Плацентарная недостаточность (ПН) — это синдром, имеющий морфологические и функциональные проявления. К основным морфологическим его проявлениям можно отнести гипоплазию плаценты, редукцию ее сосудистого русла и отсутствие в сосудистом русле плаценты компенсаторных реакций. Что касается функциональных проявлений, то это, прежде всего, повреждения ЦНС у плода гипоксически-ишемического и инфекционного генеза [1].

Инфекционный процесс вызывает развитие ряда патологических и компенсаторно-приспособительных реакций у беременной. К их числу относятся индукция аутоиммунных процессов и депрессия иммунного ответа. Это усугубляет патологическое влияние инфекции на организм матери и плода, создавая порочный круг [2]. В результате снижается устойчивость фетоплацентарного комплекса (ФПК) и к инфекционным агентам, и к условно-патогенным микроорганизмам.

Известно, что течение и исход заболевания зависят от скорости включения в процесс противоинфекционной и в первую очередь противовирусной защиты организма — системы интерферона (ИФН). Нарушение функционирования системы ИФН у беременных со смешанной урогенитальной инфекцией (УГИ), значительная частота перинатальных осложнений, в том числе ПН и внутриутробной инфекции (ВУИ), ассоциированных с нарушением интерфероногенеза, недостаточная эффективность традиционных методов лечения больных со смешанными инфекциями являются несомненным основанием для разработки вопросов интерферонотерапии в акушерстве.

На основе ИФН-α создан целый ряд лекарственных средств [3], одно из которых — препарат «Виферон». В его состав включены α-2b-ИФН и антиоксиданты: аскорбиновая кислота и токоферола ацетат. Виферон — первый препарат интерферона, разрешенный к применению у беременных, начиная со II триместра беременности.

Герпетическая инфекция создает серьезный риск внутриутробного инфицирования плода и неблагоприятного исхода беременности: до 30% спонтанных абортов в ранние и более 50% — в поздние сроки гестации, развитие неврологических, соматических и эндокринных проблем у новорожденных и детей более старшего возраста. Известно, что серьезную угрозу для здоровья беременной и ее ребенка представляют не только клинически выраженные, но и так называемые инаппарантные формы инфекции, для выявления которых требуются комплексные исследования [2, 4, 5].

Цель настоящего исследования — уточнение эффективности иммунотерапии рекомбинантным интерфероном α-2b человека (вифероном) при герпесвирусной инфекции у беременных на основе сопоставления диагностических результатов и клинических данных, а также состояния новорожденных.

Проспективно наблюдались и были обследованы 131 беременная, их плоды и новорожденные. Все обследованные были разделены на две группы. В 1-ю группу были включены 69 беременных с герпесвирусной инфекцией, которые наблюдались во время беременности и получали комплекс стандартной базисной терапии (вазоактивные препараты, витамины, препараты железа); 2-я группа — 62 беременные, которые в дополнение к базисной терапии получали виферон. В эту группу были отнесены беременные, у которых вирус либо его присутствие в организме (ДНК) обнаруживались хотя бы одним из вирусологических методов исследования. Основной противовирусный и противомикробный курс предполагал назначение препарата «Виферон», суппозитории ректальные 500 000 МЕ, по 1 свече 2 раза в день в течение 10 дней, затем по 1 свече 2 раза в день 2 раза в неделю (5 лечебных дней). Всего на курс использовалось 30 свечей. Каждые 4 нед проводились стабилизирующие курсы. С этой целью назначался виферон, суппозитории ректальные 150 000 МЕ по 1 свече 2 раза в день в течение 5 дней (10 свечей на курс). Стабилизирующие курсы повторялись на протяжении всего гестационного периода.

Проведено определение маркеров инфекции вирусом простого герпеса (ВПГ) в динамике, начиная со II триместра беременности и до родов. Кроме того, оценивалось состояние детей, родившихся у ВПГ-инфицированных матерей. Обследование проводилось в 3 этапа: в сроке гестации 14—22 нед, через 4 нед после скрининга и накануне родоразрешения. После рождения аналогичные исследования были проведены у новорожденных [6].

В составе комплексного обследования проводились вирусологический быстрый культуральный метод — БКМ, молекулярно-биологические (полимеразная цепная реакция ПЦР, полимеразная цепная реакция в реальном времени — ПЦРrt) и серологические исследования (твердофазный иммуноферментный анализ —mИФА). БКМ был использован для определения ВПГ с использованием клеток линии VERO. Материалом для исследований служили образцы мочи, крови и урогенитальных соскобов. На всех этапах исследования план обследования оставался без изменений [4].

Возраст пациенток варьировал от 18 до 37 лет, при этом во 2-й группе они были в среднем на 4,5 года старше. Анамнез пациенток обеих групп характеризовала высокая частота вирусных и интеркуррентных инфекций. Наиболее часто встречались ветряная оспа (до 65%), ОРВИ (до 45%), грипп (до 80%). Экстрагенитальные заболевания, определяющие высокий риск инфекционно-воспалительных заболеваний (ИВЗ), встречались с частотой от 6 до 29%. Кроме того, соматический анамнез обследованных отягощали эндокринные заболевания (до 6,5%), заболевания желудочно-кишечного тракта (до 20%), сердечно-сосудистой системы (до 29%) и органов зрения (до 25%). Гинекологические заболевания также встречались с высокой частотой: 77 и 97%. Обследование на наличие ИППП выявило высокую инфицированность — 58%. Единственный возбудитель УГИ встречался у 30%.

Анализ репродуктивной функции показал, что первородящих среди обследованных было 55% в 1-й и 39% во 2-й группе. В то же время первобеременных в 1-й группе было 35%, а во 2-й — 27%. Только у обследованных 2-й группы в анамнезе были отмечены ранние репродуктивные потери (8,1%). Поздние репродуктивные потери во 2-й группе также встречались в 3 раза чаще, чем в 1-й. Неблагоприятный для наступления и развития беременности фон способствовал росту частоты гестационных осложнений: угроза прерывания беременности (44,9 и 48,4%), синдром задержки роста плода (СЗРП) (10,8 и 23,3%), многоводие (23,1 и 20%), маловодие (в 2-й группе у 5%), анемия (5,8 и 12,9%), преэклампсия (7,3 и 11,3%).

В 1-й группе самопроизвольные роды произошли у 77%, кесарево сечение произведено 23% беременных из числа обследованных. При этом у 5,8% роды были преждевременными. Во 2-й группе у 68% женщин роды произошли через естественные родовые пути, но в 5% наблюдений завершились путем вакуум-экстракции плода в связи с начавшейся острой гипоксией. Кесарево сечение было произведено в 32% наблюдений. Преждевременных родов во 2-й группе было в 2,2 раза больше (12,9%).

На первом этапе обследования был проведен сравнительный анализ частоты выявления прямых маркеров ВПГ — инфекционной активности вируса и ДНК ВПГ. Пациентку считали инфицированной, если маркер вируса был обнаружен хотя бы в одном изученном клиническом материале. Ни у одной из этих женщин во время обследования не было обнаружено каких-либо клинических проявлений генитального герпеса. С помощью БКМ инфекционный вирус был обнаружен у 4% женщин. Различия в частоте выявления ДНК ВПГ по сравнению с инфекционно-активным вирусом были статистически значимыми (p<0,05).

Представляет интерес частота выявления прямых маркеров ВПГ в разных клинических материалах. При анализе всех исследованных образцов суммарно всеми использованными методами (БКМ, ПЦР и ПЦР-rt) чаще всего маркеры ВПГ выявлялись в урогенитальных соскобах (15,4%) и в образцах мочи (11,4%), реже (2,3%) — в крови (р<0,05). Наряду с суммарной оценкой был проведен сравнительный анализ частоты выявления маркеров ВПГ 3 методами. Методом ПЦР ДНК ВПГ была обнаружена в 3% образцов, методом ПЦР-rt — в 5,7%. Статистический анализ показал, что метод ПЦР-rt выявлял вирусную ДНК достоверно чаще, чем классический метод ПЦР (p<0,05). Инфекционно-активный вирус в биологических материалах обнаруживался значительно реже, чем ДНК ВПГ. Для оценки параметров гуморального ответа исследовали сыворотку крови методом тИФА на наличие специфических анти-ВПГ антител классов IgM и IgG. Определяли также активность антител, которую выражали в титрах, и авидность IgG-АТ, о которой судили по индексу авидности (ИА). Исследование сывороток крови показало, что у 86,5% беременных при первичном обследовании присутствовали анти-ВПГ-IgG антитела, которые характеризовались высокой авидностью (ИА>50). У 13,5% женщин анти-ВПГ-IgG антитела отсутствовали. У 3 (2,7%) беременных при первичном обследовании, помимо IgG-АТ, были обнаружены антитела класса IgM, которые являются маркерами острой фазы инфекции.

По мере увеличения гестационного срока частота обнаружения вируса или его ДНК у беременных 1-й группы увеличивалась. Только при высоком уровне ИФН-α сыворотки вирус не обнаруживался в организме. Это свидетельствует о том, что базовая терапия в сочетании с возможностями факторов неспецифической резистентности организма не может во всех случаях служить противовирусной защитой. Только изначально высокие уровни интерферонов создают условия, препятствующие рецидиву герпесвирусной инфекции во время беременности.

У беременных 2-й группы при проведении скрининга показатели были неоднородны. На фоне виферонотерапии отмечалась явная тенденция к стабилизации показателей, что наиболее четко прослеживалось на примере интерферонов. Что касается сопоставления с вирусологическими данными, то по мере прогрессирования беременности частота обнаружения вируса или его присутствия снижалась. На этапе 3-го визита вирусологическими методами ни вируса, ни его присутствия в организме обнаружено не было [4].

Интерфероны — семейство белков, вырабатываемых клетками в ответ на вирусную инфекцию и другие стимуляторы. Они блокируют репликацию вирусов в других клетках и участвуют во взаимодействии между клетками иммунной системы. Функционирование системы ИФН играет определенную роль в формировании акушерских и перинатальных осложнений при наличии связей системы ИФН с иммунной, нервной и эндокринной системами, показатели интеферонового статуса (ИФС) могут быть использованы как для оценки уровня неспецифической резистентности организма, так и для анализа комплекса адаптационных реакций.

Системное применение интерферонотерапии в акушерской практике разработано и впервые применено в Московском областном НИИ акушерства и гинекологии [2]. Виферон производится в виде ректальных свечей четырех дозировок: 150 000 МЕ, 500 000 МЕ, 1 000 000 МЕ, 3 000 000 МЕ. У беременных разрешено применение низких доз препарата: 150 000 МЕ и 500 000 М.Е. Кроме того, ООО «ФЕРОН» выпускает виферон в виде мази и геля, эти формы выпуска препарата также разрешены к применению у беременных на любом сроке гестации и в период лактации.

При разработке принципов интерферонотерапии при смешанных УГИ было выявлено, что ректальное применение препарата «Виферон» способствует более длительной циркуляции ИФН в крови по сравнению с внутривенным и внутримышечным введением. Снижение уровня сывороточного ИФН через 12 ч после введения препарата «Виферон» обосновывает необходимость его повторного введения. В первые 3—4 ч после введения действует непосредственно сам препарат, а второй подъем концентрации сывороточного ИФН обусловлен активацией эндогенной системы ИФН. Иными словами, продукты метаболизма препарата играют роль индукторов ИФН и обусловливают вторую, более длительную фазу действия препарата.

При ведении беременности у женщин с ИППП для профилактики ВУИ, а также для лечения ПН, как правило, формирующейся на фоне инфекционного поражения, виферон применяется с высокой эффективностью, а, обладая противовирусными, иммуномодулирующими, антипролиферативными и антиоксидантными свойствами, реализует свое действие как посредством общего эффекта, так и локально. Общий эффект препарата ассоциируется с повышением фагоцитарной активности лейкоцитов, коррекцией иммуноглобулинов, содержания основных классов, влиянием на ИФС. Локальный эффект виферона связан с восстановлением микробиоценоза влагалища: уменьшением колонизации родовых путей условно-патогенными микроорганизмами, герпесвирусами, хламидиями.

Отрицательного влияния на растущий организм плода виферон не оказывает. В зависимости от типа ИФС могут быть предложены различные схемы для оптимизации общего эффекта препарата. Если нет возможности исследовать тип ИФС, то препарат назначается с 14-й недели беременности.

Согласно результатам проведенного исследования виферон, подавляя вирусную активность, дает возможность оптимизировать продукцию ИФН, а именно: усилить синтез при низкой концентрации в среде и снизить при высокой концентрации. Подобная регуляция обеспечивает оптимальную противовирусную защиту, о чем свидетельствуют данные ПЦР и культуральной диагностики накануне родоразрешения беременных, получавших виферон.

Анализ перинатальных исходов свидетельствовал о том, что у новорожденных, родившихся у матерей 2-й группы, признаки ФПН встречались чаще, и это закономерно, поскольку в I триместре беременности у беременных этой группы имелась реактивированная герпетическая инфекция. Различная степень задержки роста плода и внутриутробной гипотрофии диагностирована у 24,6% новорожденных матерей 1-й группы и у 40% детей матерей 2-й группы. В состоянии легкой асфиксии новорожденные у матерей, получавших виферон, также рождались чаще: 15% против 4,6%. В то же время на 5-й минуте жизни новорожденные матерей 2-й группы чаще оценивались по шкале Апгар на 8 баллов (13,9% против 8,3%), что косвенно свидетельствует о том, что адаптационно-компенсаторные возможности у новорожденных возрастают на фоне проведения антенатальной коррекции препаратом «Виферон» [6].

В раннем неонатальном периоде тяжесть состояния новорожденных в основном определялась степенью перинатального повреждения ЦНС. В 1-й группе симптомы перинатального повреждения ЦНС выявлены у 13 (20%) новорожденных, у 10 из них имелось гипоксически-ишемическое повреждение, а у 3 (4,6%) обнаружены структурные нарушения в виде перивентрикулярных кист. Во 2-й группе симптомы повреждения ЦНС были выражены в меньшей степени. У 9 (15%) новорожденных при проведении нейросонографии обнаружено гипоксически-ишемическое поражение мозга. К 7—10-м суткам жизни нейросонографическая картина нормализовалась.

В 1-й группе ВУИ выявлена у 10 (15,4%) новорожденных: у 2 — внутриутробные пневмонии, у 4 — везикулез, у 2 — конъюнктивит, у 2 — ВУИ без установленного очага. Во 2-й группе выявлено 5 (8,3%) случаев ВУИ: у одного недоношенного ребенка (33 нед гестации) пневмония на фоне тяжелого течения синдрома дыхательных расстройств и у 4 новорожденных — везикулез. По данным микробиологических исследований, отделяемого из зева и ануса у новорожденных, родившихся у матерей 2-й группы, положительные результаты роста условно-патогенной микрофлоры получены в 6,8% наблюдениях. Число положительных результатов такого роста в 1-й группе составило 49,3%.

По результатам патоморфологических исследований, признаки восходящей инфекции обнаружены в 13 (20%) последах пациенток 1-й группы и в 22 (36,7%) — 2-й группы. Признаки гематогенной инфекции наблюдались только в 13 (20%) последах пациенток 1-й группы, что также свидетельствует об эффективности применения виферона во время беременности у пациенток группы инфекционного риска.

Преобладание структурных изменений в ЦНС у новорожденных, родившихся у матерей 1-й группы, при наличии герпесвирусной инфекции у матерей позволяет предположить перенесенную ВУИ. Отсутствие структурных изменений в ЦНС у новорожденных, матерям которых проводилась антенатальная иммунокоррекция препаратом «Виферон», а также отсутствие морфологических признаков гематогенного инфицирования в последах пациенток этой группы позволяет заключить, что виферон является эффективным противовирусным препаратом.

1. Рекомбинантный интерферон α-2b человека (виферон) оказывает регулирующее влияние на синтез ИФН, что обеспечивает оптимальную противовирусную защиту. Данные вирусологической диагностики и оценка состояния новорожденных также подтверждают эффективность виферонотерапии у беременных с герпесвирусной инфекцией.

2. Отсутствие неспецифического влияния препарата на функционирующий ФПК подчеркивает необходимость планирования беременности у женщин с герпесвирусной инфекцией после тщательного обследования и проведения терапии уже на этапе прегравидарной подготовки.