Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Минаев Н.Н.

Кафедра акушерства и гинекологии Института дополнительного профессионального образования

Бугримов Д.Ю.

НИИ экспериментальной биологии и медицины Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н. Бурденко» Минздрава России, Воронеж, Россия

Климович А.А.

НИИ экспериментальной биологии и медицины Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н. Бурденко» Минздрава России, Воронеж, Россия

Влияние иммуномодулирующей терапии на удлинение периода ремиссии у пациенток с рецидивирующим генитальным герпесом

Авторы:

Минаев Н.Н., Бугримов Д.Ю., Климович А.А.

Подробнее об авторах

Журнал: Российский вестник акушера-гинеколога. 2015;15(4): 65‑74

Просмотров: 884

Загрузок: 9

Как цитировать:

Минаев Н.Н., Бугримов Д.Ю., Климович А.А. Влияние иммуномодулирующей терапии на удлинение периода ремиссии у пациенток с рецидивирующим генитальным герпесом. Российский вестник акушера-гинеколога. 2015;15(4):65‑74.
Minaev NN, Bugrimov DYu, Klimovich AA. Impact of immunomodulatory therapy on prolongation of remission duration in patients with recurrent genital herpes. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2015;15(4):65‑74. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/rosakush201515465-74

?>

Вирус простого герпеса 2 (ВПГ-2) классифицируется вместе с ВПГ-1 в подсемействе Alphaherpesvirinae и является одной из весьма распространенных инфекций, передаваемых половым путем, во всем мире. Уровень распространенности этого вируса от 15 до 20% в Европе и Соединенных Штатах и до 90% в некоторых африканских популяциях Субсахары [1].

Вирус простого герпеса (ВПГ) — это повсеместно распространенный оболочечный с двухнитевой ДНК вирус, принадлежащий к семейству герпесвирусов, передаваемый через слизистые оболочки и поврежденную кожу. Впоследствии он мигрирует в нервные ткани, где сохраняется в латентном состоянии. ВПГ 1-го типа преобладает при орофациальных поражениях, и, как правило, персистирует в ганглиях тройничного нерва, в то время как ВПГ 2-го типа наиболее часто встречается в пояснично-крестцовых ганглиях [2]. Тем не менее 2-й серотип может встречаться как при поражении орофациальной области, так и половых органов. Изменения в сексуальном поведении молодых людей могут частично объяснить его высокую распространенность [1, 3].

Отличительной особенностью инфекции ВПГ-2 является отсутствие болезненных поражений, и у большинства серопозитивных пациентов заболевание протекает бессимптомно, и они не знают о своем диагнозе [4, 5].

Первичная инфекция развивается при контакте с вирусом у восприимчивых индивидов, не имеющих антител к ВПГ-1 и ВПГ-2 [6].

Первый клинический эпизод у первично инфицированного индивида возникает, когда человек с имеющимися у него ВПГ-антителами к 1-му или 2-му типу впервые контактирует с противоположным типом ВПГ [6]. Благодаря защитной функции имеющихся антител системные симптомы во время таких эпизодов, как правило, короче и менее выражены [7].

Рецидивирующая инфекция развивается у пациентов, имеющих антитела к тому же типу ВПГ, с которым они контактируют [1]. Она определяется как эпизод герпетических высыпаний у женщины с гомологичными IgG к ВПГ соответствующего типа. Рецидивирующие инфекции наиболее часто встречаются в течение первых 3 мес после первичной инфекции, особенно при ВПГ-2. Острые поражения обычно длятся в течение 9 дней, а остаточные явления около 4 дней. Вирусная нагрузка при рецидивах, как правило, ниже чем при первичных поражениях, и снижается сразу после продромальной и ранней стадии вторичного клинического эпизода. Уровень IgG возвращается к первоначальному значению до разрешения инцидента [7].

Пpи рецидивирующем ВПГ-2 выделяют три степени тяжести проявлений инфекции:

— легкое течение — обострения 3—4 раза в год, ремиссии продолжительностью не менее 4 мес;

— среднетяжелое течение — обострения 4—6 раз в год, ремиссии — 2—3 мес;

— тяжелое течение — ежемесячные обострения [8].

Диагностика ВПГ

1. Исследование ВПГ-культуры уже давно является стандартным критерием диагностики герпетической инфекции с чувствительностью в 70% и специфичностью почти в 100%. Окончательный ответ диагностики культуры может занять до 7 дней. Чувствительность культурального теста связана с типом ВПГ и местом забора материала. Чувствительность теста является самой высокой в течение продромальных проявлений и низкой в периоде реконвалесценции, особенно при хроническом течении процесса. Чувствительность культурального теста ниже для ВПГ-2, чем ВПГ-1. У женщин с бессимптомным течением заболевания чувствительность максимальна, когда материал взят из канала шейки матки и с места рецидива, даже если поражение не визуализируется [8].

2. В настоящее время все более широкое применение для диагностики ВПГ имеет полимеразная цепная реакция (ПЦР), представляющая собой молекулярный тест, который удобен в применении и в конечном счете может заменить исследование ВПГ-культуры в качестве стандарта критерия [9—11]. Как и культуральный тест, ПЦР позволяет различать ВПГ-1 от ВПГ-2. Выполнение теста занимает примерно 1 день, и этот метод имеет потенциал для более оперативного обнаружения вируса, чем тест ВПГ-культуры. К сожалению, с помощью ПЦР нельзя различить активно реплицирующийся вирус простого герпеса от ДНК-вируса, находящегося в латентном состоянии.

3. В случае бессимптомного течения герпесвирусной инфекции или когда результаты ПЦР-исследования вызывают сомнение, дополнительную информацию может предоставить серологическое исследование антител к ВПГ. Типоспецифические антитела класса G к вирусу простого герпеса 1-го и 2-го типов свидетельствуют о предшествующей или текущей инфекции. Типоспецифические IgG сохраняются в течение всей жизни. Это явление называется серопозитивностью. Рецидивирующий герпес обычно протекает на фоне высоких показателей IgG, свидетельствующих о постоянной антигенной стимуляции организма [12—14].

Лечение пациенток с рецидивирующим ВПГ-2

Национальное руководство по гинекологии [2] рекомендует превентивную пульс-терапию валтрексом для профилактики рецидивов: возможно использование супрессивной терапии короткими курсами для предотвращения развития клинических симптомов на определенный период (экзамены, отпуск и т. п.). Супрессивная терапия приводит к снижению частоты рецидивов, уменьшению асимптомного выделения вируса, снижая риск его передачи.

У больных с генитальным герепсом (ГГ) в стадии клинико-иммунологической ремиссии возможна стимуляция неспецифической резистентности иммуномодуляторами. Комбинированное использование химиопрепаратов с различными механизмами противовирусного действия препятствует появлению резистентных штаммов ВПГ [15].

Эпизоды реактивации вируса могут сильно различаться по длительности и тяжести у одного человека в разные периоды времени. Эта неоднородность объясняется, в первую очередь, изменением специфичности локального иммунного ответа организма [16]. Тот факт, что иммунные механизмы, как правило, сдерживают вирусную репликацию в коже и слизистых оболочках половых органов, предотвращая развитие их поражений, послужил основой данной работы. Она состоит в простой идее стимуляции адаптивного иммунного ответа на ДНК ВПГ-2 через врожденный иммунный ответ. Это возможно осуществить путем воздействия на «патоген-распознающие» рецепторы антигенпрезентирующих клеток (АПК) — макрофагов и плазмоцитоидных дендритных клеток (plazmocitoid dendritic cells — PDС) препаратом Ферровир, содержащим CpG ОДН, лиганд к TLR-9. Стимуляция TLR-9 АПК приводит к повышению авидности типоспецифических антител к ВПГ-2 посредством соматической гипермутации в В-клетках [17, 18].

Ферровир — комплекс натрия дезоксирибонуклеата с железом. Относится к фармакологической группе противовирусных средств. Ферровир является агонистом толл-подобных рецепторов 9 (Toll-like reseptors 9, TLR-9, CD289). Препарат содержит в своем составе олигонуклеотиды из ДНК лосося, в 50% случаев оканчивающиеся неметиллированными CpG-мотивами, которые являются специфическими лигандами TLR-9. TLR-9 имеют внутриклеточную, точнее эндосомальную, локализацию и экспрессируются моноцитами (макрофагами), плазмоцитоидными дендритными клетками и В-лимфоцитами. Стимулируемые ферровиром через TLR-9 плазмоцитоидные дендритные клетки способны влиять на дифференцировку Th0 в Th2 (наивных Т-хелперов в Т-хелперы 2-го типа). Под влиянием Th2 происходит дифференцировка В-лимфоцитов в плазматические клетки, секретирующие IgG2, IgG4 [17]. Характерным и объяснимым оказался факт повышения авидности IgG, синтезируемых плазматическими клетками. В пролиферирующих центробластах (активированных В-лимфоцитах) происходит формирование дополнительного разнообразия антител в процессе соматической гипермутации в уже перестроенных V-генах иммуноглобулинов [12]. Таким образом, повышается авидность синтезируемых антител, несмотря на неспецифичность антигенной стимуляции В-лимфоцитов ферровиром.

Мы предположили, что повышение в периферической крови уровня авидности типоспецифических IgG при применении ферровира будет сдерживать репликацию вируса и удлинять период ремиссии.

Цель исследования — изучить влияние препарата Ферровир на частоту рецидивов и длительность периода ремиссии у женщин, инфицированных ВПГ-2.

Материал и методы

Для доказательства вышеуказанного предположения было проведено рандомизированное продольное проспективное сравнительное исследование.

В исследование была включена 101 пациентка репродуктивного возраста от 25 лет до 31 года с первичным, или рецидивирующим, или с единственным эпизодом Г.Г. Все больные имели лабораторные признаки инфицированности ВПГ 1-го или 2-го серотипа, которые были дважды подтверждены методом ПЦР, путем исследовании соскоба из цервикального канала на 5—7-й дни менструального цикла. Для установления формы протекания инфекционного процесса, а главное, для определения уровня серопозитивности больным был проведен серологический анализ крови с измерением уровня содержания типоспецифических IgG и степени их авидности. По показаниям им были выполнены ультразвуковое исследование органов малого таза, кольпоскопия, а также у всех пациенток были взяты мазки из цервикального канала на онкоцитологию и патогенную или условно патогенную микрофлору.

Было осуществлено динамическое наблюдение за пациентками сразу после проведенной терапии, через 2 нед, через 1, 3, 6, 9 и 12 мес.

Основными критериями включения женщин в исследование было их инфицирование ВПГ 1-го и/или 2-го серотипа. Основными критериями исключения являлись: факт приема пациенткой любых иммуномодуляторов в период менее 6 мес до начала исследования, прием других иммуномодуляторов во время терапии Ферровиром, наличие у нее аутоиммунных заболеваний. Все участвующие в исследовании пациентки подписали информированное согласие на участие в нем и были в состоянии, по нашему мнению, вести дневник самооценки и соблюдать требования протокола. В течение всей проводимой работы оценивалась безопасность Ферровира по критерию возникновения осложнений или нежелательных реакций. Отказ от участия в исследовании мог быть инициирован как пациенткой, так и исследователями, например в случае вынужденного приема больной противовирусного или иммуномодулирующего препарата.

Статистическая обработка результатов была проведена методом вариационной статистики и корреляционного анализа с помощью программы Microsoft Excel 7,0 (Windows 7 Microsoft Office 2007) с определением критерия Стьюдента (t) для независимых групп.

Методом случайной выборки все ВПГ-инфицированные женщины — 101 пациентка, были разделены на три репрезентативные группы:

— группа сравнения (37 больных), получавшая стандартную терапию Валтрексом в дозе 500 мг 2 раза в сутки, в течение 7 дней.

— 1-я основная группа (32 больных), получавшая терапию Ферровиром в дозе 75 мг 1 раз в сутки внутримышечно, в течение 10 дней.

— 2-я основная группа (32 больных), получавшая комплексную терапию Валтрекс + Ферровир в дозировках, примененных в группе сравнения и в 1-й основной группе соответственно.

Возраст пациенток группы сравнения (37 женщин) составил 28,8±0,43 года. У всех к моменту начала исследования при гинекологическом осмотре не была выявлена патология шейки матки. Средний возраст наступления менархе — 13,3±0,2 года. Начало половой жизни с 16,7±0,29 года. На группу в среднем пришлось 2,5±0,07 беременностей, 0,9±0,01 родов, 1,3±0,07 медицинских абортов, 0,3±0,04 самопроизвольных абортов. При клиническом обследовании у пациенток группы сравнения до начала исследования установлены следующие гинекологические заболевания: эндоцервицит — у 21 больной, кольпит — у 8, аднексит — у 4 и у 4 пациенток не было выявлено никакой другой гинекологической патологии, кроме ВПГ. По данным УЗИ, у 2 пациенток был диагностирован аднексит, у 5 — эндометриоз и у 29 женщин из этой группы не было определяемой при УЗИ патологии. Онкоцитологическое исследование выявило в этой группе картину воспаления в 12 случаях, дисплазию — в 8 и отсутствие патологии — в 17. По данным кольпоскопии, к началу исследования у 14 больных были установлены признаки воспаления, у 23 женщин отмечалась благоприятная кольпоскопическая картина.

Возраст пациенток 1-й основной группы (получали Ферровир) составил 27±0,36 года. При гинекологическом осмотре в начале исследования патология шейки матки у всех отсутствовала. Средний возраст наступления менархе составил 13,2±0,08 года. Половой дебют — в 17,5±0,22 года. На группу в среднем пришлось 2,4±0,11 беременностей, 0,8±0,33 родов, 1,4±0,08 медицинских абортов, 0,2±0,04 самопроизвольных абортов. До начала исследования у 12 пациенток 1-й основной группы был выявлен эндоцервицит, у 1 — эндометриоз, и у 19 пациенток не было установлено другой гинекологической патологии, кроме ВПГ. По данным УЗИ, у 4 пациенток диагностирован аднексит, у 4 — эндометриоз, и у 24 женщин из этой группы при УЗИ патологии не было определено. Онкоцитологическое исследование позволило выявить в группе картину воспаления в 9 наблюдениях, дисплазию — в 6 и отсутствие патологии — в 17. По данным кольпоскопии, к началу исследования у 16 пациенток выявлены признаки воспаления, у 16 — отмечалась благоприятная кольпоскопичесая картина.

Возраст пациенток 2-й основной группы (получали Ферровир + Валтрекс) составил 27,8±0,33 года. При гинекологическом осмотре в начале исследования патология шейки матки у всех отсутствовала. Средний возраст наступления менархе составил 13,1±0,10 года. Начало половой жизни — в 16,2±0,34 года. У пациенток группы в среднем имели место 2,3±0,07 беременностей, 0,9±0,03 родов, 1,1±0,03 медицинских абортов, 0,3±0,05 самопроизвольных абортов. До начала исследования у 19 пациенток 2-й основной группы был установлен эндоцервицит, у 1 — кольпит, у 4 — аднексит, и у 8 пациенток не было выявлено другой гинекологической патологии, кроме ВПГ. По данным УЗИ, у 4 пациенток был выявлен аднексит, у 3 — эндометриоз, и у 25 женщин из этой группы не было определяемой при УЗИ патологии. При онкоцитологическом исследовании установлены картина воспаления в 11 случаях, дисплазия — в 6 и отсутствие патологии — в 15. По данным кольпоскопии, к началу исследования у 13 пациенток были выявлены признаки воспаления и у 19 женщин отмечалась благоприятная кольпоскопичесая картина.

Была выявлена статистическая достоверность различия между группами по описанным клиническим параметрам. Уровень достоверности р≤0,01—0,05.

Результаты

Были исследованы и проанализированы стандартные и доступные для большинства ЛПУ клинико-лабораторные показатели вирусной нагрузки, данные онкоцитологии, микробиологические показатели мазка и данные кольпоскопии для всех трех обследуемых групп. Эти данные были изучены в их связи с двумя основными критериями нашего исследования: рецидив и ремиссия. Наиболее информативными для такого анализа всех клинико-лабораторных показателей во всех трех группах оказались сроки в 6, 9 и 12 мес от начала лечения. Именно в этот период становилась очевидной зависимость параметров конкретного показателя от фармакодинамики двух исследуемых препаратов и от патогенеза хронического инфицирования ВПГ-2.

В группе сравнения (табл. 1) уже к 6-му месяцу не было пациенток без виремии. К концу исследования частота рецидива достигала 37,8%. Это можно объяснить отсутствием кумулятивного эффекта у Валтрекса и механизмом его действия, направленным только на прекращение репликации вируса и не влияющим на иммунную систему организма пациентки.

Таблица 1. Вирусная нагрузка и длительность ремиссии у пациенток группы сравнения, % (р≤0,05)

В 1-й основной группе (табл. 2), начиная со 2-й нед и до конца исследования, увеличивалось число больных, у которых методом ПЦР не определялась виремия. Через 1 год таких пациенток было 12,5%. На этом фоне ремиссия заболевания через 12 мес исследования достигала 89,2%.

Таблица 2. Вирусная нагрузка и длительность ремиссии у пациенток 1-й основной группы, % (р≤0,05)

Во 2-й основной группе (табл. 3) были отмечены лучшие показатели виремии, определяемые количественной ПЦР — к концу исследования у 16% больных виремия не определялась. На этом фоне длительность 12-месячной ремиссии в группе достигала 84%. Это на 5% меньше, чем в 1-й основной группе (Ферровир), что можно объяснить меньшим индексом авидности типоспецифических антител в этой группе.

Таблица 3. Вирусная нагрузка и длительность ремиссии у пациенток 2-й основной группы, % (р≤0,05)

В группе сравнения наблюдался закономерный рост дисплазии (табл. 4) на поздних (6—12 мес) стадиях исследования. Валтрекс не обладает иммунотропным эффектом, и в сочетании с увеличением виремии (см. табл. 1) в этой группе, примерно в эти же сроки (6—12 мес), растут показатели рецидива ВПГ-2 инфекции, достигая 37,8% к концу исследования (12 мес).

Таблица 4. Данные онкоцитологического исследования и длительность ремиссии у пациенток группы сравнения, % (р≤0,05)

В 1-й основной группе (табл. 5) имела место обратная картина снижения частоты дисплазии и воспаления за счет иммуномодулирующего действия Ферровира, снижающего вирусную нагрузку (см. табл. 2) и повышающего авидность типоспецифических IgG. Эти показатели хорошо коррелировали с удлинением срока ремиссии заболевания у 97,3% пациенток через 6 мес и 89,2% через 12 мес наблюдения.

Таблица 5. Данные онкоцитологического исследования и длительность ремиссии у пациенток 1-й основной группы, % (р≤0,05)

Во 2-й основной группе (табл. 6) наблюдались хорошие показатели онкоцитологического исследования на самых ранних (2 нед) этапах исследования. Это объясняется идентичной длительностью курса Валтрекса и его вирусостатическим эффектом, который заканчивается уже через 1 мес. Но наличие в схеме профилактики Ферровира обеспечивало относительно низкую степень виремии и низкую частоту дисплазии на более поздних этапах наблюдения (3—12 мес). Эти показатели обеспечивали высокую длительность ремиссии (до 93,6% через 6 мес и 84% через 12 мес в течении заболевания).

Таблица 6. Данные онкоцитологического исследования у пациенток 2-й основной группы, % (р≤0,05)

Результаты бактериоскопического исследования мазка из цервикального канала в группе сравнения оставались стабильными во время всего периода наблюдения (табл. 7). Это объясняется отсутствием влияния валтрекса на эукариотическую флору микробиоценоза влагалища. Эти показатели коррелируют с высокой частотой рецидива заболевания уже к 3-му месяцу наблюдений (16,2%). К 12 мес число случаев рецидива инфекции ВПГ-2 в этой группе достигает 37,8%.

Таблица 7. Результаты бактериоскопического исследования отделяемого цервикального канала и длительность ремиссии у пациенток группы сравнения, % (р≤0,05)

В 1-й основной группе показатели бактериоскопического исследования мазка из цервикального канала значительно улучшились к концу периода наблюдения (табл. 8). Число пациенток без патологии в мазке к 12 мес увеличилось до 90%, признаки неспецифического воспаления к 12 мес уменьшились до 5,8%. Это коррелировало с длительностью ремиссии инфекции ВПГ-2 через 6 мес в этой группе у 97,3% пациенток. При этом к 12 мес ремиссия наблюдалась у 89,2% пациенток. Выраженная положительная динамика показателей мазка хорошо объясняется быстрым врожденным иммунным ответом организма на противовирусное действие Ферровира, имеющего иммуномодулирующий характер.

Таблица 8. Результаты бактериоскопического исследования отделяемого цервикального канала и длительность ремиссии у пациенток 1-й основной группы, % (р≤0,05)

У пациенток 2-й основной группы также отмечалась выраженная положительная динамика показателей мазка из цервикального канала (табл. 9). Патологических изменений через 12 мес наблюдения не выявлено у 82% пациенток. Отмечено более чем двукратное снижение к этому сроку распространенности бактериального вагиноза и вульвовагинального кандидоза. Это объясняется иммуномодулирующим характером влияния на врожденный иммунный ответ ферровира, входящего в схему профилактики. Эти показатели коррелируют с высоким уровнем ремиссии инфекции ВПГ-2 у пациенток этой группы — 93,6 и 84% через 6 и 12 мес после лечения соответственно.

Таблица 9. Результаты бактериоскопического исследования отделяемого цервикального канала и длительность ремиссии у пациенток 2-й основной группы, % (р≤0,05)

У пациенток группы сравнения наблюдалось закономерное значительное улучшение результатов кольпоскопии через 2 нед — 1 мес после лечения Валтрексом (табл. 10), объяснимое его кратковременным вирусостатическим эффектом. При этом высокая частота рецидива инфекции ВПГ-2 — 37,8% через 12 мес хорошо объяснима только вирусостатическим механизмом действия Валтрекса, исключающим иммунный ответ организма на вирусную инвазию.

Таблица 10. Данные кольпоскопии и длительность ремиссии у пациенток группы сравнения, % (р≤0,05)

В 1-й основной группе выраженное улучшение кольпоскопической картины уже через 1 мес после лечения с последующей положительной динамикой у 87,5% пациенток через 12 мес наблюдения (табл. 11) хорошо объясняется иммуномодулирующим способом противовирусного механизма действия Ферровира, мобилизующего врожденные и приобретенные, долговременные иммунные ответы организма не только на вирусную инвазию, но и на эукариотическую патогенную флору. Это влияние препарата хорошо коррелирует с длительной 12-месячной ремиссией инфекции ВПГ-2 у 89,2% пациенток.

Таблица 11. Данные кольпоскопии и длительность ремиссии у пациенток 1-й основной группы, % (р≤0,05)

У пациенток 2-й основной группы долгосрочные показатели кольпоскопии были несколько хуже (благоприятная колпоскопическая картина наблюдалась у 75% больных через 12 мес), чем в группе пациенток, получавших монотерапию Ферровиром (табл. 12). Мы объясняем это снижением в том числе авидности типоспецифических IgG в длительной (до 12 мес) перспективе и вирусостатическим действием Валтрекса, снижающим антигенное разнообразие ВПГ-2 в первые недели его профилактического применения. Тем не менее показатели ремиссии среди пациенток данной группы достигают 84% через 12 мес после лечения.

Таблица 12. Данные кольпоскопии и длительность ремиссии у пациенток 2-й основной группы, % (р≤0,05)

Учитывая все вышеизложенное, тем не менее мы считаем именно значения индекса авидности типоспецифических IgG ключевым показателем, демонстрирующим напряженность адаптивного иммунного ответа организма на антигены ВПГ-2 и в конечном счете определяющим длительность ремиссии у пациенток с рецидивирующим вирусом простого герпеса 2-го типа (рис. 1—3).

Рис. 1. Индекс авидности и частота рецидивов заболевания у пациенток группы сравнения.

Рис. 2. Индекс авидности и частота рецидивов заболевания у пациенток 1-й основной группы.

Рис. 3. Индекс авидности и частота рецидивов заболевания у пациенток 2-й основной группы.

В группе сравнения (см. рис. 1) наблюдалась небольшая тенденция к снижению содержания высокоавидных IgG. Это хорошо согласуется с вирусостатическим механизмом действия Валтрекса, не предусматривающим воздействие на иммунную систему организма. Это основной недостаток стандартной терапии аномальными нуклеотидами. Сравнительно низкое содержание в плазме высокоавидных типоспецифических IgG приводит к увеличению частоты обострений заболевания уже через 1 мес после окончания лечения препаратом у пациенток с рецидивирующим ВПГ-2.

В 1-й основной группе (см. рис. 2) видна отчетливая тенденция повышения индекса авидности типоспецифических IgG. Это хорошо объясняется иммуномодулирующим механизмом противовирусного действия ферровира. Он включает стимуляцию TLR-9 плазмоцитоидных дендритных клеток, представление ими антигенов ВПГ-2 Th0-лимфоцитам, трансформирующимся в направлении Th2-лимфоцитов, которые стимулируют модификацию B-лимфоцитов (центробластов). В последних происходит активный процесс соматической гипермутации, приводящий к формированию разнообразия антител и повышению их авидности. С индексом авидности хорошо коррелируют длительный, до 6—9 мес, период ремиссии заболевания и высокое число случаев — до 90%, безрецидивного течения инфекции ВПГ-2 в течение 1 года наблюдений.

Во 2-й основной группе (см. рис. 3) повышение титра высокоавидных, типоспецифических IgG несколько менее выражено, чем в 1-й основной группе. Это можно объяснить присутствием в схеме профилактики рецидивов Валтрекса, оказывающего вирусостатическое действие, уменьшающее антигенное разнообразие ВПГ-2 и соответственно возможности антигензависимой позитивной селекции В-лимфоцитов в герментативных центрах лимфоузлов, обеспечивающей соматическую гипермутацию и повышение авидности антител. Но присутствие в схеме профилактики агониста TLR-9, иммуномодулирующего противовирусного Ферровир, уже ко 2—3-му месяцу мобилизует достаточный уровень высокоавидных типоспецифических антител, который обеспечивает почти 6-месячный период ремиссии и достаточно высокую — до 84%, частоту безрецидивного протекания инфекции ВПГ-2 в течение 1 года наблюдений.

Обсуждение

В целом гуморальный иммунитет, как полагают, обеспечивает системное присутствие в различных слизистых оболочках и висцеральных тканях антител, циркулирующих в периферической крови [15]. Однако в эксперименте было показано, что у обезьян, иммунизированных вагинально против обезьяньего-HIV, вирусоспецифические вагинальные IgA и IgG, но не плазменные IgG, коррелируют с защитой от инфекции [19]. Тем не менее в нашем годичном продольном проспективном сравнительном исследовании напротив была отмечена четкая взаимосвязь между сниженным содержанием в плазме высокоавидных IgG и рецидивами инфекции ВПГ-2 с клиническими проявлениями в виде язвенного поражения слизистых оболочек половых путей (см. рис. 1). И наоборот, повышенное содержание в плазме пациенток высокоавидных типоспецифических антител к ВПГ-2 коррелирует у них с длительным, до 6—9—12 мес, периодом клинической ремиссии в течении заболевания (см. рис. 2). Это объясняется воздействием циркулирующих в плазме неметиллированных CpG-мотивов Ферровира — лигандов TLR-9 плазмоцитоидных дендритных клеток, в том числе и в слизистых оболочках половых путей. Плазмоцитоидные дендритные клетки как антигенпрезентирующие клетки влияют на дифференцировку Th0 в Th2 (наивных Т-хелперов в Т-хелперы 2-го типа). Под влиянием Th2-лимфоцитов происходит дифференцировка В-лимфоцитов в плазматические клетки, секретирующие IgG2, IgG4. Многие исследования показали, что В-клетки, продуцирующие антитела, включая фоновые IgA и IgG, которые имеют антивирусный и воспалительный эффект, могут ограничивать вагинальные проявления рецидива инфекции ВПГ-1 и ВПГ-2 [10].

Безусловно, корреляция уровнем экспрессии TLR 9 в макрофагах и дендритных клетках под влиянием CpG-мотивов в составе Ферровира, уровнем плазменных высокоавидных IgG и уровнем высокоавидных местных типоспецифических антител к ВПГ-2 требует дальнейшего изучения, но положительный клинический эффект высокого уровня плазменных высокоавидных IgG, выражающийся в значительном удлинении ремиссии, показанный в этом исследовании, трудно отрицать.

Выводы

1. Использование с целью профилактики рецидивов ВПГ-2 и удлинения ремиссии заболевания стандартной, официально рекомендуемой схемы превентивной пульстерапии Валтрексом имеет явные недостатки, проявляющиеся в исключении из эпидемиологической ситуации «вирус—хозяин» иммунной системы организма пациента. Они, в частности, выражаются в принципиальной неспособности организма задействовать врожденный и приобретенный иммунный ответ на антигены ВПГ-2.

2. Эти недостатки исчерпывающе компенсируются включением в схему профилактики рецидивов системного агониста TLR-9 — Ферровира, противовирусного препарата иммуномодулирующего действия.

3. Зафиксирована четкая взаимосвязь между сниженным содержанием в плазме высокоавидных IgG и рецидивами ВПГ-2 инфекции с клиническими проявлениями в виде язвенного поражения слизистых оболочек половых путей. И наоборот, повышенное содержание в плазме пациенток высокоавидных типоспецифических антител к ВПГ-2 коррелирует у них с длительным, до 6—9—12 мес, периодом клинической ремиссии в течении заболевания.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail