Хронический цистит (ХЦ) с частыми рецидивами - одно из самых распространенных урологических заболеваний, которое встречается наиболее часто у женщин [1]. По данным отечественных [2, 3] и зарубежных авторов [4, 5], на долю ХЦ приходится около 19% от всех нозологических форм мочеполовой системы [3]. Заболеваемость циститом в РФ у женщин составляет 26-36 млн случаев в год, или 0,5-0,7 эпизодов заболеваний на 1 женщину в год [6, 7]. По данным литературы [8, 9], обострение цистита в течение 6 мес после возникновения первичного эпизода возникает примерно у ⅓ пациентов.

Роль инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), - Ch. trachomatis,Tr. vaginalis, M. genitalium и прочих урогенитальных инфекций (УГИ) –U. urealyticum, M. hominis в этиологии циститов у женщин несомненна [2, 10-12]. Опубликованы исследования об ассоциации Ch. trachomatis, U. urealyticum и M. genitalium c хроническим и интерстициальным циститами у женщин [13, 14]. Ch. trachomatis, N. gonorrhoeae, M. hominis, Tr. vaginalis способны играть значительную роль в развитии цистита за счет собственных факторов патогенности и ослабления врожденного иммунитета слизистых оболочек [3, 5, 9]. На сегодняшний день известна иммуномодулирующая роль внутриклеточных возбудителей ИППП, создающих предпосылки для развития бактериального цистита у женщин [10, 15]. В патогенезе ХЦ имеют значение как механизмы врожденного иммунитета слизистых оболочек, так и общая иммунокомпетентность организма. В современных исследованиях отмечается, что у больных с ХЦ имеются нарушения иммунитета, проявляющиеся в угнетении как клеточного, так и гуморального его звеньев, факторов неспецифической защиты [15]. Снижение факторов местной противоинфекционной защиты, изменение реактивности организма, регистрируемые при ИППП, ведут к длительной персистенции инфекционного агента, хронизации и рецидивированию воспалительного процесса в мочевом пузыре [10, 12].

В настоящее время основными принципами лечения больных с ХЦ с частыми рецидивами у женщин являются выявление и устранение причин, поддерживающих персистирующее течение заболевания. Лечение больных с ХЦ включает антибактериальную, общую и местную противовоспалительную терапию [2]. Однако недостаточная эффективность антибактериальной терапии, длительные и неоднократные курсы лечения приводят к еще большему угнетению факторов местного иммунитета и снижению колонизационной резистентности мочеполового тракта [16, 17]. Снижение эффективности стандартной терапии при лечении таких больных выдвинуло на первый план необходимость разработки способов иммунокоррекции, принципов и методов ее проведения при данной нозологической форме [2, 6, 10].

Группа индукторов образования эндогенных интерферонов α-, β-, γ- с успехом используется при лечении инфекционно-воспалительных заболеваний урогенитального тракта, вызванных ИППП, вирусными агентами (ВПЧ, ВПГ) [18].

Полиоксидоний - это высокомолекулярное физиологически активное соединение, являющееся N-окси­ди­ро­ванным производным полиэтиленпиперазина. Положительное действие полиоксидония на организм человека проявляется в 4 основных его эффектах - иммуномодулирующем, детоксицирующем, антиоксидантном, мембраностабилизирующем. Иммуномодулирующий эффект полиоксидония связан с его способностью воздействовать на факторы естественной резистентности: моноциты/макрофаги, нейтрофилы и естественные киллеры, а также факторы приобретенного иммунитета - гуморального и клеточного [28]. Полиоксидоний взаимодействует с внешней мембраной клеток иммунной системы, на поверхности которых формируется сигнал в виде входящих токов ионов кальция, приводящий к активации клеток. При взаимодействии полиоксидония с нейтрофилами активируется миграция нейтрофилов в очаг воспаления, усиливаются кислороднезависимые механизмы бактерицидности и способность фагоцитов поглощать и убивать микробы. Взаимодействие полиоксидония с мононуклеарами и естественными киллерами приводит к индукции синтеза моноцитами цитокинов (ФНО-α и ИЛ-1β), усилению цитотоксичности естественных киллеров. Повышение под влиянием полиоксидония функциональной активности моноцитарно-макрофагальной системы активирует клеточный и гуморальный иммунитет, что проявляется в усилении синтеза антител, а также повышении способности антигеннеспецифических Т-киллеров убивать клетки, зараженные внутриклеточными возбудителями: вирусами, микоплазмами, хламидиями. Детоксицирующее действие полиоксидония связано с особенностями его химической структуры. В длинной (1000 элементарных звеньев) полимерной цепи полиоксидония имеется большое количество N-оксидных групп, которые обеспечивают высокую адсорбционную способность полимера. Антиоксидантное свойство полиоксидония проявляется в способности нейтрализовать свободные радикалы, предотвращая их повреждающее действие на ткани и снижая остроту воспалительного процесса.

Таким образом, полиоксидоний обладает способностью активировать все факторы защиты организма от чужеродных агентов, что происходит естественным путем, как при развитии иммунного ответа в организме.

Цель исследования - оценка эффективности включения в комплексную терапию хронического рецидивирующего цистита, протекающего на фоне урогенитальных инфекций, иммуномодулирующего препарата полиоксидония с учетом состояния показателей иммунного статуса.

На клинических базах кафедры урологии и нефрологии ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России было проведено клинико-лабораторное обследование и лечение 85 женщин (основная группа) с рецидивирующим ХЦ, протекающим на фоне патогенной и/или условно-патогенной урогенитальной инфекции, в возрасте от 20 лет до 61 года. Всем пациенткам были проведены бактериоскопическое и бактериологическое исследование мочи, идентификация возбудителей Ch. trachomatis, Tr. vaginalis, M. genitalium, M. hominis, U. urealyticum с помощью метода полимеразной цепной реакции (ПЦР). Материал забирали из цервикального канала, а также проводили культуральное и микроскопическое исследование биоптатов мочевого пузыря (МП) и биологического материала из уретры для выявления патогенных и условно-патогенных возбудителей УГИ. Всем пациенткам проводилось исследование иммунного статуса: определяли абсолютное и относительное число Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов, субпопуляции Т-лимфоцитов, содержание иммуноглобулинов G, А, М, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), проводили НСТ-тест (спонтанный и стимулированный), изучали содержание провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухолей альфа (ФНО-α), интерлейкинов (ИЛ-1 и ИЛ-4) в сыворотке крови.

Критерии включения в исследование: женщины с хроническим рецидивирующим циститом, протекающим на фоне урогенитальной инфекции. Критерии исключения: непереносимость макролидов в анамнезе, прием любых антибактериальных препаратов в течение последних 5 мес, гонококковая инфекция, сифилис, онкологическое заболевание в анамнезе, психические и неврологические заболевания.

План исследования соответствовал положениям Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (ВМА) (Эдинбург, Шотландия, 2000), с учетом разъясняющего примечания п. 29, одобренного Генеральной ассамблеей ВМА (Вашингтон, 2002), и был принят этическим комитетом Алтайского государственного медицинского университета Минздрава России.

Все пациентки получали базисную терапию, включавшую этиотропный антибактериальный препарат, иммуномодулирующую терапию, инстилляции лекарственных растворов в МП и физиотерапевтическое лечение (комбинированную внутрипузырную и накожную лазертерапию). Антибактериальная терапия назначалась в соответствии с «Клиническими рекомендациями по ведению больных инфекциями, передаваемыми половым путем, и урогенитальными инфекциями» (2012) и Российскими национальными рекомендациями «Антибактериальная терапия и профилактика инфекций почек, мочевыводящих путей и мужских половых органов» (2012). При выявлении M. genitalium, Ch. trachomatis, U. urealyticum и M. hominis назначался доксициклина моногидрат по 100 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней, при непереносимости доксициклина - джозамицин по 500 мг 3 раза в сутки в течение 10 дней. При выявлении Tr. vaginalis назначался метронидазол по 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней или орнидазол - по 500 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней. С целью коррекции выявленных иммунологических показателей все пациентки получали суппозитории с полиоксидонием по 12 мг/сут интравагинально на ночь в течение первых 3 дней, затем через день - всего 20 дней. Кроме того, в комплексную терапию ХЦ входили инстилляции в МП жидких лекарственных средств, содержащих раствор новокаина 0,25% - 20 мл, витамин В12 - 500 ед., гидрокортизон - 12,5 мг, интерферон - 1 мл, димексид - 3 мл, антибактериальный препарат в зависимости от чувствительности выделенной флоры - 10 мл. В смеси использовались фторхинолоны 2-го поколения: заноцин, офлоксацин, цифран. Накожная лазертерапия (10 сеансов) выполнялась на аппарате Мустанг-2000. Датчик с излучающей головкой 103-2000 устанавливали поочередно на область проекции мочевого пузыря (2 мин), паховые лимфатические узлы (2 поля с обеих сторон по 1 мин на каждое) и область промежности (2 мин). Для интравезикальной лазертерапии (10 сеансов по 10 мин) использовали насадку У-1 с излучающей головкой К103-2000, выходная мощность 10 мВт.

Контрольную группу составили 74 женщины в возрасте от 18 до 43 лет (средний возраст - 30,5±2,26 года) без патологии со стороны мочеполовой системы, которым также был проведен комплекс обследования, аналогичный таковому у больных с хроническим рецидивирующим циститом.

Статистическую обработку и графическое представление данных проводили с помощью программ Statistica 6.0 и MS Excel 2007. Использовали t-критерий Стьюдента, а также непараметрические методы статистической обработки: U-критерий Манна-Уитни (для независимых выборок) и T-критерий Вилкоксона. Критический уровень статистической значимости при проверке нулевой гипотезы принимали равным 0,05. Во всех случаях применяли двусторонние варианты критериев.

Продолжительность заболевания составила у 33,3% женщин от 10 до 15 лет, а у 9,7% пациенток - свыше 15 лет. У 57% больных заболевание длилось до 5 лет и от 5 до 9 лет - у 29,3% женщин. Выявлено, что 37,8% больных наблюдались по поводу хронического аднексита, вульвовагинита, цервицита, 12,4% - миомы тела матки, у 31,3% в анамнезе - эктопия шейки матки.

До лечения учащенное мочеиспускание регистрировалось у 79 (92,9%) женщин, страдающих ХЦ, различные дизурические расстройства наблюдались у 90,6% пациенток, а императивное мочеиспускание отметили 50,6% больных. Боли в надлобковой и поясничной областях наблюдались у 56 (65,9%) и у 11 (12,9%) пациенток соответственно, жжение в области уретры отмечала каждая вторая женщина. После проведенной терапии уменьшилось число пациенток, предъявляющих жалобы на боли различной локализации, на 95,5%, дизурические расстройства купировались у 85,9% больных, а учащенное моче­испускание сохранялось лишь у 8,2% женщин.

В общем анализе мочи до лечения лейкоцитурия наблюдалась у 71 (83,5%) пациентки, эритроцитурия - у 57 (67,1%) женщин, а протеинурия - у 24 (28,2%) больных. Общий анализ мочи без отклонений получен лишь у 16 (18,8%) женщин. После лечения у 82 (96,5%) больных произошла нормализация показателей общего анализа мочи и только у 3 (3,5%) пациенток сохранялась лейкоцитурия. Бактериурия в клинически значимых концентрациях была выявлена у 35 (41,1%) пациенток, а отсутствие роста микрофлоры наблюдалось у 50 (58,8%) женщин (табл. 1).

При исследовании материала из цервикального канала методом ПЦР патогенные и условно-патогенные микроорганизмы в виде моноинфекции наблюдались у 31 (36,5%) больной, при этом наиболее часто встречались U. urealyticum и M. hominis - в 16,5 и 7,1% случаев соответственно. У 54 (63,5%) женщин обнаружены ассоциации U. urealyticum + M. hominis + Ch. trachomatis и U. urealyticum + Tr. vaginalis соответственно в 42,3 и 21,2% случаев. При культуральном исследовании биопробы из уретры U. urealyticum как моноинфекция выявлялась у 18 (21,2%) пациенток, M. hominis - у 10 (11,8%), Tr. vaginalis - у 4 (4,7%) больных. У 53 (62,3%) женщин диагностирована микст-инфекция: у 44 (51,8%) - M. hominis + U. urealyticum, у 9 (10,5%) - ассоциации с условно-патогенными микроорганизмами (M. hominis + Escherichia coli + Enterobacter faecalis и U.urealyticum + Klebsiella + Staphylococcus aureus).

При культуральном исследовании биоптатов слизистой оболочки мочевого пузыря у 16 (29,6%) пациенток возбудители УГИ обнаружены в виде моноинфекции, у остальных 38 (70,4%) женщин они находились в виде ассоциаций друг с другом или с условно-патогенными микроорганизмами: Escherichia coli, Enterobacter faecalis, Staphylococcus aureus (табл. 2).

Результаты исследования иммунного статуса показали (табл. 3), что у обследованных пациенток с ХЦ по сравнению с женщинами контрольной группы отмечалось снижение уровня Т-лимфоцитов на 30,4% (р<0,05), В-лимфоцитов - на 19,8% (р<0,05), нарушение субпопуляционного состава Т-лимфоцитов в виде снижения Т-хелперов - на 49,4% (р<0,05) и увеличение уровня Т-киллеров - на 23,1% (р<0,05) (p - статистический показатель значимости отличия от контрольной группы по критерию Манна-Уитни).

Таким образом, комплексный подход к лечению больных с хроническим циститом, ассоциированным с урогенитальной инфекцией, включающий иммуномодулирующую терапию, позволяет наиболее полно охватить все звенья патогенеза заболевания, что отражается на успешном исходе лечения данной категории пациенток.

1. В результате обследования женщин с ХЦ, протекающим на фоне урогенитальных инфекций, обнаружено преобладание комбинированных форм патогенных и условно-патогенных инфекций, персистирующих в мочеполовом тракте, а также отягощенный гинекологический анамнез, выраженные болевой и дизурический симптомы заболевания, приводящие к сексуальной и социальной дезадаптации пациенток.

2. При исследовании иммунного статуса у пациенток с хроническим рецидивирующим циститом, ассоциированным с урогенитальной инфекцией, были диагностированы изменения субпопуляции лимфоцитов, дисбаланс иммуноглобулинов, снижение фагоцитарной активности с угнетением клеточного звена иммунитета.

3. После проводимой терапии с включением в схему лечения пациенток с ХЦ, протекающим на фоне урогенитальной инфекции, иммуномодулирующего препарата полиоксидония наблюдались выраженная положительная клиническая динамика основных симптомов заболевания, ликвидация лабораторных признаков воспаления, значительный процент элиминации возбудителей, нормализация показателей иммунного статуса.