14—17 мая 2014 г. в г. Валенсия (Испания) проходил 23-й двухгодичный международный конгресс по тромбозам Средиземноморской лиги по борьбе с тромбоэмболией. Цель данного сообщения — представление информации, используемой в работе акушера-гинеколога, которую можно разделить на три большие подгруппы: тромбоэмболические болезни у беременных, проблемы нарушения гемокоагуляции при вспомогательных репродуктивных технологиях и проблемы тромбофилии.
Единственной публикацией, касавшейся исключительно гинекологии, являлось исследование A. Braza-Boils и соавт. [1] о возможностях использования микро-РНК для лечения эндометриоза путем воздействия на регуляцию ангиогенеза через подавление экспрессии сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF-A).
A. Redondo-Izal и соавт. [2] представили испанский регистр тромбоэмболических осложнений (ТЭО), связанных с гормональной терапией, беременностью, акушерскими осложнениями или вспомогательными репродуктивными технологиями, для ответа на вопрос о распространенности, профилактике и лечении ТЭО. Регистр включает 329 пациенток из 20 центров; из них 10% составляют беременные с тромбозами, 14% — с плацентарными сосудистыми осложнениями (ПСО); 36% — с тромбоэмболической болезнью (ТЭБ) получили профилактическое лечение при беременности, 26% — профилактику ПСО, у 2% имелся рецидив неудачи при имплантации. Тесты на тромбофилию показали, что наиболее частыми факторами риска были гомозиготное носительство FXII 46 C/T, полиморфизм FV Лейдена и высокие уровни FVIII. В целом 70% пациенток получали гепарин, 30,6% — аспирин в виде монотерапии либо в составе комплексной терапии. Гепарин в профилактических дозах использовался в 89% случаев, в терапевтических дозах — в 11%, препарат низкомолекулярных гепаринов (НМГ) тинзапарин применялся в 45%, эноксапарин — в 30%, цибор в 20,5%, дальтепарин в 4,5% случаев. Клинические результаты в виде рецидива тромбоза или ПСО — 1 случай тромбоза и 9 наблюдений ПСО. Анализ факторов риска тромбоза и целесообразность антитромботической профилактики НМГ у беременных, рожениц и родильниц представлены в исследовании M. Caro и соавт. [3] из Испании, которые определяли, сколько пациенток получали НМГ от общего числа больных, нуждающихся в профилактике по рекомендациям общества акушеров-гинекологов 2009 г., и каково число теоретически предотвратимых случаев. По результатам исследования установлено, что большинство тромбоэмболических осложнений произошло в первые 2 нед после родов — 17 (77%) наблюдений, причем 6 (36%) из них в первую неделю. У 9 (40,9%) пациенток выявлена генетическая тромбофилия, у 1 пациентки имелся 1 фактор тромботического риска, у остальных 21 — 2 фактора риска и более. Наиболее частыми факторами риска являлись постельный режим более 4 дней у 12 (54,5%) пациенток, кесарево сечение — у 9 (40,9%), тяжелая преэклампсия — у 8 (36,4%), выкуривание более 15 сигарет в сутки — 6 (27,3%) и большая кровопотеря — 6 (27,3%). На основании этих данных 21 пациентке была показана тромбопрофилактика НМГ, но ни одна из них не получала профилактического лечения. Основываясь на данных эффективности тромбопрофилактики в хирургической практике, составляющей 70%, авторы пришли к заключению, что в 15 (71%) из 21 наблюдения ТЭО могли бы быть предупреждены.
Исследование факторов риска развития венозных тромбоэмболий у беременных в центре третьего уровня г. Кордобы (Аргентина) представлено A. Tabares и соавт. [4]. Риск развития венозной тромбоэмболии оценивали по шкале Bates и соавт. 2012 г., а адекватность профилактики, согласно рекомендациям ассоциации торакальных врачей, 9-го издания. Из обследованных пациенток 48 (17%) относились к группе высокого риска, при этом никто из них не получал профилактического лечения и ни в одном случае не зарегистрировано эпизодов ТЭО во время беременности или стационарного лечения. Эти данные указывают на необходимость оригинальной, специфичной для беременных, шкалы оценки риска развития ТЭО.
Содержание биомаркеров дисфункции эндотелия у пациенток с акушерским антифосфолипидным синдромом (АФС) исследовалось V. Liante и соавт. [5] из Испании. Авторы изучили циркулирующие эндотелиальные клетки, микрочастицы (МЧ), содержание тканевого фактора и фактора Виллебранда, классические факторы риска развития сердечно-сосудистых осложнений — сахарный диабет, артериальную гипертензию, дислипидемию, частоту венозных и артериальных тромбозов, циркулирующих антифосфолипидных антител, включая волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела, стандартные биохимические и гематологические тесты. Результаты показали наличие значительного риска тромбозов у пациенток с акушерским АФС и достоверных отличий по сравнению с контрольной группой таких показателей, как циркулирующие эндотелиальные клетки, МЧ, содержание тканевого фактора (ТФ).
Связи недавно открытого атеротромботического фактора риска специфического белка, останавливающего рост (Gas6), и преэклампсии посвящено исследование O. Ozakpinar и соавт. [6] из Турции. Gas6 обладает антиангиогенным и проатерогенными свойствами; его концентрация определена в плазме у 82 пациенток с преэклампсией и у 68 беременных с нормальным артериальным давлением. Кроме того, определяли генотип полиморфизма с.834+7G>A Gas6. Выявлено, что уровень Gas6 в плазме крови пациенток с преэклампсией достоверно ниже, чем у беременных с нормальным артериальным давлением, и составляют соответственно 8,66±3,7 и 10,89±4,23 нг/мл, а генотип с.834+7G>AА и, А аллель реже встречаются при преэклампсии, что может играть защитную роль при этом осложнении беременности.
Соотношение содержания в плазме Gas6 и неблагоприятных исходов беременности при привычном невынашивании представлено в работе M. Eroglu и соавт. [7] из Турции. Учитывая ключевую роль Gas6 в воспалении, тромбозе и ангиогенезе и достоверное повышение его уровня в плазме пациенток с привычным невынашиванием, исследователи высказывают предположение о возможном улучшении клинических результатов в лечении пациенток с привычным невынашиванием беременности в случае медикаментозного подавления Gas6.
Проблема тромбоза вен головного мозга, особенно факторов риска и прогноза, отражена в работе A. Rachieru и соавт. [8]. Тромбоз вен головного мозга является редким заболеванием. При своевременной диагностике и правильном лечении прогноз при этом лучше, чем при ишемическом инсульте. У 90% пациенток возникает головная боль, у 50% — общая неврологическая симптоматика и только у 30% имеется фокальная неврологическая симптоматика. Факторами риска развития тромбоза вен головного мозга являются тромбофилия, послеродовой период, длительная иммобилизация, сочетание тромбофилии с назначением комбинированных пероральных контрацептивов. Лечение антикоагулянтами показано даже при наличии внутричерепного кровотечения. Для диагностики используются магнитно-резонансная томография или компьютерная томография головного мозга.
Представлены данные о роли ТФ в активации системы коагуляции при акушерских осложнениях коллективом авторов во главе с M. Prochazka [9] из Чехии. ТФ является основным мембранным белком на клетках, расположенных вне сосудистого русла, и обычно отсутствует на клетках, имеющих контакт с текущей кровью. Это специфический и высокоэффективный рецептор для фактора FVII/FVIIa. Клетки крови — моноциты способны к синтезу и выделению ТФ при стимуляции липополисахаридами или воспалительными цитокинами. Аутоантитела Т.Ф. СD142 провоцируют выделение ТФ на моноцитах и клетках сосудистого эндотелия, как и антифосфолипидные антитела, особенно против β
Очень важному исследованию уровня анти-Xa-активности у беременных, получающих 5000 МЕ дальтепарина ежедневно, посвящена работа M. Božič Mijovski и M. Kozak [11] из Словении. Обследованы 112 беременных на протяжении всей беременности; установлено, что терапевтический уровень анти-Xa-активности через 4 ч после инъекции — более 0,5 МЕ/мл — достигался у 20—25% пациенток в сроки беременности 5—20 нед и у 11—17% пациенток в сроки беременности 21—40 нед. Полученные данные убеждают в необходимости подбора дозы по показателю анти-Xа-активности, поскольку терапевтический уровень при фиксированной дозе НМГ в первой половине беременности достигался меньше чем у ¼ пациенток, а во второй половине — примерно у 1/6 числа беременных.
Оценка уровня D-димера у беременных в зависимости от срока беременности представлена в исследовании T. Makarovska-Bojadzieva и соавт. [12] из Македонии. Обследованы 549 беременных с физиологическим течением беременности в сроки 4—13, 14—28 и 29—42 нед. Средние уровни D-димера (М±SD) составили соответственно 590±384 (200—970), 1150±470 (680—1620) и 1790±930 (860—2720) мг/мл. Концентрация D-димера выше 2720 мг/мл (М±SD) отмечена у 370 пациенток, среди которых ни у одной не было ни клинических, ни ультразвуковых признаков венозной тромбоэмболии, поэтому невозможно предложить уровень D-димера в качестве диагностического теста для прогнозирования риска развития тромбоэмболии у беременных. Уровень D-димера до 4500 мг/мл может соответствовать нормально протекающей беременности. Соотношению уровней D-димера и тромбопрофилактики после родов посвящено исследование J. Samonikov-Tosevska и соавт. [13] из Македонии (С0205). Авторы исследовали роль D-димера как маркера активации свертывания крови для выявления пациенток групп риска развития венозной тромбоэмболии. Проведено количественное определение содержания D-димера у 170 пациенток с неосложненной беременностью, родоразрешенных в срок либо через естественные родовые пути (33 наблюдения), либо кесаревым сечением (137), определялись медиана и стандартное отклонение числа тромбоцитов, активированного частичного тромбопластинового времени и содержания D-димера в период от 10 до 20 дней после родоразрешения. Полученные результаты свидетельствуют, что достоверной разницы между группами родоразрешенных разными способами пациенток по показателям числа тромбоцитов и активированного частичного тромбопластинового времени не существует, тогда как уровень D-димера у пациенток, родоразрешенных с помощью кесарева сечения, достоверно выше (до 3030 мг/мл). При этом никаких клинических и ультразвуковых признаков венозной тромбоэмболии не наблюдалось, на основании чего авторы приходят к заключению, что определение содержания D-димера у рожениц с целью прогноза венозной тромбоэмболии в послеродовом периоде нецелесообразно.
D. Tassies и соавт. [14] изучали циркулирующие в кровотоке МЧ из клеток у пациенток с привычным невынашиванием беременности, обусловленным АФС. МЧ участвуют в процессах свертывания крови, воспаления, ангиогенеза и иммуномодуляции. В части случаев привычного невынашивания отмечается тромбоз сосудов маточно-плацентарного ложа и последующая потеря плода. Обследованы 50 пациенток с первичным АФС и 3 выкидышами и более в I триместре, 50 пациенток с 3 выкидышами в I триместре и более и 50 пациенток, имеющих по меньшей мере 1 здорового ребенка без акушерских потерь в анамнезе. У пациенток были исключены генетические тромбофилии. Содержание М.Ч. было достоверно выше в группе пациенток с привычным невынашиванием беременности как с АФС, так и без него по сравнению с этим показателем в контрольной группе. Содержание волчаночного антикоагулянта у пациенток без тромботических или акушерских осложнений исследовали L. Remotti и соавт. [15] из Аргентины. Авторы выявили, что волчаночный антикоагулянт может определяться не только у пациенток без клинических симптомов и без критериев АФС; при наличии кровотечения необходимо исключить врожденный или приобретенный геморрагический дефект, должна проводиться тщательная лабораторная диагностика для постановки правильного диагноза, необходимого для назначения лечения.
Важный вопрос о ложном снижении уровня антигена антитромбина при латексном методе определения при беременности поднимают P. Cooper и соавт. [16] из Великобритании. Исследователи не рекомендуют этот лабораторный метод при беременности.
Вопросам предотвращения артериальных и венозных тромбозов при использовании вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) посвящена работа J. Conard и соавт. [17] (Франция). Тромботические осложнения при ВРТ часто возникают в верхней половине тела пациентки и связаны с тяжелым проявлением синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ), причем артериальные тромбозы возникают сразу после стимуляции яичников, а венозные — во время беременности. Авторы представляют рекомендации по предотвращению тромбозов при применении ВРТ и последующих беременностях: вначале проводится выделение пациенток группы риска развития СГЯ, артериальных и венозных тромбозов; для снижения частоты ассоциированных с ВРТ тромбозов целесообразно применение НМГ.
M. Villani и соавт. [18] исследовали проблему венозной тромбоэмболии при ВРТ по сравнению с естественным зачатием. Пациентки обследовались для выявления врожденных тромбофилий: FV Лейден, F II G20210А, дефициты антитромбина, протеина С, протеина S и приобретенные тромбофилии: носительство волчаночного антикоагулянта, антикардиолипиновые антитела. По данным авторов, частота ТЭБ при ВРТ составила 5,2% (2 из 386 наблюдений), при естественном зачатии показатель составляет 1,7% (6 из 3528 наблюдений), различия статистически недостоверны.
Свой опыт эпидемиологии острого эпизода тромбоза у пациенток с применением ВРТ представили S. Lopez и соавт. [19], Испания. Частота венозной тромбоэмболии при беременности составляет 14‰, что в 4 раза превышает общепопуляционные показатели и еще в 3 раза возрастает при экстракорпоральном оплодотворении (ЭКО), достигая при СГЯ 1,7%. С января 2005 г. по декабрь 2012 г. в клинике Vall d`Hebron в Барселоне проведено 88 наблюдений венозной тромбоэмболии, среди них в 11 (12,5%) наблюдениях имелось ЭКО, в том числе у 5 (45%) отмечен СГЯ. У большинства пациенток тромбоз развился в I триместре беременности. У 5 пациенток произошел тромбоз внутренней яремной вены и подключичной артерии, у 5 — тромбоз вен нижней левой конечности, в 2 наблюдениях произошла тромбоэмболия ветвей легочной артерии. Факторами риска развития тромбоза авторы считают тромбоэмболию в анамнезе, возраст пациенток старше 35 лет, иммобилизацию более 4 дней, индекс массы тела более 30 кг/м2, многоплодную беременность, наличие тромбоэмболических проявлений у членов семьи и ставят вопрос о целесообразности профилактического назначения НМГ у пациенток группы риска.
J. Reverter и соавт. [20] из Испании прокоагулянтные МЧ определяли в плазме методом функционального захвата. Установлено, что уровни МЧ достоверно выше у пациенток с повторными неудачными имплантациями при ЭКО.
Сходное исследование предоставлено E. Mathieu d`Argent и соавт. [21] из Франции, которые изучили влияние генерации тромбина, активности ТФ и активности тромбомодулина на процент успешных зачатий у пациенток с бесплодием при ВРТ. Установлено, что у пациенток с бесплодием по сравнению со здоровыми женщинами показатели генерации тромбина, активность ТФ, тромбомодулина и прокоагулянтных фосфолипидов достоверно выше и еще более возрастают при назначении хорионического гонадотропина человека. При неудаче имплантации у 87,5% пациенток уровень активности тромбомодулина превышал верхнюю границу нормы, а у 83,4% уровень активности ТФ также превышал верхнюю границу нормы.
Принципиально важной для понимания проблемы тромбофилии является работа A. Popoutsi и соавт. [22] о распространенности полиморфизмов генов АСЕ и PAI-1, оказывающих влияние на процесс фибринолиза, у здорового населения северной части Греции. Наследование аллелей 4G в РАI-1 и D в АСЕ связано с повышением экспрессии ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (РАI-1) и замедлением процесса фибринолиза. Эти два полиморфизма генов связаны с различными сосудистыми болезнями: инфарктом миокарда, тромбозом глубоких вен, патологией беременности. Обследован 121 человек в возрасте 18—82 лет, установлено, что генотипы РАI-1 5G/5G и АСЕ I/I (норма) имелись у 12,4%, гомозиготные формы РАI-1 4G/4G и АСЕ D/D составили соответственно 31,4 и 49,6%. Частота генотипов в популяции соответствовала уравнению Харди—Вайнберга. Связь между нарушениями фибринолитической системы, связанными с полиморфизмом ингибитора плазминогена 1-го типа (РАI-1) и ранними потерями беременности установлена в работе болгарских исследователей P. Ivanov и соавт. [23]: более высокая распространенность полиморфизма РАI-1 4G/5G по сравнению с показателем контрольной группы у пациенток с выкидышами в ранние сроки беременности подтверждает значимость врожденной тромбофилии при этой патологии и возможность применения НМГ при последующих беременностях для предупреждения неблагоприятных акушерских исходов.
Распространенность различных факторов риска развития тромбофилии у пациенток с акушерскими потерями в Индии представлена в исследовании T. Bhakuni и соавт. [24]. Результат исследования: дефицит протеина S — у 17,1% пациенток, резистентность к активированному протеину С — у 13,5%, при этом FV Лейден — у 7,1%, дефицит протеина С — у 11,9%, дефицит антитромбина — у 4,2%, не было выявлено ни одного наблюдения патогенных аллелей FII G20210A.
Оценка FII C20068Т как фактора риска развития привычного невынашивания беременности представлена в публикации I. Pruner и соавт. [25] из Сербии. Авторы выявили 4 (2,61%) пациенток с гетерозиготным носительством FII C20068T. В подгруппе пациенток с 5 акушерскими потерями и более частота гетерозиготного носительства FII С20068Т была достоверно выше.
Успешному использованию высоких профилактических доз НМГ для подавления коагуляционной активности крови у беременной с новой мутацией протромбина FII G20031Т (С 1787G>А) посвящено исследование М. Kovac и соавт. [26] из Сербии. У пациентки имела место гетерозиготная мутация с венозными осложнениями в анамнезе, отягощенным семейным тромботическим анамнезом c привычным невынашиванием у старшей сестры. Были назначены НМГ в высокой дозе с мониторированием уровней D-димера и анти-Ха-активности. Для оценки полноты антикоагулянтного эффекта использовали тест генерации тромбина. В образцах плазмы, взятых у 30 здоровых беременных, определяли нормативные показатели уровня D-димера и параметры теста генерации тромбина. Результаты исследования показали, что уровень анти-Ха-активности составлял 0,65—0,80 усл. ед./мл (средний — 0,67 усл. ед./мл) и не отличался от такового в контрольной группе по мере прогрессирования беременности. Показатели теста генерации тромбина достоверно возрастали, начиная со II триместра, и были одинаковыми у получавшей лечение пациентки с мутацией и у здоровых беременных. Беременную родоразрешили в сроке беременности 37 нед плодом мужского пола массой 2550 г, ростом 49 см с оценкой по шкале Апгар 9 и 9 баллов. В заключение авторы полагают, что уровень D-димера и показатели теста генерации тромбина адекватно отражают подавление высокой активности показателей системы гемокоагуляции у пациентки с гетерозиготной мутацией FII G20031T (C1787 G>А) препаратами НМГ.