Эффективность комплексной терапии хронических рецидивирующих циститов у женщин, протекающих на фоне урогенитальных инфекций

Авторы:
  • Ю. С. Кондратьева
    Кафедра дерматовенерологии
  • А. И. Неймарк
    Кафедра урологии и нефрологии ГБОУ ВПО "Алтайский государственный медицинский университет" Минздрава России, Барнаул, Россия
  • Я. Д. Желтикова1
    Кафедра дерматовенерологии
Журнал: Российский вестник акушера-гинеколога. 2014;14(6): 94-99
Просмотрено: 280 Скачано: 47

Хронический цистит (ХЦ) с частыми рецидивами - одно из самых распространенных урологических заболеваний, которое встречается наиболее часто у женщин [1]. По данным отечественных [2, 3] и зарубежных авторов [4, 5], на долю ХЦ приходится около 19% от всех нозологических форм мочеполовой системы [3]. Заболеваемость циститом в РФ у женщин составляет 26-36 млн случаев в год, или 0,5-0,7 эпизодов заболеваний на 1 женщину в год [6, 7]. По данным литературы [8, 9], обострение цистита в течение 6 мес после возникновения первичного эпизода возникает примерно у ⅓ пациентов.

Роль инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), - Ch. trachomatis,Tr. vaginalis, M. genitalium и прочих урогенитальных инфекций (УГИ) –U. urealyticum, M. hominis в этиологии циститов у женщин несомненна [2, 10-12]. Опубликованы исследования об ассоциации Ch. trachomatis, U. urealyticum и M. genitalium c хроническим и интерстициальным циститами у женщин [13, 14]. Ch. trachomatis, N. gonorrhoeae, M. hominis, Tr. vaginalis способны играть значительную роль в развитии цистита за счет собственных факторов патогенности и ослабления врожденного иммунитета слизистых оболочек [3, 5, 9]. На сегодняшний день известна иммуномодулирующая роль внутриклеточных возбудителей ИППП, создающих предпосылки для развития бактериального цистита у женщин [10, 15]. В патогенезе ХЦ имеют значение как механизмы врожденного иммунитета слизистых оболочек, так и общая иммунокомпетентность организма. В современных исследованиях отмечается, что у больных с ХЦ имеются нарушения иммунитета, проявляющиеся в угнетении как клеточного, так и гуморального его звеньев, факторов неспецифической защиты [15]. Снижение факторов местной противоинфекционной защиты, изменение реактивности организма, регистрируемые при ИППП, ведут к длительной персистенции инфекционного агента, хронизации и рецидивированию воспалительного процесса в мочевом пузыре [10, 12].

В настоящее время основными принципами лечения больных с ХЦ с частыми рецидивами у женщин являются выявление и устранение причин, поддерживающих персистирующее течение заболевания. Лечение больных с ХЦ включает антибактериальную, общую и местную противовоспалительную терапию [2]. Однако недостаточная эффективность антибактериальной терапии, длительные и неоднократные курсы лечения приводят к еще большему угнетению факторов местного иммунитета и снижению колонизационной резистентности мочеполового тракта [16, 17]. Снижение эффективности стандартной терапии при лечении таких больных выдвинуло на первый план необходимость разработки способов иммунокоррекции, принципов и методов ее проведения при данной нозологической форме [2, 6, 10].

Группа индукторов образования эндогенных интерферонов α-, β-, γ- с успехом используется при лечении инфекционно-воспалительных заболеваний урогенитального тракта, вызванных ИППП, вирусными агентами (ВПЧ, ВПГ) [18].

Полиоксидоний - это высокомолекулярное физиологически активное соединение, являющееся N-окси­ди­ро­ванным производным полиэтиленпиперазина. Положительное действие полиоксидония на организм человека проявляется в 4 основных его эффектах - иммуномодулирующем, детоксицирующем, антиоксидантном, мембраностабилизирующем. Иммуномодулирующий эффект полиоксидония связан с его способностью воздействовать на факторы естественной резистентности: моноциты/макрофаги, нейтрофилы и естественные киллеры, а также факторы приобретенного иммунитета - гуморального и клеточного [28]. Полиоксидоний взаимодействует с внешней мембраной клеток иммунной системы, на поверхности которых формируется сигнал в виде входящих токов ионов кальция, приводящий к активации клеток. При взаимодействии полиоксидония с нейтрофилами активируется миграция нейтрофилов в очаг воспаления, усиливаются кислороднезависимые механизмы бактерицидности и способность фагоцитов поглощать и убивать микробы. Взаимодействие полиоксидония с мононуклеарами и естественными киллерами приводит к индукции синтеза моноцитами цитокинов (ФНО-α и ИЛ-1β), усилению цитотоксичности естественных киллеров. Повышение под влиянием полиоксидония функциональной активности моноцитарно-макрофагальной системы активирует клеточный и гуморальный иммунитет, что проявляется в усилении синтеза антител, а также повышении способности антигеннеспецифических Т-киллеров убивать клетки, зараженные внутриклеточными возбудителями: вирусами, микоплазмами, хламидиями. Детоксицирующее действие полиоксидония связано с особенностями его химической структуры. В длинной (1000 элементарных звеньев) полимерной цепи полиоксидония имеется большое количество N-оксидных групп, которые обеспечивают высокую адсорбционную способность полимера. Антиоксидантное свойство полиоксидония проявляется в способности нейтрализовать свободные радикалы, предотвращая их повреждающее действие на ткани и снижая остроту воспалительного процесса.

Таким образом, полиоксидоний обладает способностью активировать все факторы защиты организма от чужеродных агентов, что происходит естественным путем, как при развитии иммунного ответа в организме.

Цель исследования - оценка эффективности включения в комплексную терапию хронического рецидивирующего цистита, протекающего на фоне урогенитальных инфекций, иммуномодулирующего препарата полиоксидония с учетом состояния показателей иммунного статуса.

Материал и методы

На клинических базах кафедры урологии и нефрологии ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России было проведено клинико-лабораторное обследование и лечение 85 женщин (основная группа) с рецидивирующим ХЦ, протекающим на фоне патогенной и/или условно-патогенной урогенитальной инфекции, в возрасте от 20 лет до 61 года. Всем пациенткам были проведены бактериоскопическое и бактериологическое исследование мочи, идентификация возбудителей Ch. trachomatis, Tr. vaginalis, M. genitalium, M. hominis, U. urealyticum с помощью метода полимеразной цепной реакции (ПЦР). Материал забирали из цервикального канала, а также проводили культуральное и микроскопическое исследование биоптатов мочевого пузыря (МП) и биологического материала из уретры для выявления патогенных и условно-патогенных возбудителей УГИ. Всем пациенткам проводилось исследование иммунного статуса: определяли абсолютное и относительное число Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов, субпопуляции Т-лимфоцитов, содержание иммуноглобулинов G, А, М, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), проводили НСТ-тест (спонтанный и стимулированный), изучали содержание провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухолей альфа (ФНО-α), интерлейкинов (ИЛ-1 и ИЛ-4) в сыворотке крови.

Критерии включения в исследование: женщины с хроническим рецидивирующим циститом, протекающим на фоне урогенитальной инфекции. Критерии исключения: непереносимость макролидов в анамнезе, прием любых антибактериальных препаратов в течение последних 5 мес, гонококковая инфекция, сифилис, онкологическое заболевание в анамнезе, психические и неврологические заболевания.

План исследования соответствовал положениям Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (ВМА) (Эдинбург, Шотландия, 2000), с учетом разъясняющего примечания п. 29, одобренного Генеральной ассамблеей ВМА (Вашингтон, 2002), и был принят этическим комитетом Алтайского государственного медицинского университета Минздрава России.

Все пациентки получали базисную терапию, включавшую этиотропный антибактериальный препарат, иммуномодулирующую терапию, инстилляции лекарственных растворов в МП и физиотерапевтическое лечение (комбинированную внутрипузырную и накожную лазертерапию). Антибактериальная терапия назначалась в соответствии с «Клиническими рекомендациями по ведению больных инфекциями, передаваемыми половым путем, и урогенитальными инфекциями» (2012) и Российскими национальными рекомендациями «Антибактериальная терапия и профилактика инфекций почек, мочевыводящих путей и мужских половых органов» (2012). При выявлении M. genitalium, Ch. trachomatis, U. urealyticum и M. hominis назначался доксициклина моногидрат по 100 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней, при непереносимости доксициклина - джозамицин по 500 мг 3 раза в сутки в течение 10 дней. При выявлении Tr. vaginalis назначался метронидазол по 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней или орнидазол - по 500 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней. С целью коррекции выявленных иммунологических показателей все пациентки получали суппозитории с полиоксидонием по 12 мг/сут интравагинально на ночь в течение первых 3 дней, затем через день - всего 20 дней. Кроме того, в комплексную терапию ХЦ входили инстилляции в МП жидких лекарственных средств, содержащих раствор новокаина 0,25% - 20 мл, витамин В12 - 500 ед., гидрокортизон - 12,5 мг, интерферон - 1 мл, димексид - 3 мл, антибактериальный препарат в зависимости от чувствительности выделенной флоры - 10 мл. В смеси использовались фторхинолоны 2-го поколения: заноцин, офлоксацин, цифран. Накожная лазертерапия (10 сеансов) выполнялась на аппарате Мустанг-2000. Датчик с излучающей головкой 103-2000 устанавливали поочередно на область проекции мочевого пузыря (2 мин), паховые лимфатические узлы (2 поля с обеих сторон по 1 мин на каждое) и область промежности (2 мин). Для интравезикальной лазертерапии (10 сеансов по 10 мин) использовали насадку У-1 с излучающей головкой К103-2000, выходная мощность 10 мВт.

Контрольную группу составили 74 женщины в возрасте от 18 до 43 лет (средний возраст - 30,5±2,26 года) без патологии со стороны мочеполовой системы, которым также был проведен комплекс обследования, аналогичный таковому у больных с хроническим рецидивирующим циститом.

Статистическую обработку и графическое представление данных проводили с помощью программ Statistica 6.0 и MS Excel 2007. Использовали t-критерий Стьюдента, а также непараметрические методы статистической обработки: U-критерий Манна-Уитни (для независимых выборок) и T-критерий Вилкоксона. Критический уровень статистической значимости при проверке нулевой гипотезы принимали равным 0,05. Во всех случаях применяли двусторонние варианты критериев.

Результаты и обсуждение

Продолжительность заболевания составила у 33,3% женщин от 10 до 15 лет, а у 9,7% пациенток - свыше 15 лет. У 57% больных заболевание длилось до 5 лет и от 5 до 9 лет - у 29,3% женщин. Выявлено, что 37,8% больных наблюдались по поводу хронического аднексита, вульвовагинита, цервицита, 12,4% - миомы тела матки, у 31,3% в анамнезе - эктопия шейки матки.

До лечения учащенное мочеиспускание регистрировалось у 79 (92,9%) женщин, страдающих ХЦ, различные дизурические расстройства наблюдались у 90,6% пациенток, а императивное мочеиспускание отметили 50,6% больных. Боли в надлобковой и поясничной областях наблюдались у 56 (65,9%) и у 11 (12,9%) пациенток соответственно, жжение в области уретры отмечала каждая вторая женщина. После проведенной терапии уменьшилось число пациенток, предъявляющих жалобы на боли различной локализации, на 95,5%, дизурические расстройства купировались у 85,9% больных, а учащенное моче­испускание сохранялось лишь у 8,2% женщин.

В общем анализе мочи до лечения лейкоцитурия наблюдалась у 71 (83,5%) пациентки, эритроцитурия - у 57 (67,1%) женщин, а протеинурия - у 24 (28,2%) больных. Общий анализ мочи без отклонений получен лишь у 16 (18,8%) женщин. После лечения у 82 (96,5%) больных произошла нормализация показателей общего анализа мочи и только у 3 (3,5%) пациенток сохранялась лейкоцитурия. Бактериурия в клинически значимых концентрациях была выявлена у 35 (41,1%) пациенток, а отсутствие роста микрофлоры наблюдалось у 50 (58,8%) женщин (табл. 1).

После проведения комплексного лечения с использованием иммуномодулирующего препарата полиоксидония элиминация бактериальных возбудителей регистрировалась у 97,6% пациенток и лишь у 2 (2,4%) женщин отмечался рост микрофлоры.

При исследовании материала из цервикального канала методом ПЦР патогенные и условно-патогенные микроорганизмы в виде моноинфекции наблюдались у 31 (36,5%) больной, при этом наиболее часто встречались U. urealyticum и M. hominis - в 16,5 и 7,1% случаев соответственно. У 54 (63,5%) женщин обнаружены ассоциации U. urealyticum + M. hominis + Ch. trachomatis и U. urealyticum + Tr. vaginalis соответственно в 42,3 и 21,2% случаев. При культуральном исследовании биопробы из уретры U. urealyticum как моноинфекция выявлялась у 18 (21,2%) пациенток, M. hominis - у 10 (11,8%), Tr. vaginalis - у 4 (4,7%) больных. У 53 (62,3%) женщин диагностирована микст-инфекция: у 44 (51,8%) - M. hominis + U. urealyticum, у 9 (10,5%) - ассоциации с условно-патогенными микроорганизмами (M. hominis + Escherichia coli + Enterobacter faecalis и U.urealyticum + Klebsiella + Staphylococcus aureus).

При культуральном исследовании биоптатов слизистой оболочки мочевого пузыря у 16 (29,6%) пациенток возбудители УГИ обнаружены в виде моноинфекции, у остальных 38 (70,4%) женщин они находились в виде ассоциаций друг с другом или с условно-патогенными микроорганизмами: Escherichia coli, Enterobacter faecalis, Staphylococcus aureus (табл. 2).

После проведения комплексного лечения с включением в терапию иммуномодулятора полиоксидоний и накожной и внутрипузырной лазер­терапии, по данным ПЦР-диагностики, элиминация возбудителей УГИ регистрировалась у 79 (92,9%) пациенток (см. табл. 2). При культуральном исследовании материала из уретры элиминация урогенитальных патогенных и условно-патогенных микроорганизмов наблюдалась у 97,6% пациенток, а данные культурального исследования биоптатов слизистой оболочки мочевого пузыря также свидетельствовали об эрадикации возбудителей УГИ у 98,8% женщин.

Результаты исследования иммунного статуса показали (табл. 3), что у обследованных пациенток с ХЦ по сравнению с женщинами контрольной группы отмечалось снижение уровня Т-лимфоцитов на 30,4% (р<0,05), В-лимфоцитов - на 19,8% (р<0,05), нарушение субпопуляционного состава Т-лимфоцитов в виде снижения Т-хелперов - на 49,4% (р<0,05) и увеличение уровня Т-киллеров - на 23,1% (р<0,05) (p - статистический показатель значимости отличия от контрольной группы по критерию Манна-Уитни).

Анализ гуморальных факторов иммунной защиты выявил снижение уровня IgМ на 56,8% (р<0,05), повышение содержания IgG и IgА - в 1,5 и в 2 раза соответственно (р<0,05) по сравнению с этими показателями в контрольной группе, а уровень ЦИК на 35,9% (р<0,05) превышал показатель контрольной группы. Фагоцитарная активность нейтрофилов оказалась пониженной, что проявилось в статистически значимом снижении уровня как спонтанного (на 35,3%), так и индуцированного (на 17,9%) НСТ-теста (р<0,05 в обоих случаях). Таким образом, у пациенток с ХЦ, ассоциированным с УГИ, наблюдалось угнетение клеточного звена иммунитета, нарушение субпопуляционного состава Т-клеток, что свидетельствует о значительном нарушении иммунного ответа на УГИ, а именно - его клеточной составляющей. Регистрировалась напряженность реактивности организма в виде дисбаланса иммуноглобулинов и подавления фагоцитарной активности. После проведенной комплексной терапии с применением иммуномодулятора полиоксидония диагностировано статистически значимое увеличение концентрации Т- и В-клеток на 50,4 и на 30,7% соответственно (р<0,05), повышение уровня Т-хелперов в 2,5 раза (р<0,05), с одновременным снижением уровня Т-киллеров в 1,5 раза (р<0,05). Наряду с этим отмечалось восстановление уровней иммуноглобулинов, что проявилось снижением концентрации IgG и IgА в 1,5 и 1,9 раза (р<0,05) соответственно и увеличением IgМ в 3,1 раза (р<0,05), при этом показатель ЦИК снизился на 22,9% (р<0,05) и достиг уровня контрольной группы. Регистрировалась активация фагоцитарного звена иммунитета, что проявилось в увеличении показателей спонтанного и индуцированного НСТ-теста на 75,1 и 27,2% соответственно (р<0,05). Следовательно, сочетанная фармакотерапия с применением иммуномодулирующего препарата полиоксидония способствует восстановлению иммунного гомеостаза, что проявляется стимуляцией клеточного звена иммунной защиты, нормализацией гуморального ответа и активацией фагоцитарной системы нейтрофилов.

Таким образом, комплексный подход к лечению больных с хроническим циститом, ассоциированным с урогенитальной инфекцией, включающий иммуномодулирующую терапию, позволяет наиболее полно охватить все звенья патогенеза заболевания, что отражается на успешном исходе лечения данной категории пациенток.

Выводы

1. В результате обследования женщин с ХЦ, протекающим на фоне урогенитальных инфекций, обнаружено преобладание комбинированных форм патогенных и условно-патогенных инфекций, персистирующих в мочеполовом тракте, а также отягощенный гинекологический анамнез, выраженные болевой и дизурический симптомы заболевания, приводящие к сексуальной и социальной дезадаптации пациенток.

2. При исследовании иммунного статуса у пациенток с хроническим рецидивирующим циститом, ассоциированным с урогенитальной инфекцией, были диагностированы изменения субпопуляции лимфоцитов, дисбаланс иммуноглобулинов, снижение фагоцитарной активности с угнетением клеточного звена иммунитета.

3. После проводимой терапии с включением в схему лечения пациенток с ХЦ, протекающим на фоне урогенитальной инфекции, иммуномодулирующего препарата полиоксидония наблюдались выраженная положительная клиническая динамика основных симптомов заболевания, ликвидация лабораторных признаков воспаления, значительный процент элиминации возбудителей, нормализация показателей иммунного статуса.

Список литературы:

  1. Стрельцова О.С., Крупин В.Н. Хронический цистит: Новое в диагностике и лечении. Лечащий врач 2008; 7: 18-24. [Streltsova O.S., Krupina V.N. Chronic cystitis: new developments in diagnosis and treatment. Lechashhii vrach 2008; 7: 18-24].
  2. Лоран О.Б., Синякова Л.А., Косова И.В. Лечение и профилактика хронического рецидивирующего цистита у женщин. Consilium medicum 2004; 7: 6: 31-35. [Loran O.B., Sinyakova L.A., Kosova I.V. Treatment and prevention of chronic recurrent cystitis in women. Consilium medicum 2004; 7: 6: 31-35].
  3. Minardi D., d'Anzeo G., Cantoro D. Urinary tract infections in women: etiology and treatment options. Intern J General Med 2011; 4: 333-334.
  4. Hooton T.M., Besser B., Foxman T.M., Hooton R. Acute uncomplicated cystitis in an era of increasing antibiotic resistance: A proposed approach to empirical therapy. CID 2004; 39: 75-80.
  5. Кунгуров Н.В., Евстигнеева Н.П., Кузнецова Ю.Н. Микоплазменные инфекции урогенитального тракта. Курган: Зауралье 2010; 129. [Kungurov N.V., Evstigneeva N.P., Kuznetsova Yu.N. Mycoplasma infection of urogenital tract. Kurgan: Zaural'e, 2010; 129].
  6. Касихина Е.И. Рецидивирующие бородавки и латентная генитальная папилломавирусная инфекция у женщин: Факторы риска, клиника и лечение. Клиническая дерматология и венерология 2011; 1: 49-53. [Kasikhina E.I. Recurrent genital warts and latent HPV infection in women: risk factors, clinical features and treatment. Klinicheskaya dermatologya I venerologya 2011; 1: 49-53].
  7. Федотов В.П., Рыбалкин С.Б., Романцов М.Г. Очерки по иммунокоррекции в дерматовенерологии: Пособие для врачей. СПб 2005; 80. [Fedotov V.P., Rybalkin S.B., Romantsov M.G. Essays on immunomodulation in dermatovenerology: manual for physicians. St. Peterburg 2005; 80].
  8. Летяева О.И., Гизингер О.А., Зиганшина Т.А., Зиганшин О.Р., Семенова И.В. Возможность использования иммунокорригирующей терапии при лечении воспалительных заболеваний урогенитального тракта, ассоциированных с микоплазмами, у женщин репродуктивного возраста. Вестн дерматол и венерол 2011; 2: 86-93 [Letyaeva O.I., Gizinger O.A., Ziganshina T.A., Ziganshin O.R., Semenova I.V. Ability to use immunocorrective therapy for the treatment of inflammatory diseases of the urogenital tract Mycoplasma associated premenopausal women Vestnik dermatologii i venerologii 2011; 2: 86-93].
  9. Лоран О.Б., Синякова Л.А., Косова И.В. Роль урогенитальных инфекций в этиологии цистита и необструктивного пиелонефрита у женщин (ч. 2). Урология 2005; 3: 3-66 [Loran O.B., Sinjakova L.A., Kosova I.V. The role of urogenital infections in the etiology of cystitis and pyelonephritis in women. (Part 2). Urologija 2005; 3: 3-66].
  10. Лопаткин Н.А., Деревянко И.И. Программа антибактериальной терапии острого цистита и пиелонефрита у взрослых. Инфекции и антимикробная терапия 1999; 2: 81-87 [Lopatkin N.A., Derevyanko I.I. Program antibacterial therapy of acute cystitis and pyelonephritis in adults. Infektsii I antimikrobnaya terapiya 1999; 2: 81-87].
  11. Рафальский В.В., Страчунский Л.С., Кречикова О.И. Резистентность возбудителей амбулаторных инфекций мочевыводящих путей по данным многоцентровых микробиологических исследований UTIAP-I и UTIAP-II. Урология 2004; 2: 13-17 [Rafal'skii V.V., Strachunskii L.S., Krechikova O.I. Resistant pathogens outpatient urinary tract infections according to a multicenter microbiological studies UTIAP-I and UTIAP-II. Urologija 2004; 2: 13-17].
  12. Naber K.G. Optimal management of uncomplicated and complicated urinary tract infections. Adv Clin Exp Med 1998; 7: 41-46.
  13. Potts J.M., Ward A.M., Rackley R.R. Association of chronic urinary symptoms in women and Ureaplasma urealyticum. Urology 2000; 55: 4: 486-489.
  14. Gonzalez-Pedraza A., Ortiz C., Mota R. Role of bactria associated with sexually transmitted infections in the etiology of lower urinary tract infection in primary care. Enferm Infect Microbiol Clin 2003; 21: 2: 89-92.
  15. John E.L., Delzell J.R., Michael M.D. Urinary tract infections during pregnancy. Am Family Phys 2000; 61: 713-721.
  16. Кудрявцев Ю.В., Кирпатовский В.И., Перепанова Т.С. Применение стабилизатора гликозаминогликанов - гиалуроната цинка при экспериментальном моделировании острого бактериального и интерстициального цистита. Экспериментальная и клиническая урология 2011; 1: 39-44. [KudryavcevJu.V., Kirpatovskii V.I., Perepanova T.S. Application stabilizer glycosaminoglycans - zinc hyaluronate in experimental model of acute bacterial and interstitial cystitis. Eksperimental'naya i klinicheskaya urologya 2011; 1: 39-44].
  17. Agace W.W., Hedges S.R., Ceska M., Svanborg C. Interleukin-8 and the neutrophil response to mucosal gram-negative infection. J Clin Invest 1993; 92: 2: 780-785.
  18. Collet J.P., Ducruet T., Kramer M.S. Stimulation of nonspecific immunity to reduce the risk of recurrent infections in children attending day-care centers. Epicreche Res Group Pediatr Infect Dis J 1993; 12: 8: 648-652.