Преэклампсия, как известно, одно из самых распространенных и самых тяжелых осложнений беременности, которое приводит к хронической гипоксии плода, а зачастую и к его антенатальной гибели. По данным ВОЗ [8], у каждого пятого ребенка, родившегося у матери с преэклампсией, отмечается различной степени нарушение физического и психоэмоционального развития.
В последнее десятилетие частота развития преэклампсии возросла в 2,3 раза [10]. По результатам одних исследований, преэклампсия встречается у 5-10%, по данным других - у 16-21% беременных женщин; ее признаки появляются во II и III триместрах беременности и проявляются, главным образом, артериальной гипертензией и протеинурией [6, 15, 21]. Согласно мировой статистике в среднем в 2000 г. было зарегистрировано 22,2% случаев преэклампсии, в 2003 г. - 21,6%, 2005 г. - 22,3%, 2006 г. - 21,5%, 2007 г. - 20%, 2008 г. - 19%, 2009 г. - 17,8%, что отражает актуальность проблемы этого синдрома в мире [8]. Проблема преэклампсии является актуальной и для развитых, и для экономически развивающихся стран. Известно также, что преэклампсия чаще встречается у юных беременных и у беременных старшей возрастной группы [12].
Многие исследователи старались дать четкое определение преэклампсии, и каждое определение правильно отражало это осложнение. В общем, преэклампсия - это гипоксия органов и тканей, развивающаяся в тканях маточно-плацентарного комплекса, сопровождающаяся поражением эндотелия сосудов и выделением ряда медиаторов, нарушающих сосудистый тонус и микроциркуляцию.
Преэклампсии посвящено много исследований, но, несмотря на это, этиология синдрома все еще не выяснена. Выявлено, что преэклампсия, связанная морфофункциональным нарушением плаценты, развивается в две стадии. На первой стадии преэклампсии отмечается неспособность фетальных цитотрофобластов к инвазии и ремоделированию спиральных артерий плаценты, в результате чего нарушается важный механизм увеличения плацентарного кровотока, возникает плацентарная ишемия, которая, в свою очередь, является триггером второй стадии преэклампсии, проявляющейся клиническими симптомами. Во время первой стадии системный сосудистый спазм нарушает центральную и региональную гемодинамику. Во второй стадии наблюдается образование некоторых веществ в ишемической плаценте, которые могут вызвать повреждение эндотелия [16].
Считается, что предпосылкой развития преэклампсии является состояние хронического стресса, иммунодефицита, которые препятствуют наступлению беременности, но если даже беременность наступила, эти состояния мешают нормальному ее течению [6].
В настоящее время наиболее вероятными причинами развития преэклампсии считаются следующие:
1) генетическая детерминированность, включающая дефекты синтеза ряда белков;
2) синдром системной воспалительной реакции, а также синдром эндогенной интоксикации, особенно при наличии инфекции в репродуктивной системе женщины до возникновения беременности;
3) супероксидный стресс органов, тканей и отдельных регуляторных белков, включая макроглобулины, осуществляющие значительное количество регуляторно-транспортных функций в организме и являющиеся компонентом системы врожденного иммунитета;
4) врожденные или функциональные нарушения в иммунной системе матери, приводящие к дисбалансу иммунных клеток и синтезируемых ими цитокинов, а также к активации синтеза различных аутоантител [4].
Установлено, что ключевыми звеньями в патогенезе преэклампсии являются генерализованный вазоспазм, повышение сосудистой проницаемости, которые приводят к ишемическим и гипотоксическим изменениям в тканях жизненно важных органов с нарушением их функции. Немалая роль в развитии преэклампсии отводится дисбалансу в системе гемостаза [19].
Следует отметить, что при развитии преэклампсии в патологический процесс вовлекаются гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, имеющие сходное гистологическое строение.
Существует несколько теорий развития преэклампсии, одной из которых является иммунная, основанная на таких процессах, как образование циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), активация комплемента, выявление депозитов, содержащих комплемент и иммунные комплексы в спиральных артериях, плаценте, печени, почках, коже, повышение концентрации провоспалительных цитокинов [10, 11]. Результаты проводимых в настоящее время исследований подтверждают, что иммунологические изменения играют основную роль в этиологии преэклампсии [5, 17]. Выявлена патогенетическая роль аутоантител и иммунных комплексов в повреждении эндотелия сосудов и развитии выраженного противовоспалительного ответа на беременность при преэклампсии (иммунного эндотелиоза) [2, 23].
Важнейшим этапом формирования специфического иммунного ответа является активация Т-клеток. В зависимости от силы антигенного сигнала (высоко- или низкоаффинное связывание антигена с Т-клеточным антигенным рецептором - ТcR) происходит выбор типа клеточного ответа. Сильный сигнал приводит к экспрессии генов, характерных для Th-1, и к развитию Т-клеточного ответа. При поступлении более слабых импульсов (или сигнала от дендритных клеток II типа) транскрипционные факторы определенного спектра активируют ген интерлейкина-4 (ИЛ-4), происходит дифференцировка по Th-2-типу и развитие гуморального иммунного ответа [3]. Развитие Th-1- и Th-2-типа ответа влияет на ряд факторов, главными из которых являются цитокины и гормоны. Основными триггерами, стимулирующими синтез цитокинов в моноцитах, макрофагах с последующим развитием каскада патологических иммунных реакций, являются инфекционные агенты, способные долго находиться в эндометрии, а в лимфоцитах - специфические антигены. Большинство исследований свидетельствует об активации Тh1-клеток и соответственно усиленной продукции провоспалительных цитокинов [3]. Однако выявлено, что повышенное содержание в крови Th-1 цитокинов не всегда коррелирует с неблагоприятным течением и исходом беременности и, наоборот, при акушерской патологии может отмечаться высокий уровень Th-2-цитокинов [20]. Таким образом, согласно устоявшимся представлениям физиологическая беременность ассоциирована с доминированием иммуносупрессивных цитокинов, а активация Th-1 приводит к срыву толерантности и прерыванию беременности. В связи с этим концепция «беременность как феномен Th-2» продолжает оставаться актуальной, однако эффект цитокинов зависит от их уровня, их сочетания, порядка действия, что в комплексе и определяет финальный исход. Оценка продукции цитокинов при беременности позволяет уточнить физиологические механизмы, определяющие защиту плода, выявить маркеры нарушений цитокинового баланса при патологии беременности [20].
В последние годы установлено, что для активирования лимфоцитов требуется наличие второго сигнала, транслируемого через мембранные молекулы антигенпрезентирующих клеток и секретируемые ими цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-12, ИЛ-15, ФНО-α). Принято считать, что наличие двух активирующих сигналов является обязательным условием активации лимфоцитов [3].
С наступлением беременности на системном уровне резко усиливается продукция провоспалительных цитокинов клетками фагоцитарного ряда, в конце беременности секреторная активность периферических фагоцитов падает. На локальном уровне отмечается противоположная направленность активности макрофагов: в начале беременности происходит угнетение синтеза провоспалительных цитокинов и хемокинов, а в конце гестации - его усиление. В то же время чрезмерное повышение уровня провоспалительных цитокинов оказывает прямой эмбриотоксический эффект, нарушает процессы плацентации, формирования эмбриона, может приводить к тромбозам и ишемическим некрозам в плаценте. Отмечена высокая чувствительность зародыша к этим медиаторам. В результате их взаимодействия в эндометрии формируется патологический тип иммунного ответа на антигены трофобласта и следующий за этим каскад реакций, приводящих к невынашиванию беременности [3, 10].
Во время нормальной беременности отмечается индукция реакций, направленных на сдерживание воспаления, чему способствует высокий уровень рецепторного антагониста ИЛ-1 и растворимой формы рецептора ИЛ-1, препятствующей взаимодействию цитокинов с рецептором на поверхности эффекторных клеток [4, 5]. Индукция и поддержка гестационной иммуносупрессии происходят в результате сложного взаимодействия цитокин-опосредованных и клеточных механизмов регуляции иммунитета у беременных [5]. В то же время развитие иммунных дисфункций, по данным литературы [10], ассоциировано с осложненным течением беременности. Согласно исследованию B. LaMarca и соавт. [18], ИЛ-6 играет роль в развитии артериальной гипертензии во время беременности.
Механизм развития преэклампсии обусловлен иммунологическим повреждением эндотелия сосудистых стенок и форменных элементов крови иммунного комплекса, которые образуются при проникновении антигенов плода в кровоток матери. По законам иммунологии в ответ на появление чужеродных антигенов секретируются иммунные антитела и активизируется система комплемента, но это не просто антигены плода. Для каждой стадии развития плода существуют свои, так называемые стадиеспецифические антигены. Для развития плода с 20 нед гестации характерны наиболее интенсивное развитие мозга, образование структурных компонентов, составляющих центральную нервную систему (ЦНС). Мозг плода в 20-28 нед гестации проходит стадию интенсивного развития и морфологического обособления высших структур. Недифференцированный нейробласт превращается в нервную ткань, усложняется структурная организация мозга. Процессы интенсивного роста плода и развития его ЦНС сопровождаются синтезом специфических белков, гликопротеидов, гликолипидов. Формируются цитоархитектонические поля коры большого мозга, извилины, борозды, укрепляются межнейронные связи, синтетические контакты между нейронами, образуются аксоны для передачи нервных импульсов от ЦНС к периферическим органам. Усложняется строение сосудистой системы (трехмерное строение, появляются коллатерали), что позволяет плоду сохранить стабильность мозгового кровоснабжения даже при механических перегрузках в процессе раскрытия маточного зева и продвижения плода по родовым путям [10, 23]. Органо- и стадиеспецифические антигены реагируют с молекулами клеточной активации, вызывают разнообразные одновременные перекрестные синдромы; обусловливают синтез органоспецифических и органо-неспецифических антител, взаимодействуют с системой комплемента [11, 23].
Антигены плода могут проникать через микроканалы маточно-плацентарного барьера во все сроки беременности. Но наиболее опасно это проникновение во второй половине беременности. Антигены матери, постоянно проникая к плоду для стимуляции роста его органов и систем, не повреждают плод (за исключением несовместимости по резус-фактору или группе крови). Антигены плода в крови матери тотчас же вызывают образование антител и иммунокомпетентных клеток, направленных на их выведение. Условия для проникновения антигенов плода в кровоток матери создаются при фетоплацентарной недостаточности различного генеза, повышении проницаемости плацентарного барьера, увеличении размеров микроканалов в стенках сосудов плаценты (наличие у беременной сосудистых и аутоиммунных заболеваний), нарушении функционального состояния иммунной системы, специфичной для беременности, которая имеет прямое корреляционное взаимодействие с системой гемостаза (гиперкоагуляция), увеличении срока беременности. Физиологическое повышение проницаемости плаценты имеет место, начиная с 22-24 нед беременности, особенно за 4-6 нед до срока родов [5, 6].
Как мы уже отметили, преэклампсия развивается только после 22-24 нед гестации, когда происходит становление новой коры (неокортекса), высших корковых структур ЦНС плода; она присуща только человеку (с его высокоразвитой ЦНС). Преэклампсия не возникает при наличии анэнцефалии у плода, ее нельзя вызвать в эксперименте у животных. Все это дает основание связать возникновение преэклампсии с иммунокомпетентным повреждением сосудов при проникновении нейроспецифических белков мозга плода в материнский кровоток через поврежденный плацентарный барьер [1, 10].
Нейроспецифические белки мозга плода, проникнув в кровоток матери через микроканалы плацентарного барьера, вызывают образование антител и формирование иммунокомпетентных клеток. Иммунологическая реакция образования этих клеток относится к защитным и направлена на выведение из организма чужеродных плодовых антигенов. Образование и выведение их осуществляется системой гуморальной защиты, которая во время беременности не подвергается супрессии как клеточный иммунитет, поэтому преэклампсия не развивается. В структуру иммунокомпетентных клеток входят антигены плода, антитела матери и активизированный комплемент, который представляет сложный комплекс сывороточных белков (С1-С9) [2, 22].
Общим маркером всех дифференцированных нейронов является специфический маркер в сыворотке крови - нейроспецифическая енолаза (НСЕ), определение которого имеет большое значение для диагностики и прогноза течения различных заболеваний. Фермент НСЕ был идентифицирован и изучен в 70-80-х годах ХХ века [9]. В последние годы интерес исследователей к определению НСЕ значительно возрос. Постепенная гибель нейронов при нейродегенерации приводит к выходу нейроспецифических ферментов и их изоферментов. Из поврежденных клеток они попадают во внеклеточную среду, что позволяет выяснить глубину и интенсивность структурно-функциональных нарушений биомембран в ЦНС при их повышении [9].
При определении уровня НСЕ в плаценте и сыворотке крови у беременных с преэклампсией выявлено достоверное повышение содержания этого фермента в сыворотке крови в зависимости от степени тяжести осложнения, что позволило авторам оценить степень тяжести преэклампсии [7].
По мнению А.А. Рзаевой [9], повышение концентрации НСЕ в сыворотке крови матери и плода является прогностическим критерием развития преэклампсии. Автор выявила, что клинические симптомы преэклампсии возникают через 3-5 нед после регистрации патологических уровней данного фермента.
Согласно данным С.Р. Гасановой [1], стабильное повышение концентраций нейроспецифических белков, а именно НСЕ (до 14,1±0,1 нг/мл и более) и глиофибриллярного кислого протеина - GFAP (4,8±0,1 нг/мл) в сыворотке крови матери, свидетельствует о возникновении и прогрессировании преэклампсии и фетоплацентарной недостаточности, а уровень НСЕ 20,3±0,5 нг/мл и GFAP 11,8±0,8 нг/мл указывает на ее тяжелую степень, что требует экстренного родоразрешения. Автором отмечена прямая взаимосвязь между длительностью течения преэклампсии и повышением концентрации НСЕ и GFAP в сыворотке крови беременных.
В осуществлении взаимодействия нервной и иммунной систем определяющую роль играют эндогенные биорегуляторы, в том числе иммуномодулирующие цитокины. Провоспалительные цитокины ИЛ-1, ИЛ-6 и фактор некроза опухоли α (ФНО-α), открытые как медиаторы межклеточных взаимодействий в иммунной системе, рассматриваются в качестве основных посредников нейроиммунных взаимодействий [3, 14]. Снижение уровня провоспалительных цитокинов (ФНО, ИФН, ИЛ-1, ИЛ-2) и увеличение уровня противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10 и др.) замедляет репликацию вирусов, препятствуют демиелинизации, развитию глиоза, тем самым предотвращая стойкий неврологический дефект [3]. ИЛ-1 играет важную роль в регуляции защитных функций организма, инициирует каскад врожденных и приобретенных реакций защиты. В последние полтора десятилетия установлено, что ИЛ-1 экспрессируется рецепторами не только иммунокомпетентных и родственных им клеток, но и клеток различных структур головного мозга, включая нейроны, а также активирует глюкокортикоидную функцию гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы [5, 13]. В ЦНС свое биологическое действие осуществляет ИЛ-lβ [5].
Таким образом, изучение нейроиммунных механизмов у беременных с преэклампсией позволит прогнозировать развитие этого синдрома и что, возможно, будет способствовать его предотвращению.