с преобладанием кишечной флоры в посевах — у 6 (11,32%), бактериальный вагиноз (смешанная кокко-бацилярная инфекция) — у 8 (15,09%), трихомониаз, хламидиоз, уреаплазмоз, микоплазменная инфекция — у 27 (50,94%), генитальный герпес (HSV I) — у 3 (5,66%). У 7 (11,67%) больных ПВИ диагностирована на фоне нормальных показателей влагалищного биоценоза.

Для лечения выявленных патологических состояний применяли комплексную 3-этапную терапию:

I этап — специфическая антибактериальная терапия воспалительного процесса в зависимости от данных обследования. Параллельно больным назначался противовирусный препарат с иммуномодулирующим эффектом Панавир 200 мкг внутривенно струйно 5 вливаний через день в 1, 3, 5, 8, 11-й дни с целью обеспечения системного эффекта.

II этап: на 11-й день лечения всем больным повторно проводилось микроскопическое исследование мазка и расширенная кольпоскопия. Следует отметить, что у части больных уже на этом этапе отмечалось значительное уменьшение площади поражения при кольпоскопическом исследовании, что способствовало оптимизации объема предстоящего оперативного лечения. По результатам повторной кольпоскопии больным проводилась деструкция патологически измененных участков шейки матки дифференцированно в зависимости от степени и глубины поражения. Так, пациенткам 1-й (ASC US и ASC-H) и 2-й групп (ПВИ со слабой дисплазией — CINI и LSIL) проводилась аргоноплазменная аблация очага поражения с помощью аппарата Фотек–ЕА141. Пациенткам 3-й группы применялась радиоволновая широкополосная петлевая эксцизия шейки матки.

III этап — с целью усиления местного противовирусного и иммуномодулирующего эффекта назначались свечи Панавир по 200 мкг действующего вещества вагинально 1 раз в сутки в течение 10 дней, начиная со 2—3-го дня после хирургического вмешательства.

По окончании представленной схемы лечения всем больным назначалась терапия, направленная на восстановление нормального микробиоценоза влагалища.

Контроль результатов лечения проводился последовательно пациенткам всех групп через 2 и 6 мес.

Через 2 мес при исследовании с помощью ПЦР выявлено наличие ПВИ (<3 lg) у 5 (8,3%) пациенток, тогда как через 6 мес ПВИ не была выявлена ни в одном из 60 случаев.

Кольпоскопическая картина через 2 мес контроля была признана нормальной и оставалась таковой через 6 мес у всех 60 (100% случаев) больных.

За 2 года наблюдения рецидивов диспластических процессов шейки матки не отмечено ни у одной больной. У 4 (6,7%) больных выявлено реинфицирование низкоонкогенными штаммами ВПЧ (<3 lg) без диспластических изменений эпителия слизистой оболочки влагалища и шейки матки. Этой группе пациенток рекомендован контроль ПЦР через 6 мес.

Таким образом, в представленном исследовании применен этапный метод комплексного лечения пациенток с ДШМ, наступившей в результате инфицирования ПВИ. Метод заключался в проведении системной противовирусной терапии на этапе подготовки к хирургической деструкции очага поражения. При этом уже на I этапе отмечена положительная динамика, выражавшаяся в уменьшении площади поражения, что свидетельствует об эффективности системного применения антивирусного препарата с иммуномодулирующим эффектом. Применение хирургической деструкции очага поражения на фоне медикаментозного этиотропного лечения позволило оптимизировать объем хирургического вмешательства в зависимости от степени поражения шейки матки. Локальное назначение противовирусного препарата с иммуномодулирующим эффектом на завершающем этапе сопровождалось элиминацией ВПЧ и нормализацией кольпоскопической и цитологической картины.

Проведенные исследования доказывают эффективность применения комплексного поэтапного подхода к лечению больных с ВПЧ-ассоциированными диспластическими заболеваниями шейки матки. Отсутствие рецидивов диспластических процессов шейки матки в течение 2-летнего диспансерного наблюдения после применения указанного метода лечения демонстрирует высокую эффективность метода и позволяет продолжить его применение при указанных условиях.